MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO … · ANALYSIS OF DRUG RELATED PROBLEMS IN NEONATAL INTENSIVE THERAPY ABSTRACT Introduction: Drug Related Problem (DRP) is any

MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

RAMON WEYLER DUARTE LEOPOLDINO

ANÁLISE DOS PROBLEMAS RELACIONADOS A MEDICAMENTOS EM

TERAPIA INTENSIVA NEONATAL

NATAL-RN

2018

RAMON WEYLER DUARTE LEOPOLDINO



Dissertação apresentada ao Programa de Pós-

graduação em Ciências Farmacêuticas da

Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como

parte do requisito para obtenção do título de mestre

em Ciências Farmacêuticas.

Orientador: Prof. Dr. António Manuel Gouveia de Oliveira

Co-orientador: Prof. Dr. Rand Randall Martins

NATAL-RN

2018

Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN

Sistema de Bibliotecas - SISBI

Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Centro Ciências da Saúde - CCS

Leopoldino, Ramon Weyler Duarte.

Análise dos problemas relacionados a medicamentos em Terapia Intensiva Neonatal / Ramon Weyler Duarte Leopoldino. - 2018.

83f.: il.

Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) -

Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro de Ciências

da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Natal, RN, 2018.

Orientador: Prof. Dr. António Manuel Gouveia de Oliveira. Coorientador: Prof. Dr. Rand Randall Martins.

1. Farmacoterapia - Dissertação. 2. Problema Relacionado a

Medicamento - Dissertação. 3. Neonato - Dissertação. 4. Unidade

de Terapia Intensiva - Dissertação. I. Oliveira, António Manuel

Gouveia de. II. Martins, Rand Randall. III. Título.

RN/UF/BSCCS CDU 615.03-053.31

Elaborado por Adriana Alves da Silva Alves Dias - CRB-15/474

AGRADECIMENTOS

Primeiramente a Deus por tornar o sonho do mestrado possível e dar-me forças nos dias difíceis.

A minha família, em especial a minha mãe Maria Vilma Duarte e a meu pai Antônio Leopoldino

Neto por sempre apoiarem minhas decisões e compreenderem estes três anos longe de casa, e

minha namorada Meiryangela Silva por estar ao meu lado nestes anos, apesar das constantes

ausências.

A Maternidade Escola Januario Cicco, o começo dessa jornada, e todos os seus profissionais,

em especial os farmacêuticos Elaine Alves, Marco Edoardo (atualmente em outro hospital),

Tayne Anderson, Tatiana Xavier e Thiago Pessoa por contribuírem para meu amadurecimento

pessoal e profissional.

Às alunas de iniciação científica Amanda Nascimento e Mayara Alves por me ajudarem na

coleta e tabulação dos dados.

A meu orientador Prof. Dr. António Manuel Gouveia de Oliveira e co-orientador Prof. Dr. Rand

Randall Martins pelo incentivo, sapiência e paciência que muito contribuiu para minha

formação.

Aos membros da banca de qualificação Profa. Dra. Anna Christina, Profa. Dra. Antônia Cláudia

e Profa. Dra. Ivonete Batista pelas valorosas sugestões para o trabalho.

Ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal do Rio

Grande do Norte por oportunizar o desenvolvimento de pesquisas em Farmácia Clínica, área

tão carente e necessária em nosso país.

À Coordenação de Aperfeiçoamento profissional de Nível Superior (CAPES) pelo apoio

financeiro.

AGRADECIMENTOS

Primeiramente a Deus por tornar o sonho do mestrado possível e dar me forças nos dias difíceis.

A minha família, em especial a minha mãe Maria Vilma Duarte e a meu pai Antônio Leopoldino

Neto por sempre apoiarem minhas decisões e compreenderem estes três anos longe de casa.

A minha namorada Meiryangela Sousa da Silva por estar ao meu lado nestes anos, apesar das

constantes ausências.

A Maternidade Escola Januário Cicco, o começo dessa jornada, e todos os seus profissionais,

em especial os farmacêuticos Elaine Alves, Marco Edoardo (atualmente em outro hospital),

Tayne Anderson, Tatiana Xavier e Thiago Pessoa por contribuírem para meu amadurecimento

pessoal e profissional.

A meu orientador Prof. Dr. António Manuel Gouveia de Oliveira e co-orientador Prof. Dr. Rand

Randall Martins pelo incentivo, sapiência e paciência que muito contribuiu para minha

formação.

Aos membros da banca de qualificação Profa. Dra. Anna Christina, Profa. Dra. Antônia Cláudia

e Profa. Dra. Ivonete Batista pelas valorosas sugestões para o trabalho.

Ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal do Rio

Grande do Norte por oportunizar o desenvolvimento de pesquisas em Farmácia Clínica, área

tão carente e necessária em nosso país.

À Coordenação de Aperfeiçoamento profissional de Nível Superior (CAPES) pelo apoio

financeiro.

Por fim, a todos que direta e indiretamente me ajudaram a cumprir essa missão, meus sinceros

agradecimentos.



RESUMO

Introdução: Problema Relacionado a Medicamento (PRM) é qualquer evento relacionado a

farmacoterapia que interfere real ou potencialmente nos desfechos clínicos desejáveis. Os

PRMs são muito comuns em terapia intensiva, porém, são pouco conhecidos em Unidade de

Terapia Intensiva Neonatal (UTIN). Objetivo: Analisar os PRMs em UTIN segundo

frequência, tipo, causa e condutas farmacêuticas correspondentes. Métodos: Estudo

prospectivo observacional na UTIN de um hospital de ensino no Brasil conduzido de janeiro de

2014 a novembro de 2016, baseado nas fichas do serviço de farmácia clínica, sendo excluídos

neonatos com tempo de internação< 24 horas e sem medicamentos prescritos. Os PRMs foram

classificados segundo o sistema Pharmaceutical Care Network Europe e avaliados quanto a

relevância-segurança. Aplicou-se uma análise de regressão logística para identificar fatores e

medicamentos associados a PRMs. Resultados: Seiscentos neonatos foram incluídos no estudo

com média de idade gestacional de 31,9±4,1 semanas e peso ao nascer de 1.779,4±885.3 g. A

incidência de PRM foi de 6,8 casos/1.00 paciente-dias (IC95% 6,2 – 7,3). Efeito subótimo

(52,8%) e seleção da dose (39,7%) foram, respectivamente, o problema e a causa mais comuns.

A maioria das intervenções farmacêuticas foram realizadas em nível de prescrição, sendo mais

de 90% aceitas pela equipe da UTIN. Número de medicamentos (OR 1,19; IC95% 1,09 – 1,30),

número de condições clínicas (OR 1,17; IC95% 1,01 – 1,37), tempo de internação (OR 1,05;

IC95% 1,02 – 1,07) e parto vaginal (OR 1,61; IC95% 1,04-2,50) foram os fatores associados a

PRMs. Os medicamentos de alto risco para PRMs foram alprostadil, amicacina, aminofilina,

anfotericina B, ciprofloxacino, fluconazol, gentamicina, meropenem, fenobarbital e

vancomicina. Conclusões: PRMs são muito comuns em UTIN, predominando problemas de

tratamento subótimo decorrentes, principalmente da escolha inapropriada da dose.

Palavras-chave: Farmacoterapia, Problema Relacionado a Medicamento, Neonato, Unidade

de Terapia Intensiva.

ANALYSIS OF DRUG RELATED PROBLEMS IN NEONATAL INTENSIVE

THERAPY

ABSTRACT

Introduction: Drug Related Problem (DRP) is any event related to pharmacotherapy that

actually or potentially interferes with the desirable clinical outcome. DRPs are very common in

intensive care, however, little is known about DRPs in Neonatal Intensive Care Units (NICU).

Objective: To analyze the DRPs in the NICU according to frequency, type, cause and

corresponding pharmaceutical conducts. Methods: A prospective observational study was

conducted in the NICU of a teaching hospital in Brazil from January 2014 to November 2016,

based on the records of the clinical pharmacy service, excluding neonates with length of stay<

24 hours and with no prescribed drugs. DRPs were classified according to the Pharmaceutical

Care Network Europe system and assessed for safety-relevance. Logistic regression analysis

was applied to identify factors and drugs associated with DRPs. Results: Six hundred neonates

were included in the study with mean gestational age of 31.9±4.1 weeks and birth weight of

1,779.4±885,3 g. The incidence of DRPs was 6.8 cases/1,00 patient-days (95%CI 6.2 – 7.3).

Sub-optimal effect (52.8%) and dose selection (39.7%) were the most common problem and

cause, respectively. Most of the pharmaceutical interventions were performed at the

prescription level, with over 90% being accepted by the NICU team. Number of medications

(OR 1.19; 95%CI 1.09 – 1.30), number of clinical problems (OR 1.17; 95%CI 1.01 – 1.37),

length of stay (OR 1.05; 95%CI 1.02 – 1.07) and vaginal delivery (OR 1.61; IC95% 1.04-2.50)

were associated with DRPs. Medicines with increased risk for DRP were alprostadil, amikacin,

aminophylline, amphotericin B, ciprofloxacin, fluconazole, gentamicin, meropenem,

phenobarbital and vancomycin. These drugs represent only one-third of all prescribed drugs.

Conclusions: DRPs are very common in NICU, predominating problems of sub-optimal

treatment, mainly due to inappropriate dose choice.

Key words: Drug therapy, Drug related problems, Neonate, Intensive care unit.

LISTA DE QUADROS

Quadro 1 – Principais instrumentos de classificação de Problemas Relacionados a

Medicamentos (PRM) ------------------------------------------------------------------------------- 15

Quadro 2 – Domínios principais da classificação Pharmaceutical Care Network

Europe (PCNE) v. 6.2 ------------------------------------------------------------------------------- 16

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 – Instrumento clínico de análise de relevância-segurança -------------------------- 22

Tabela 2 – Características demográficas e clínicas dos neonatos internados na

Unidade de Terapia Intensiva (n = 600) de uma maternidade de Natal, Brasil, no

período de janeiro de 2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018 --------------------------- 24

Tabela 3 – Caracterização de Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM) de

acordo com a classificação PCNE v. 6.2 observados em neonatos da Unidade de

Terapia Intensiva de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de

2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018 ------------------------------------------------------ 25

Tabela 4 – Distribuição por classes terapêuticas dos medicamentos mais envolvidos

em Problemas Relacionados a Medicamentos (PRMs) em Unidade de Terapia

Intensiva Neonatal de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de


Tabela 5 – Caracterização das condutas farmacêuticas sobre Problemas

Relacionados a Medicamentos (PRM) em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal

de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a novembro de

2016, Natal/RN, 2018 ------------------------------------------------------------------------------- 27

Tabela 6 – Caracterização das intervenções sobre a farmacoterapia do paciente e

percentual de aceitação por médicos e enfermeiros em Unidade de Terapia Intensiva

Neonatal de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a

novembro de 2016, Natal/RN, 2018 --------------------------------------------------------------- 28

Tabela 7 – Análise de relevância-segurança de Problemas Relacionados a

Medicamentos (PRM) em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal de uma

maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a novembro de 2016,

Natal/RN, 2018 --------------------------------------------------------------------------------------- 28

Tabela 8 – Modelo de regressão logística para ocorrência de Problemas

Relacionados a Medicamentos (PRM) em neonatos internados na Unidade de

Terapia Intensiva de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de


Tabela 9 – Estimativas de risco para Problemas Relacionados a Medicamentos

(PRM) de medicamentos usados na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal de uma

maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a novembro de 2016,

Natal/RN, 2018 --------------------------------------------------------------------------------------- 30

Tabela 10 – Distribuição de medicamentos associados a maior risco para Problemas

Relacionados a Medicamentos (PRM) por frequência de casos de PRM e prescrição

em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal de uma maternidade de Natal, Brasil, no

período de janeiro de 2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018 --------------------------- 31

Tabela 11 – Distribuição de medicamentos associados a maior risco de Problemas

Relacionados a Medicamentos (PRMs) por causas de PRM em Unidade de Terapia

Intensiva Neonatal de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de


LISTA DE ABREVIATURA E SIGLAS

ATCC – Anatomical Therapeutic Chemical Code

dp – desvio padrão

IC – Intervalo de Confiança

OMS – Organização Mundial de Saúde

PCNE – Pharmaceutical Care Network Europe

PRM – Problema Relacionado a Medicamento

RPM – Rotura Prematura de Membranas

UTIN – Unidade de Terapia Intensiva Neonatal

WHO – World Health Organization

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ----------------------------------------------------------------------------- 11

2. OBJETIVOS --------------------------------------------------------------------------------- 13

2.1 Objetivo geral-------------------------------------------------------------------------------- 13

2.2 Objetivos específicos ----------------------------------------------------------------------- 13

3. REFERÊNCIAL TEÓRICO ------------------------------------------------------------- 14

3.1 Problemas Relacionados a Medicamentos: terminologia e classificações --------- 14

3.1.1 Classificação PCNE v.6.2 ------------------------------------------------------------- 15

3.2 Problemas Relacionados a Medicamentos no ambiente hospitalar: o caminho para

a segurança do paciente em terapia intensiva neonatal ------------------------------------ 17

4. MATERIAIS E MÉTODOS -------------------------------------------------------------- 20

4.1 Desenho do estudo -------------------------------------------------------------------------- 20

4.2 População do estudo ------------------------------------------------------------------------ 20

4.3 Coleta de dados ------------------------------------------------------------------------------ 20

4.3.1 Análise relevância-segurança dos PRMs ------------------------------------------- 21

4.4 Análise estatística --------------------------------------------------------------------------- 22

4.5 Considerações éticas ------------------------------------------------------------------------ 23

5. RESULTADOS ------------------------------------------------------------------------------ 24

6. DISCUSSÃO --------------------------------------------------------------------------------- 33

7. CONCLUSÃO ------------------------------------------------------------------------------- 37

8. PERSPECTIVAS --------------------------------------------------------------------------- 38

REFERÊNCIAS -------------------------------------------------------------------------------- 39

APENDICES ------------------------------------------------------------------------------------ 45

APÊNDICE A – Drug related problems in Neonatal Intensive Care: incidence,

characterization and clinical relevance ---------------------------------------------------- 45

APÊNDICE B – A risk assessment of patient factors and medications related to drug-

related problems in neonatal intensive care unit------------------------------------------ 62

ANEXOS ---------------------------------------------------------------------------------------- 76

ANEXO A – Fichas de acompanhamento farmacoterapêutico dos pacientes ------- 76

ANEXO B – Classificação PCNE para Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM)

v.6.2 --------------------------------------------------------------------------------------------- 78

ANEXO C – Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário

Onofre Lopes da Universidade Federal do Rio Grande do Norte ---------------------- 81

11

1. INTRODUÇÃO

Por mais que os medicamentos proporcionem benefícios à saúde do paciente, o

seu uso inadequado e até mesmo seu uso correto podem ocasionar efeitos indesejáveis e

danos graves (BEMT, 2000). Estas circunstâncias adversas são denominadas Problemas

Relacionados a Medicamentos (PRM), sendo potenciais causadores de internações

hospitalares, prolongamento do tempo de hospitalização, aumento da mortalidade e

aumento dos custos dos sistemas de saúde (EASTON, CHAPMAN; BRIEN; 2004;

LEENDERTSE et al., 2008; KUNAC et al., 2009; OTHA et al., 2014).

Em geral, a complexidade da farmacoterapia é o principal fator que contribui para

ocorrência de PRM em pacientes hospitalizados (KRZYZANIAK; BAJOREK, 2016). Os

estudos mostram que 20 a 90% de pacientes adultos e pediátricos sofrem algum tipo de

PRM durante o período de hospitalização (KHDOUR et al. 2012; RASHED et al., 2012;

2014; IBRAHIM et al., 2015; GUIGNARD et al., 2015; THOMPSON et al., 2015;

SMEDBERG et al., 2016; BIRARRA et al, 2017; PETERSON; GUSTAFSSON, 2017),

sendo a maioria destes problemas evitáveis (EASTON, CHAPMAN; BRIEN; 2004;

LEENDERTSE et al., 2008; RASHED et al., 2012; 2014).

A Organização Mundial de Saúde (OMS), preocupada com os impactos globais

relacionados a insegurança dos cuidados em saúde, instituiu em 2004 o programa “World

Alliance for Patient Safety” (Aliança Mundial para a Segurança do Paciente) com o

propósito de reduzir erros e otimizar os cuidados em saúde (WORLD HEALTH

ORGANIZATION – WHO, 2004). Esse programa elaborou uma série de diretrizes e

recomendações, dentre elas, lançou em 2017 a “Medication Without Harm” (medicação

sem danos) como 3º Desafio Global da Segurança do Paciente, tendo como meta a

redução em cinco anos de metade dos eventos adversos globais envolvendo

medicamentos (WHO, 2017). Para isso, a OMS tem dado ênfase na atuação e integração

dos profissionais de saúde, inclusive o farmacêutico, como aspectos promotores da

cultura de segurança (WHO, 2004; ACHEAMPONG; ANTO; KOFFUOR, 2014).

O farmacêutico contribui para a segurança do paciente quando participa

ativamente do processo de cuidados, auxiliando na prevenção de erros e reações adversas

a medicamentos e apoiando os demais profissionais nas decisões clínicas (PRESLASKI

et al., 2013). Segundo Alleman et al. (2014), os cuidados farmacêuticos são as

contribuições que este profissional proporciona ao indivíduo para a melhoria da

farmacoterapia, tendo como objetivo o alcance de ótimos resultados de saúde.

12

Contudo, a neonatologia como campo de conhecimento recente e limitado tem

dificultado a aproximação de farmacêuticos em Unidades de Terapia Intensiva Neonatal

(UTIN) e tornado a cultura de segurança seu grande desafio. Até aonde se sabe, não foram

realizados estudos para avaliação de PRMs especificamente em neonatos sob terapia

intensiva. Porém, comparado a adultos e crianças maiores, acredita-se que esses

indivíduos tenham PRMs mais frequentes e graves (LLAMAZARES et al., 2012;

ALLEGAERT; ANKER, 2015a), dado que são particularmente sensíveis a variações de

doses em consequência das suas especificidades farmacocinéticas e farmacodinâmicas.

Dentre estas especificidades estão o baixo metabolismo, a depuração lenta, a baixa

concentração de proteínas plasmáticas, o elevado volume de água corporal e diferenças

na expressão e sensibilidade dos receptores celulares (ANKER, 2014; RODIEUX et al.,

2015).

O desconhecimento sobre a epidemiologia dos PRMs em UTIN, bem como seus

riscos ocultam possíveis problemas de saúde. Assim, com o propósito de preencher uma

importante lacuna dessa área da ciência foi conduzido um estudo prospectivo para

analisar PRMs nesta população.

13

2. OBJETIVOS

2.1 Objetivo geral

Analisar os PRMs em UTIN segundo frequência, tipo, causa e condutas

farmacêuticas correspondentes.

2.2 Objetivos específicos:

● Determinar a incidência de PRMs em UTIN;

● Analisar a relevância clínica dos PRMs;

● Descrever as intervenções farmacêuticas propostas;

● Determinar a proporção de aceitação das intervenções farmacêuticas;

● Identificar fatores e medicamentos associados a maior risco de PRM;

● Caracterizar dos medicamentos associados a maior risco de PRMs por frequência

de prescrição e casos e causas de PRMs.

14

3. REFERENCIAL TEÓRICO

3.1 Problemas Relacionados a Medicamentos: terminologia e classificação

Em 1990, Hepler e Strand (1990) chamaram a atenção para importantes problemas

de saúde: a morbidade e mortalidade relacionada a medicamentos. Os autores também

descreveram as várias circunstâncias que contribuem ou podem contribuir para esse

problema e os denominaram de problemas relacionados a medicamentos (PRM). Em seu

conceito mais simples e atual, PRM é definido como “evento ou circunstância envolvendo

a farmacoterapia que, real ou potencialmente, interfere com os resultados de saúde

desejados” (PHARMACEUTICAL CARE NETWORK EUROPE – PCNE, 2010, p. 2).

O PRM é um termo muito amplo e abrange outros termos como: “erros de

medicação”, “reações adversas a medicamentos” e “eventos adversos a medicamentos”

(BEMT et al., 2000). Kaushal et al. (2001) define erros de medicação como erros ou

falhas nos processos farmacoterapêuticos de prescrição, dispensação e administração. A

OMS define reações adversas a medicamentos como “resposta nociva e não intencional

a um medicamento que ocorre em doses normalmente usadas no homem para profilaxia,

diagnóstico, tratamento de doenças ou para modificação de funções fisiológicas” (WHO,

2002). Evento adverso a medicamento é descrito como qualquer dano ao paciente

relacionado a sua farmacoterapia (BATES et al., 1995).

Interações medicamentosas e interações entre medicamento e alimento

clinicamente relevantes também fazem parte da definição de PRM. Estas são definidas

como uma possível interferência de medicamentos ou alimentos sobre a ação de um

medicamento administrado concomitantemente o qual pode resultar em falha terapêutica

ou danos ao paciente (PATERNO; et al. 2009; REIMCHE; FORSTER; WALRAVEN,

2011).

O PRM apresenta diversas interpretações e nomenclaturas similares, além de

intensa discussão quanto a organização e classificação (MIL et al., 2016).

Consequentemente, existem atualmente inúmeros instrumentos de classificação

propostos, sendo os mais utilizados nas pesquisas: Strand et al. (1990), Cipolle, Strand e

Morley (2004), Consenso de Granada (2007) e Pharmaceutical Care Network Europe –

PCNE (BASGER; MOLES; CHEN, 2014). Além disso, há muitos pesquisadores que ao

compor seus trabalhos preferem elaborar sua própria classificação (BASGER; MOLES;

15

CHEN, 2014). O quadro 1 mostra um resumo das caraterísticas dos principais

instrumentos de classificação de PRM.

Quadro 1 – Principais instrumentos de classificação de Problemas Relacionados a

Medicamentos (PRM)

Instrumento de

classificação de PRM Estrutura Categoria

Strand et al. (1990) PRM 8 categorias

Cipolle, Strand e Morley

(2004)

PRM

7 categorias organizados em 4

quesitos (necessidade,

efetividade, segurança e

adesão)

Causa 33 categorias

Consenso de Granada

(2007)

PRM

RNM – Resultados

Negativos associados

aos Medicamentos

6 categorias organizadas em 3

quesitos (necessidade,

efetividade e segurança)

PCNE v.6.2 (2010)

Problemas 4 domínios e 9 subdomínios

Causas 8 domínios e 17 subdomínios

Intervenções 5 domínios

FONTE: Basger; Moles; Chen, 2014

3.1.1 – Classificação PCNE v.6.2

PCNE é uma organização europeia de pesquisa sobre cuidados farmacêuticos que

tem como propósito estimular a prática e a pesquisa nesta área na Europa, bem como a

implantação de projetos em países de outros continentes (PCNE, 2017). Com isso, este

grupo tem elaborado vários guia e diretrizes, um deles é instrumento de classificação de

PRM que se encontra em sua sétima revisão (PCNE, 2017). O sistema de classificação

PCNE versão 6.2 foi desenvolvido por 18 especialistas, sendo estruturado

hierarquicamente em domínios e subdomínios de problemas, causas e intervenções

(quadro 2). Cada PRM pode estar relacionado a mais de uma causa, exigindo, por

consequência, mais de uma intervenção (PCNE, 2010). Esse instrumento tem como

16

principais vantagens a estrutura hierárquica, a definição clara dos termos e a separação

de problemas e causas (BASGER; MOLES; CHEN, 2014).

Quadro 2 – Domínios principais da classificação PCNE v. 6.2

Estrutura geral Domínios Descrição

Problemas

Efetividade do

tratamento

Há um problema real ou potencial

relacionado a falta de efetividade

farmacoterapêutica.

Reações adversas Paciente sofre ou possivelmente sofrerá

um evento adverso a medicamento.

Custos A farmacoterapia é mais cara que o

necessário.

Outros -

Causas Escolha do

medicamento

A causa de PRM está relacionada a

escolha inapropriada do medicamento.

Forma farmacêutica


seleção inapropriada da forma

farmacêutica.

Escolha da dose A causa de PRM está relacionada a

escolha inapropriada da dose.

Duração do

tratamento


duração inapropriada do tratamento.

Processo do uso de

medicamento


forma como o paciente ou cuidador

administra o medicamento, apesar das

instruções estarem corretas.

Logística A causa de PRM está relacionada a erros

na logística de prescrição e dispensação.

17

(continuação)

Estrutura geral Domínios Descrição

Causas Paciente

A causa está relacionada a personalidade

e ao comportamento do paciente.

Outras -

Condutas

Nenhuma

intervenção -

Em nível de

prescritor -

Em nível de paciente

e cuidados -

Em nível de

medicamento -

Outras -

FONTE: PCNE, 2010

3.2 Problemas Relacionados a Medicamentos no ambiente hospitalar: o caminho para a

segurança do paciente em terapia intensiva neonatal

A prevalência de PRMs no ambiente hospitalar varia bastante entre os estudos,

devido aos métodos empregados e aos setores hospitalares incluídos. Estima-se que 40 a

90% de pacientes adultos (KHDOUR et al., 2012; GUIGNARD et al., 2015;

THOMPSON et al., 2015; SMEDBERG et al., 2016; PETERSON; GUSTAFSSON,

2017) e 20 a 50% de crianças experimentem pelo menos um PRM durante o internamento

(RASHED et al., 2012, 2014; IBRAHIM et al., 2015; BIRARRA et al. 2017). Apesar da

maior frequência de PRM em adultos, parece que crianças experimentam mais problemas

graves (RASHED et al., 2014; THOMPSON et al., 2015). Estudos mostram que 3 a 15%

dos adultos hospitalizados sofrem danos relacionados a medicamentos (GIORDANI;

ROZENFELD; MARTINS, 2014; STAUBERG, 2014), enquanto um estudo envolvendo

crianças japonesas observou prevalência de 20% de danos nesta população (SAKUMA

et al., 2014). Consequentemente, para além dos prejuízos à saúde e à segurança dos

pacientes, os danos envolvendo medicamentos impactam em grandes prejuízos

financeiros aos sistemas de saúde. Por exemplo, Rottenkolbe, Hasford e Stausberg (2012)

observaram em três hospitais alemães custos anuais na ordem de 2 milhões de euros com

18

PRMs, enquanto que Tasaka et al. (2016) estimaram custos anuais de mais de 30 milhões

de dólares em hospitais japoneses.

Os impactos dos PRMs têm levado a discussões sobre a segurança dos cuidados

hospitalares, o qual tem envolvido toda a equipe multiprofissional. O farmacêutico é um

dos profissionais que tem contribuído bastante para essa cultura de segurança por meio

da otimização da farmacoterapia (PRESLASKI et al., 2013; ALLEMAN et al., 2014).

Um estudo realizado em dois hospitais japoneses mostrou que farmacêuticos

interceptaram 509 PRMs, sendo 10 reações adversas graves (TASAKA et al., 2016).

Outro estudo envolvendo um hospital espanhol observou que 11,9% das intervenções

farmacêuticas evitaram que PRMs graves e potencialmente letais atingissem os pacientes

(FERNANDEZ-LLAMAZARES et al., 2012).

Os cuidados farmacêuticos são extremamente relevantes para UTIN, pois este é

um ambiente propício a erros. Neonatos são susceptíveis a PRMs devido a terapia

complexa (caracterizada por uso de vários medicamentos, transfusões, nutrição parenteral

e procedimentos cirúrgicos), variabilidade interindividual, imaturidade fisiológica e

rápido crescimento corporal (RAJU; SURESH; HIGGINS, 2011; SORRENTINO;

ALEGIANI, 2012). Além disso, é comum em UTIN o emprego de medicamentos sem

informações ou recomendações para neonatos (medicamentos off label e não licenciados)

(CHAPPEL; NEWMAN, 2004; SORRENTINO; ALEGIANI, 2012) o qual representa 50

a 90% dos medicamentos prescritos (NEUBERT et al., 2010; LASS et al., 2011;

KIERAN; O’CALLAGHAN; DONNEL, 2014; COSTA, 2017).

Acredita-se que grande parte dos problemas terapêuticos encontrados em UTIN

deve-se à falta de estudos em neonatologia. A pesquisa clínica em neonatos é limitada

por várias questões ligadas à própria imaturidade e heterogeneidade da população. Por

outro lado, dificuldades éticas (avaliação de comitês de ética e consentimento dos pais),

exigência de tecnologias e protocolos de pesquisa adequados, além do pouco interesse

das indústrias têm afastado muitos pesquisadores (LIGI et al., 2011; COPPINI et al.,

2016). Consequentemente, a escassez de evidências científicas torna predominante o

emprego de práticas clínicas empíricas, o que contribui para a insegurança dos cuidados.

Ademais, o desconhecimento dos efeitos adversos dos medicamentos nesta população

dificulta ações de farmacovigilância (ALLEGAERT; ANKER, 2015b; COPPINI et al.,

2016).

Entretanto, incentivos de agências europeias e norte-americanas têm promovido

um aumento nas pesquisas em neonatologia, sendo que nos últimos 5 anos (2012 a 2016)

19

esse aumento foi de 10% (LIGI et al., 2011; CLINICALTRIALGOV, 2017). Tais avanços

têm aprimorado a assistência neonatal, proporcionando a sobrevivência de crianças cada

vez mais prematuras (ZEITLIN et al., 2016). Nesta perspectiva, os cuidados

farmacêuticos surgem como um grande desafio para a equipe multiprofissional, na qual

o farmacêutico, assim como os outros profissionais, deve buscar a integração de seus

conhecimentos e experiências com as melhores evidências em farmacologia, farmácia

clínica, farmacovigilância e tecnologia farmacêutica (ALLEGAERT; SHERWIN, 2016).

20

4. MATERIAL E MÉTODOS

4.1 Desenho do estudo

Estudo observacional, longitudinal e prospectivo, conduzido na UTIN da

Maternidade Escola Januário Cicco, pertencente a Universidade Federal do Rio Grande

do Norte. Esta é uma maternidade de ensino que é referência em gestação de alto risco no

Estado do Rio Grande do Norte, Brasil. Durante o estudo, a instituição contava com 10

leitos de UTIN com média anual de 300 admissões.

4.2 População do estudo

Todos os pacientes admitidos na UTIN entre janeiro de 2014 a novembro de 2016

por tempo de hospitalização superior a 24 horas e que tiveram pelo menos um

medicamento prescrito foram incluídos no estudo. Pacientes apenas com prescrição de

soluções eletrolíticas, nutrição parenteral, sangue e hemoderivados, oxigenoterapia,

agentes diagnósticos e suplementos vitamínicos e minerais foram excluídos do estudo.

Esses produtos não foram considerados medicamentos.

4.3 Coleta de dados

Os dados foram coletados a partir das fichas de acompanhamento

farmacoterapêutico dos pacientes (ANEXO A). A coleta foi conduzida pelo pesquisador

principal e duas estudantes de farmácia, sendo realizada em momentos conveniente: após

o término da avaliação dos farmacêuticos clínicos ou a alta dos pacientes. O pesquisador

principal foi responsável revisão e inserção dos dados em planilha Excel® (Microsoft

Corporation, Washington, USA).

As variáveis demográficas e clínicas incluídas no estudo foram: sexo, idade

gestacional em semanas, peso ao nascer em gramas, tempo de internação, tipo de parto

(vaginal ou cesárea), diagnóstico de admissão, ocorrência de rotura prematura de

membranas (RPM), índice APGAR 1º e 5º minutos, ocorrência de desordens

neurológicas, renais, cardíacas e malformações, número de condições clínicas

diagnosticadas e número de medicamentos prescritos. O índice APGAR é um escore de

21

avaliação das condições ao nascer aplicados no 1º minuto e 5º minuto de vida do recém-

nascido, sendo considerado péssimo resultado um escore inferior a 7 (APGAR, 1953).

Os medicamentos foram agrupados de acordo com Anatomical Therapeutic

Chemical Code (ATCC) (WHO COLLABORATING CENTRE FOR DRUG

STATISTICS METHODOLOGY, 2014). A classificação ATCC agrupa os

medicamentos em cinco níveis: nível 1 – grupo anatômico, nível 2 – grupo terapêutico,

nível 3 – grupo farmacológico, nível 4 – grupo químico e 5 – substância química. Para

simplificar a classificação, os medicamentos foram agrupados conforme o primeiro nível

em: A – Aparelho digestivo e metabolismo, B – Sangue e órgãos hematopoiéticos, C –

Aparelho cardiovascular, H – Preparações hormonais e sistêmicas, excluído insulina e

hormônios sexuais, J – Anti-infeciosos para uso sistêmico, L – Agentes antineoplásicos e

imunomoduladores, M – Sistema musculo-esquelético, N – Sistema nervoso, R – Sistema

respiratório, S – Órgão dos sentidos e V – Vários (WHO COLLABORATING CENTRE

FOR DRUG STATISTICS METHODOLOGY, 2014).

A identificação e resolução dos PRMs foi realizada diariamente pela equipe de

farmácia clínica da UTIN, constituída por um farmacêutico e quatro farmacêuticos

residentes, por meio da revisão de prontuários, prescrições e relatórios de enfermagem.

Os PRMs foram revisados e classificados de acordo com o sistema PCNE v.6.2 (ANEXO

B) pelo pesquisador principal e um farmacêutico clínico que tiveram como suporte: o

livro Neofax® (Thomson Reuters, New York, USA) e das bases de dados Micromedex®

(Truven Health Analytics, Michigan, USA) e Uptodate® (WoltersKluwer,

AlphenaandenRijn, NL). Esta classificação foi realizada de forma independente entre os

avaliadores, em caso de discordâncias, um terceiro farmacêutico foi consultado.

A equipe de farmácia clínica também registrou as intervenções farmacêuticas

realizadas, avaliando-as quanto a aceitação por outros profissionais.

4.3.1 Análise relevância-segurança dos PRMs

A análise relevância-segurança avalia o risco potencial dos PRMs causarem danos

graves a saúde. Semelhante ao processo de classificação dos PRMs, esta análise foi

conduzida por três farmacêuticos clínicos por meio de um instrumento elaborada por

Lewinsky et al. (2010). O instrumento é uma matriz que avalia separadamente a gravidade

e a probabilidade de ocorrência de dano que o PRM pode causar (tabela 1).

22

Primeiramente, com base em informações dos medicamentos obtidas no livro

Neofax® 2011 (Thomson Reuters, Nova Iorque, USA) e nas bases de dados

Micromedex® (Truven Health Analytics, Michigan, USA) e Uptodate® (Wolters

Kluwer, AlphenaandenRijn, NL), foram identificados os potenciais danos e as respectivas

gravidades associadas a cada PRM detectado. Nos casos em que existiu mais de um dano

potencial, o dano mais grave foi considerado na análise. Em seguida, a probabilidade de

ocorrência do dano foi estimada, baseado na experiência clínica dos avaliadores,

classificada em probabilidade baixa (<2%), significante (entre 2% e 20%) ou alta (>20%).

A análise de relevância-segurança foi o resultado da combinação entre a gravidade e a

probabilidade do dano. Por exemplo, um erro de prescrição com baixa probabilidade de

resultar num evento adverso de baixa gravidade foi considerado um problema de baixa

relevância-segurança, enquanto que a administração de medicamentos incompatíveis no

mesmo acesso venoso com baixa probabilidade de resultar em dano grave foi um

problema de relevância-segurança significante.

Tabela 1 – Instrumento clínico de análise de relevância-segurança

Gravidade

1 2 3

Probabilidade

3 Baixa Significante Alta

2 Baixa Significante Alta

1 Baixa Baixa Significante Categorias de gravidade:

1 – Reversível, comprometimento leve de saúde.

2 – Reversível, disfunção significativa da saúde (prolonga a permanência hospitalar)

3 – Irreversível ou dano grave a saúde

Categorias de probabilidade:

1 – Baixa (p: <2%)

2 – Média (p: 2% – 20%)

3 – Alta (p ≥ 20%) ou já aconteceu

Fonte: Lewinski et al., 2010

4.4 Análise estatística

Como não há estudos sobre a frequência de neonatos que experimentam PRMs

durante a internação na UTIN, foi considerado uma frequência de 50%, pior cenário em

termo de tamanho amostral. A amostra foi definida em 600 indivíduos, com base num

erro máximo de estimativas de ±4 pontos percentuais com confiança de 95%.

23

A análise estatística foi realizada com o programa Stata versão 11 (Stata

Corporation, College Station, TX, USA). Todas as variáveis foram descritas por média ±

desvio padrão, ou por frequência absoluta e relativa, conforme apropriado.

A incidência de PRMs foi expressa como densidade de incidência (número de

PRMs por 1.000 pacientes-dia) e intervalo de confiança (IC) de 95% calculado com a

distribuição de Poisson.

Os fatores de risco para ocorrência de PRMs foram analisadas segundo a

associação de ocorrência, durante a internação, de um ou mais PRMs com cada variável

demográfica e clínica dos pacientes individualmente, por regressão logística univariada,

estimando-se os respectivos odd-ratios (OR) e intervalos de confiança de 95%. Todas as

variáveis com teste de associação com valor-p<0,10 foram incluídas num modelo de

regressão logística multivariada, sendo então adotado o nível de significância de p<0.05

para identificar os fatores associados de forma independente com a ocorrência de PRM

no neonato.

Os medicamentos associados a maior risco de PRMs foram identificados por meio

de um modelo multivariado de regressão logística, ajustado pelos fatores de risco

previamente determinados no modelo anterior.

4.5 Considerações éticas

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa com o número 580.201

(ANEXO C). O comitê dispensou o consentimento informado por escrito porque o estudo

avaliou apenas as fichas de acompanhamento farmacoterapêutico do setor de farmácia

clínica, os quais são fontes secundárias. Os riscos da pesquisa eram limitados a uma

potencial perda de confidencialidade de informações clínicas, sendo minimizado pelo

acesso exclusivo aos dados fonte por membros da equipe de pesquisa sujeitos a sigilo

profissional e ao acesso aos formulários exclusivamente dentro do serviço de farmácia

clínica.

24

5. RESULTADOS

Durante o período do estudo, 634 neonatos foram admitidos na UTIN. Destes, 19

foram excluídos por não ter sido prescrito nenhum medicamento (17 pacientes) ou por

estar menos de 24 horas internado na UTIN (2 pacientes). Dos 615 neonatos elegíveis, 15

(2,4%) foram excluídos da análise por terem dados omissos. Assim, a população do

estudo consistiu em 600 neonatos, sendo 45,2% (271) do sexo feminino, com média de

idade gestacional de 31,9 ± 4,1 semanas e peso ao nascer de 1779,4 ± 885,3 g. O tempo

de internação em UTIN foi em média 28,2 ± 35,8 dias. Cirurgia cesariana foi o tipo de

parto mais frequente (62,5%, 375) e 27,5% (165) dos nascimentos tiveram RPM com

intercorrência durante o parto. O escore APGAR no 1º minuto foi inferior a 7 em 44,3%

(266) e manteve-se inferior a 7 em 13,0% (78) ao 5º minuto. Em média, os neonatos

apresentaram 4,7 ± 2,6 condições clínicas e tiveram 8,3 ± 6,1 medicamentos prescritos.

Durante o estudo, 76 (12,7%) neonatos foram a óbito. A tabela 2 apresenta o sumário das

características clínicas e demográficas da população do estudo.

Tabela 2 – Características demográficas e clínicas dos neonatos internados na Unidade

de Terapia Intensiva (n = 600) de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro

de 2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018

m: média, dp: desvio padrão, RPM: Rotura Prematura de Membranas

Características

Idade gestacional em semanas (m, dp) 31,9 4,1

Sexo feminino (n, %) 271 45,2

Peso ao nascer em gramas (m, dp) 1779,4 885,3

Tempo de internação em dias (m, dp) 28,2 35,8

Parto cesárea (n, %) 375 62,5

RPM (n, %) 165 27,5

Índice APGAR 1º min < 7(n, %) 266 44,3

Índice APGAR 5º min <7 (n, %) 78 13,0

Nº de condições clínicas (m, dp) 4,7 2,6

Problemas neurológicos (n, %) 49 8,2

Problemas renais (n, %) 52 8,7

Problemas cardiológicos (n, %) 98 16,3

Malformações (n, %) 67 11,2

Nº de medicamentos prescritos (m, dp) 8,3 6,1

Óbito (n, %) 76 12,7

25

FONTE: Própria

Um total de 1.142 PRMs foram observados no estudo, com média de 1,9 ± 2,6

PRM/paciente (IC95% 1,7 – 2,1). Estes problemas afetaram 359/600 neonatos (59,8%;

IC95% 55,8 – 63,8%), sendo a taxa de incidência em UTIN de 6,8 casos /100 paciente-

dias (IC95% 6,2 – 7,3).

A tabela 3 mostra as características de PRM em terapia intensiva neonatal. Os

PRMs mais comuns foram P1.2 – Efeito subótimo (52,8%, 603), P2.3 – Reação adversa

tóxica (23,4%, 267) e P2.1 – Reação adversa não alérgica (17,9%, 204). A causa mais

frequente foi C3 – Seleção da dose (39,7%, 454), com destaque para C3.1 – Dose do

medicamento muito baixa (154) e C3.3 – Regime de dosagem insuficiente (124). Outras

causas de PRM foram: C5 – Processo de uso do medicamento (32,7%, 373) (C5.5 –

Administração errônea do medicamento: 164), C6 – Erros de logística (16,4%, 187) (C6.2

– Erro de prescrição por falta de informação necessária: 157) e C1 – Seleção do

medicamento (4,5%; 53) (C1.3 – Combinação inapropriada entre medicamentos e

medicamento – alimento: 35).

Tabela 3 – Caracterização de Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM) de acordo

com a classificação PCNE v. 6.2 observados em neonatos da Unidade de Terapia

Intensiva de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a novembro

de 2016, Natal/RN, 2018

FONTE: Própria

Perfil de PRMs (n = 1.142)

Distribuição dos PRMs por tipos (n, %)

P1.2 – Efeito subótimo 603 52,8

P2.3 – Reação adversa tóxica 267 23,4

P2.1 – Reação adversa não alérgica 204 17,9

P1.4 – Indicação não tratada 15 1,3

Outros 53 4,6

Distribuição dos PRMs por causas (n, %)

C3 – Seleção da dose 454 39,7

C5 – Processo de uso do medicamento 373 32,7

C6 – Erros de logística 187 16,4

C1 – Seleção do medicamento 53 4,5

Outros 76 6,7

26

Durante o estudo foram prescritos 4.970 medicamentos, sendo distribuídos de

acordo com a classificação ATCC (tabela 4). As classes de medicamentos mais prescritas

foram: J – Anti-infeciosos para uso sistêmico (37,7%, 1.874), R – Medicamentos para o

sistema respiratório (16,7%, 829) e C – Medicamentos para o sistema cardiovascular

(16,2%, 804). Estes grupos também foram os mais envolvidos com PRMs. Anti-

infeciosos para uso sistêmico (57,27%, 729), medicamentos para o sistema respiratório

(10,29%, 131) e medicamentos para o sistema cardiovascular (15,87%, 202)

representaram mais de 80% dos PRM em UTIN. Gentamicina (17,3%, 220), aminofilina

(8,2%, 104) e meropenem (7,9%, 101) foram os principais medicamentos envolvidos com

PRMs.

Tabela 4 – Distribuição por classes terapêuticas dos medicamentos mais envolvidos em

Problemas Relacionados a Medicamentos (PRMs) em Unidade de Terapia Intensiva

Neonatal de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a novembro

de 2016, Natal/RN, 2018

Medicamentos por classe ATCC

Frequência de

prescrição

(n=4.970)

Casos de

PRMs

(n=1.273)

n % N %

(J) Anti-infeciosos para uso sistêmico 1.874 37,7 729 57,27

(R) Sistema respiratório 829 16,7 131 10,29

(C) Sistema cardiovascular 804 16,2 202 15,87

(N) Sistema nervoso 561 11,3 92 7,23

(A) Aparelho digestivo e metabolismo 402 8,1 57 4,47

(B) Sangue e órgão hematopoiéticos 343 6,9 40 3,14

(H) Preparações hormonais sistêmicas, excluindo

insulina e hormônios sexuais 96 1,9 18 1,41

(S) Órgãos dos sentidos 44 0,9 2 0,16

Outros 17 0,3 2 0,16 ATCC: Anatomic Therapeutic Chemical Code

FONTE: Própria

As características das condutas tomadas pelos farmacêuticos em relação aos

PRMs identificados apresentam-se na tabela 5. A principal conduta farmacêutica foi

intervenção sobre a farmacoterapia do paciente representando 84,10% (960) das

condutas.

27

Tabela 5 – Caracterização das condutas farmacêuticas sobre Problemas Relacionados a

Medicamentos (PRM) em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal de uma maternidade de

Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018

Condutas farmacêuticas (n = 1.142) n %

Intervenções sobre a farmacoterapia do paciente 960 84,10

Não realização de intervenção 95 8,32

Conduta desconhecida 40 3,50

Apenas informação à equipe da UTIN 25 2,19

Notificação de eventos e reações adversas 22 1,93

FONTE: Própria

A tabela 6 mostra as características das intervenções sobre a farmacoterapia do

paciente e seu percentual de aceitação pelos profissionais envolvidos. A maior parte das

intervenções foi direcionada aos médicos (66,8%, 641). O percentual de aceitação geral

das intervenções foi 93,1%.

Tabela 6 – Caracterização das intervenções sobre a farmacoterapia do paciente e

percentual de aceitação por médicos e enfermeiros em Unidade de Terapia Intensiva

Neonatal de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a novembro

de 2016, Natal/RN, 2018

Intervenções por tipo n % Aceitação

Em nível da prescrição de medicamentos

(Recomendações aos médicos) 641 66,8 582/641 (90,8%)

Em nível da administração de

medicamentos

(Recomendações aos enfermeiros)

319 33,2 312/319(97,8%)

Total 960 100,0 894/960 (93,1%)

FONTE: Própria

A análise de relevância-segurança dos PRMs é apresentada na tabela 7. Dos 1.142

PRMs observados, 642 (56,2%), 386 (33,8%) e 40 (3,5%) tiveram relevância baixa,

significante e alta, respectivamente. Trezentos e quatro (50,7%; IC95% 46,6 – 54,7%)

neonatos foram expostos a PRM com baixa relevância, com destaque para doses baixas

de sulfato ferroso com potencial inefetividade para o tratamento de anemia leve. Um total

28

de 206 (34,3%; IC95% 30,5 – 38,3%) neonatos foram afetados por PRM com significante

ou alta relevância. Destes problemas destacam-se a potencial toxicidade da vancomicina

devido ao não ajuste da dose conforme a piora renal (alta relevância) e a potencial

inefetividade da gentamicina devido a doses menores que o adequado para o tratamento

de sepse (relevância significante). Apenas 6,5% (74) dos PRMs não tiveram relevância,

os quais afetaram 61 (10,2%; IC95% 7,9 – 12.9%) neonatos. Em especial, a preparação

(reconstituição e diluição) não econômica da anfotericina B não foi considerado problema

relevante.

Tabela 7 – Análise de relevância-segurança de Problemas Relacionados a Medicamentos

(PRM) em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal de uma maternidade de Natal, Brasil,

no período de janeiro de 2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018

Relevância-segurança dos

PRMs

PRMs (n = 1.142) Pacientes expostos

(n=600)

n % n %

Baixa 642 56,2 304 50,7

Significante 386 33,8 196 32,7

Alta 40 3,5 31 5,2

Nenhuma 74 6,5 61 10,2 FONTE: Própria

Conforme apresentado na tabela 8, a análise de regressão logística univariada

mostrou inicialmente 11 fatores de risco para PRM (idade gestacional, peso ao nascer,

tempo de internação, parto vaginal, índice APGAR 1º min <7, índice APGAR 5º min <7,

número de condições clínicas, problemas neurológicos, problemas renais, problemas

cardiológicos e número de medicamentos prescritos). Apenas quatro fatores

permaneceram significativos no modelo de regressão logística multivariado: número de

medicamentos prescritos, número de condições clínicas, tempo de internação e parto

vaginal. Cada medicamento prescrito, condição clínica e dia de internação contribuiu 1,23

(OR 1,23; IC95% 1,10 – 2,22), 1,15 (OR 1,15 IC95% 1,00 – 1,32) e 1,04 (OR 1,04;

IC95% 1,02 – 1,06) vezes com a probabilidade do neonato ter PRM, respectivamente.

Por outro lado, neonatos nascidos de parto vaginal tiveram 1,61 (OR 1,61; IC95% 1,04 –

2,50) vezes mais chance de sofrer PRM comparado a neonatos nascidos de parto cesáreo.

29

Tabela 8 – Modelo de regressão logística para ocorrência de Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM) em neonatos internados na Unidade

de Terapia Intensiva de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018

Características

Análise univariada Análise multivariada

Odds Ratio IC95% p Odds Ratio

Ajustado IC95% p

Idade gestacional em semanas 0,87 0,84 0,91 <0,01

Sexo feminino 1,19 0,85 1,66 0,30

Peso ao nascer (gramas) 0,99 0,99 0,99 <0,01

Tempo de internação (dias) 1,08 1,06 1,09 <0,01 1,04 1,02 1,06 <0,01

Parto vaginal 1,57 1,10 2,21 0,01 1,61 1,04 2,50 0,03

Rotura prematura de membranas 1,28 0,87 1,86 0,20

Índice APGAR 1º min < 7 1,57 1,12 2,20 <0,01

Índice APGAR 5º min < 7 1,89 1,12 3,19 0,02

Nº de condições clínicas 1,59 1,44 1,76 <0,01 1,15 1,00 1,32 0,05

Problemas neurológicos 2,19 1,12 4,29 0,02

Problemas renais 9,17 3,26 25,79 <0,01

Problemas cardiológicos 2,51 1,52 4,14 <0,01

Malformações 1,54 0,89 2,65 0,12

Nº de medicamentos prescritos 1,35 1,28 1,43 <0,01 1,23 1,10 2,22 <0,01 IC: Intervalo de Confiança

FONTE: Própria

30

A tabela 9 destaca os medicamentos associados a maior risco de PRM, com os

respectivos odds-ratios ajustados pelo tempo de internação, parto vaginal, número de

problemas clínicas e número de medicamentos usados. Dez medicamentos foram

associados a maior risco de PRMs: vancomicina, anfotericina B, alprostadil, fluconazol,

ciprofloxacino, meropenem, gentamicina, fenobarbital, amicacina e aminofilina.

Tabela 9 – Estimativas de risco para Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM) de

medicamentos usados na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal de uma maternidade de

Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018

Medicamentos

Análise multivariada

Odds-ratio

Ajustado* IC95% p

Vancomicina 5,37 3,53 8,16 <0,01

Anfotericina B 3,80 2,02 7,16 <0,01

Alprostadil 3,38 1,67 6,84 <0,01

Fluconazol 3,17 1,77 5,66 <0,01

Ciprofloxacino 3,03 1,34 6,85 <0,01

Meropenem 3,03 2,15 4,25 <0,01

Gentamicina 2,69 2,17 3,34 <0,01

Fenobarbital 2,08 1,26 3,41 <0,01

Amicacina 2,02 1,45 2,82 <0,01

Aminofilina 1,61 1,23 2,11 <0,01 IC: Intervalo de Confiança *Odds-ratio ajustados pelo tempo de internação, parto cesáreo, nº de condições médicas e nº de

medicamentos prescritos.

FONTE: Própria

Os medicamentos associados a maior risco de PRM são distribuídos por

frequência de casos de PRMs e prescrição (tabela 10). Estes medicamentos estão

envolvidos com 58,4% (743) dos PRMs e representam apenas 30,7% (1.526) das

prescrições em UTIN.

31

Tabela 10 – Distribuição de medicamentos associados a maior risco para Problemas

Relacionados a Medicamentos (PRM) por frequência de casos de PRM e prescrição em

Unidade de Terapia Intensiva Neonatal de uma maternidade de Natal, Brasil, no período

de janeiro de 2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018

Medicamentos

Casos de PRMs

(1.273)

Frequência de prescrição

(n = 4.970)

n % n %

Gentamicina 220 17,3 523 10,5

Aminofilina 104 8,2 334 6,7

Meropenem 101 7,9 154 3,1

Vancomicina 99 7,8 102 2,0

Amicacina 75 5,9 177 3,6

Anfotericina B 44 3,5 48 1,0

Fenobarbital 36 2,8 79 1,5

Fluconazol 29 2,3 48 1,0

Alprostadil 20 1,6 35 0,7

Ciprofloxacino 15 1,2 25 0,5

FONTE: Própria

A tabela 11 mostra os medicamentos associados a maior risco de PRM

distribuídos por causas de PRMs. Seleção da dose foi a causa comum para amicacina

(62,7%), gentamicina (62,3%), meropenem (39,6%), fluconazol (37,9%) e ciprofloxacino

(33,3%). Fenobarbital (61,1%), aminofilina (56,7%), anfotericina B (45,5%) e alprostadil

(25,0%) estiveram relacionados ao processo de uso do medicamento devido

principalmente a potenciais incompatibilidades. Outra causa envolvendo alprostadil

(25,0%) foi reações adversas. Vancomicina (40,4%) foi frequentemente envolvida com

erros de logística de prescrição.

32

Tabela 11 – Distribuição de medicamentos associados a maior risco de Problemas Relacionados a Medicamentos (PRMs) por causas de PRM em

Unidade de Terapia Intensiva Neonatal de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018

Medicamentos

Causas de PRM

C3 – Seleção de

dose

C5 – Processo de uso do

medicamento

C6 – Erros de

logística

C8 – Reações

adversas Outros

Alprostadil 2 (10,0%) 5 (25,0%) 3 (15,0%) 5 (25,0%) 5 (25,0%)

Amicacina 47 (62,7%) 16 (21,3%) 8 (10,7%) 4 (5,3%)

Aminofilina 24 (23,1%) 59 (56,7%) 9 (8,7%) 6 (5,8%) 6 (5,7%)

Anfotericina B 6 (13,6%) 20 (45,5%) 10 (22,7%) 8 (18,2%)

Ciprofloxacino 5 (33,3%) 3 (20,0%) 4 (26,7%) 3 (20,0%)

Fenobarbital 9 (25,0%) 22 (61,1%) 3 (8,3%) 2 (5,6%)

Fluconazol 11 (37,9%) 5 (17,3%) 9 (31,0%) 4 (13,8%)

Gentamicina 137 (62,3%) 78 (35,4%) 3 (1,4%) 2 (0,9%)

Meropenem 40 (39,6%) 25 (24,8%) 28 (27,7%) 8 (7,9%)

Vancomicina 31 (31,3%) 24 (24,3%) 40 (40,4%) 1 (1,0%) 3 (3,0%)

FONTE: Própria

33

6. DISCUSSÃO

No presente estudo, os principais achados foram a elevada prevalência de PRM em

UTIN (60%) e a incidência de 6,8 casos por 100 pacientes-dia. Os tipos de PRMs mais comuns

relacionaram-se com seleção inapropriada da dose com potencial de ocorrência de inefetividade

terapêutica. As intervenções farmacêuticas realizadas envolveram o processo de prescrição e

administração, com proporção de aceitação superior a 90% pela equipe da UTIN. Em relação

ao risco de danos à saúde, cerca de um terço dos PRMs foram considerados significantes. Maior

número de condições clínicas, maior número de medicamentos prescritos, maior tempo de

internação e parto vaginal foram associados a ocorrência de PRMs. A administração dos

medicamentos alprostadil, amicacina, aminofilina, anfotericina B, ciprofloxacino, fenobarbital,

fluconazol, gentamicina, meropenem e vancomicina também se associou ocorrência de PRMs.

A análise exclusiva sobre PRM em neonatos não foi, até o momento, objeto de nenhuma

pesquisa. Há na literatura apenas três estudos em pediatria geral que abordam sobre frequência

e natureza de PRM em crianças de 0 a 18 anos hospitalizadas. Dois estudos foram coortes

prospectivos conduzidos pela mesma equipe de pesquisa, um em Hong Kong e outro no Reino

Unido e Arábia Saudita, o qual envolveram menos de 120 neonatos. Estes autores observaram

uma prevalência de PRM inferior a 50%. Ambos os estudos tiveram duração de três meses e

adotaram a definição PCNE, identificando PRM por meio da revisão de prontuários e

prescrições (RASHED et al., 2012; 2014). Com o mesmo método de identificação de PRM,

Birarra et al. (2017) encontraram uma prevalência geral de cerca de 30% em enfermarias

pediátricas na Etiópia. Este foi um estudo transversal, envolvendo 285 crianças (21 neonatos)

por um período de quatro meses.

O presente estudo adotou mesmo método de pesquisa que os estudos acima, apesar disso

a prevalência observada foi mais elevada, com aproximadamente 60% dos neonatos tendo

experimentado pelo menos um PRM. Vale destacar que este estudo teve um número maior de

neonatos e um período de recrutamento mais extenso.

Semelhante aos estudos em pediatria (RASHED et al., 2012; 2014; IBRAHIM et al.,

2015; BIRARRA et al., 2017), houve predomínio de problemas de inefetividade terapêutica e

reações adversas tóxicas relacionados com a seleção inapropriada da dose, principalmente

doses subterapêuticas e intervalo entre doses maiores que o adequado. Os neonatos e lactentes

apresentam características que alteram parâmetros farmacocinéticos e impactam na

farmacoterapia. Esta população, diferente dos adultos, apresenta baixa concentração de

proteínas plasmáticas e maior percentual de água corporal, além da metabolização hepática e

34

depuração renal diminuídas (ANKER, 2014). Tais características variam constantemente

conforme o crescimento e maturação do neonato, logo, é difícil estabelecer uma dose adequada.

Por consequência, o risco de inefetividade ou toxicidade está sempre presente nesta população

(RODIEUX et al., 2015; WILBAUX et al., 2016).

Outro aspecto característico da farmacoterapia neonatal é que a maioria dos

medicamentos empregados são de uso adulto, fazendo com que diluições decimais sejam

prática necessária. Consequentemente, até mesmo o processo de administração possibilita

subdoses ou sobredoses (CHAPPEL; NEWMAN, 2004; ALLEGAERT; ANKER, 2015b).

Este estudo mostrou que a gentamicina foi o medicamento mais envolvido em PRMs,

sendo consistente com outros trabalhos (STAVROUDIS et al., 2010; RASHED et al., 2014;

RUIZ et al., 2016). Este medicamento é o principal exemplo das dificuldades no

estabelecimento de doses ótimas, uma vez que seu grande volume de distribuição, assim como

a sua excreção quase exclusivamente renal, predispõem a menores concentrações séricas devido

ao processo progressivo de maturação renal e ao elevado volume de água corporal, sobretudo

durante os primeiros dias de vida. Tais características levam a necessidade de frequentes ajustes

nos regimes de dose em função dos dias de vida pós-natal (ANKER, 2014).

Embora em menor proporção, PRMs envolvendo potenciais sobredoses de gentamicina

também são expressivos. Nas primeiras 72 horas de vida, o neonato pode apresentar redução

do peso corporal superior a 20% e, nesses casos, a ausência de ajuste nos regimes de dose da

gentamicina pode contribuir para maior risco de ototoxicidade e nefrotoxicidade (WILBAUX

et al., 2016). Além disso, a existência de vários regimes de dose preconizados dificulta a

prescrição de gentamicina na prática neonatal (KADAMBARI et al., 2011; METSVAHT et al.,

2015).

Em relação às intervenções farmacêuticas, a maioria foi em nível da prescrição de

medicamentos, tendo sido quase todas as intervenções aceitas pela equipe da UTIN, um

resultado semelhante a outros trabalhos publicados (PROT-LABARTHE, 2013; IBRAHIM et

al. 2015). A este respeito, é importante considerar que a elaboração de intervenções deverá

sempre considerar as condições clínicas do paciente e os recursos oferecidos pela equipe e pelo

hospital. Logo, para que a intervenção seja adequada é importante conhecer a gravidade de cada

PRM. Nesse sentido, Llamazares et al. (2012) têm mostrado que pacientes pediátricos

apresentam maior risco para sofrer PRM graves comparado ao adulto, mas, apesar disso,

informações sobre a gravidade dos PRMs são muito limitadas.

No presente estudo, a análise de relevância-segurança dos PRMs evidenciou que mais

de um terço dos neonatos foram expostos a PRMs com risco considerável de causar danos

35

moderados ou graves, representando quase 40% dos PRMs identificados. Rashed et al. (2012;

2014) e Ibrahim et al. (2015), usando um instrumento clínico diferente, observaram que 30 a

50% dos PRMs foram de gravidade moderada, porém nenhum PRM identificado foi grave.

Quanto aos fatores associados a ocorrência de PRMs, os resultados do estudo mostram

que neonatos com múltiplas morbidades e maior uso de medicamentos estão em maior risco de

PRMs. Estes achados foram encontrados em outros trabalhos, mesmo em populações distintas,

como adultos e crianças maiores (KHDOUR et al., 2012; RASHED et al., 2012; 2014;

IBRAHIM et al., 2015; BIRARRA et al., 2017; PETERSON; GUSTAFSSON, 2017).

Outros fatores de risco para PRMs foram tempo de permanência na UTIN e parto

vaginal. Devido à complexidade e aos perigos da UTIN, é provável que o longo tempo de

permanência na UTIN resulte em maior risco de PRM para o neonato (RAJU; SURESH;

HIGGINS, 2011). Para neonatos nascidos de parto vaginal, alguns estudos mostram que este

tipo de parto está associado a resultados neonatais mais desfavoráveis quando comparado ao

parto cesáreo (AHMETI et al., 2010; HOLZER et al. 2016; GAMALELDIN et al., 2017). Tais

resultados exigem manejo terapêutico complexo, por consequência estes pacientes são mais

susceptíveis a PRMs.

Por outro lado, há estudos que evidenciam os benefícios do parto vaginal aos neonatos

(BLUE et al. 2015; e RACUSIN et al. 2016). Contudo, vale destacar que o presente estudo não

teve capacidade para mostrar a diferença de efeito entre os tipos de partos, apenas evidenciou a

diferença de gravidade dos tipos de partos em neonatos admitidos em UTIN.

A detecção de variáveis associadas a PRMs, bem como o conhecimento do risco de

PRM associado a cada medicamento, representa o primeiro passo para a elaboração de

estratégias preventivas e, consequentemente para a melhoria nos processos de cuidados. Blix et

al. (2004) foram os primeiros autores a estimar o risco de PRM para alguns medicamentos,

enquanto grande parte dos autores tem apenas descritos medicamentos envolvidos

(STAVROUDIS et al., 2010; RASHED et al., 2012; 2014; PAWLUK et al., 2017). Por meio

do modelo multivariado, o presente estudo foi capaz de quantificar o risco de um grupo de

medicamentos, os quais incluem alprostadil, aminofilina e vários antimicrobianos (amicacina,

ciprofloxacino, fluconazol, gentamicina, meropenem e vancomicina).

Alguns autores afirmam que o risco de PRM para cada medicamento está diretamente

relacionado diretamente com sua frequência de prescrição (STAVROUDIS et al.; 2010;

PAWLUK et al.; 2017). Porém, assim como relatado por Blix et al. (2004), os resultados deste

estudo evidenciam que os medicamentos com maior risco (vancomicina e anfotericina B) não

foram os mais prescritos. Estes resultados sugerem que o risco de cada medicamento está

36

associado primeiramente a suas propriedades químicas e farmacológicas, ou seja, depende das

dificuldades na escolha da dose adequada e de seu potencial para efeitos adversos, interações e

incompatibilidades.

Este estudo mostra ainda que seleção inapropriada da dose foi a principal causa

envolvendo aminoglicosídeos, ciprofloxacino, fluconazol e meropenem. Como foi dito

previamente, em neonatos o ajuste de dose e do intervalo de administração de antimicrobianos

é bastante complexo. Anfotericina B, aminofilina e fenobarbital estiveram associados a

problemas com incompatibilidades medicamentosas potenciais. Neonatos têm elevado risco de

exposição a incompatibilidades, em consequência do limitado número de acessos intravenosos,

que frequentemente leva à administração simultânea de medicamentos incompatíveis, e

também devido às exigências de administração de medicamentos em diluições e velocidades de

infusão reduzidas, que levam a maiores concentrações e maior tempo de contato entre

medicamentos incompatíveis (SHERWIN et al., 2014).

Outro medicamento relacionado a potenciais incompatibilidades foi o alprostadil, muito

por conta da falta de estudos específicos. No entanto, chama atenção o número de casos de

reações adversas envolvendo este medicamento. Febre, leucocitose, dispneia são reações

comumente observadas no neonato logo após a administração do alprostadil (LEWIS et al.,

1981). Por conta destas reações e complicações, esse medicamento é de uso exclusivo a terapia

intensiva. Os principais problemas com a vancomicina foram erros na logística de prescrição,

destacando-se a ausência de informações relevantes na prescrição, como o tempo de infusão.

O estudo apresenta algumas limitações. Os dados foram coletados a partir de fontes

secundárias de uma única instituição e não se avaliaram os desfechos clínicos dos PRMs. A

maioria das análises foram baseadas no risco potencial de PRM, porém virtualmente toda a

literatura sobre PRMs considera também somente o risco potencial. Adicionalmente, os erros

de administração não foram detectados por observação direta da administração dos

medicamentos, mas por meio de registro em prontuários, prescrições, notificações e relatórios

de enfermagem.

Por outro lado, trata-se, tanto quanto sabemos, do primeiro estudo em que a população-

alvo foram neonatos internados em UTIN. Ademais, o estudo teve um desenho longitudinal, foi

baseado numa grande amostra, foi conduzido de forma prospectiva e adotou critérios

reconhecidos internacionalmente para a definição e classificação dos PRMs. Este é também o

primeiro estudo a identificar fatores de risco de PRMs e a quantificar o risco de PRM associado

a vários medicamentos usados em UTIN.

37

7. CONCLUSÃO

Os resultados deste estudo permitem concluir que:

• PRMs são comuns em UTIN com incidência de 6,8 casos/100 paciente-dias.

• Houve predomínio de problemas de tratamento subótimo em consequência,

principalmente, da seleção inapropriada da dose.

• A maioria das intervenções farmacêuticas propostas foi em nível de prescrição,

sendo o médico o profissional mais abordado. A taxa de aceitação das intervenções

foi superior a 90%.

• Mais de um terço dos neonatos foram expostos a PRMs de relevância significante

ou alta.

• Múltiplas morbidades, polifarmácia, parto vaginal e tempo de internação foram

fatores associados a maior ocorrência de PRMs.

• Os medicamentos associados a maior risco de PRMs foram vancomicina,

anfotericina B, alprostadil, fluconazol, ciprofloxacino, meropenem, gentamicina,

fenobarbital, amicacina e aminofilina. Estes medicamentos representaram menos de

um terço dos medicamentos prescritos em UTIN.

• Aminoglicosídeos, fluconazol e meropenem estiveram mais envolvidos com

escolha inapropriada da dose. Incompatibilidade medicamentosa foi a causa mais

comum para alprostadil, aminofilina anfotericina, ciprofloxacino e fenobarbital. O

alprostadil também se relacionou a reações adversas. Problemas envolvendo a

vancomicina ocorreram devido a erros na logística de prescrição.

38

8. PERSPECTIVAS

Este estudo descreve os riscos envolvendo medicamentos em terapia intensiva neonatal.

Conhecer as características dos PRMs e seus preditores é de grande valor para resolução e

prevenção desses problemas. O conhecimento de fatores preditores é útil para a elaboração de

instrumentos clínicos de estratificação de risco. Tais ferramentas poderão dar apoio aos

trabalhos das equipes de saúde, sobretudo do farmacêutico clínico por meio do fortalecimento

de estratégias preventivas e da otimização dos recursos e do tempo. Portanto, é de grande

necessidade aprofundar mais sobre o estudo de fatores associados a PRMs, visando a elaboração

de instrumentos clínicos para a sua detecção.

Pesquisas futuras deverão procurar caracterizar os desfechos clínicos relacionados com

a ocorrência de PRMs em UTIN. É grandemente desejável que estudos futuros sejam

conduzidos em diversas UTIN, para melhorar a generalização dos resultados descritos neste

estudo. Outro aspecto que seria importante pesquisar seria a ocorrência de PRM reais, e não

apenas potenciais. Estudos comparativos e randomizados deverão ser conduzidos para

avaliação da efetividade das intervenções farmacêuticas na redução da incidência de PRM e de

desfechos desfavoráveis.

Deverá também ser analisada a influência de fatores externos, não abordados em nosso

estudo, como o número e as características dos profissionais membros da equipe da UTIN, as

condições de trabalho, a comunicação intra-equipe e inter-equipe e a organização do ambiente

hospitalar, através de estudos comparativos entre UTIN.

39

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45

APÊNDICES

APÊNDICE A – Drug related problems in Neonatal Intensive Care: incidence,

characterization and clinical relevance

BMC Pediatrics

Impact factor: 2,071

Qualis: B1

Title: Drug related problems in Neonatal Intensive Care Unit: incidence, characterization and

clinical relevance

Authors: Ramon Leopoldino1,*, Marco Santos2, Tatiana Costa2, Rand Martins1, António

Oliveira1

Affiliation of authors:

1Department of Pharmacy, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, Brazil.

2Maternity School Januário Cicco, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, Brazil.

*Correspondence: [email protected]

Full list of author information is available at the end of the article

46

Abstract

Background: Any event involving drug therapy that may interfere in a patient’s desired clinical

outcome is termed a drug related problem (DRP). DRP are very common in intensive therapy,

however, little is known about DRP in the Neonatal Intensive Care Unit (NICU). The purpose

of this study was to determine the incidence of DRPs in NICU patients and to characterize

DRPs according to type, cause and corresponding pharmaceutical conducts.

Methods: Prospective observational study conducted in the NICU at a teaching hospital in

Brazil from January 2014 to November 2016. The data were collected from the records of the

clinical pharmacy service, excluding neonates admitted for less than 24 hours and those who

had no drugs prescribed. DRPs were classified according to the Pharmaceutical Care Network

Europe system and evaluated for relevance-safety.

Results: Six hundred neonates were included in the study, with mean gestational age of 31.9 ±

4.1 weeks and a mean birth weight of 1779.4 ± 885.3 g. The incidence of DRPs in the NICU

was 6.8 % patient-days (95%CI 6.2% – 7.3%). Sub-optimal effect (52.8%) and inappropriate

dose selection (39.75%) were the most common problem and cause, respectively. Anti-

infectives was the medications class most involved in DRPs. More than one-third of neonates

were exposed to DRP of significant or high safety-relevance. Most of the pharmaceutical

interventions were at level of drug prescriptions, with an acceptance

rate over 90%.

Conclusion: DRP are common in NICU, predominating problems of sub-optimal treatment,

mainly due to inappropriate dose selection.

Keywords: Adverse drug events, Critical care, Drug therapy, Medication Errors, Neonate

47

Background

Drug therapy may be implicated in undesirable effects and potential injury to patient health,

even though benefits are expected. Such eventualities, as well as any other circumstances that

interfere with the drug therapy of patients, are called drug related problems (DRP) [1]. In

general lines, DRP may involve errors in the drug therapy process (medication errors) or may

result from a harmful effect of the drug (adverse drug reaction) [2].

When DRP are not identified, and therefore not resolved, they can aggravate the patient's

clinical condition, extend the length of stay and, in extreme cases, lead to a fatal outcome.

Consequently, DRP often lead to an increase in healthcare costs [3, 4]. In 2013, Tasaka et al.

[5] predicted a cost of more than 30 million dollars with DRPs in Japanese hospitals. Therefore,

knowing the risks to which patients are exposed is of great importance to achieve safer drug

therapy and, consequently, better disease management.

DRP are very common in adult intensive care [6], as expected because of the seriousness

of the patient's health condition and the complexity of drug therapy. In Pediatrics there is not

much information, but it has been estimated that from 20% to 50% of children suffer some DRP

during the hospital stay [7 – 10], although the majority of DRP are preventable [7, 8]. In

neonates admitted to Neonatal Intensive Care Units (NICU) the lack of information is even

more critical: to the best of our knowledge, there are no published studies on DRP focusing

specifically on neonates, although it is believed that DRPs are more frequent and severe in

neonates than in adults and older children [11 – 13]. This is because of the physiological

immaturity, which interferes with drug pharmacokinetics (absorption, distribution, metabolism

and excretion), the rapid body growth combined with the administration of drug doses based

on body weight, and the frequent use of off-label drugs [14, 15].

Therefore, the main objectives of our study were to determine the incidence of DRPs in

neonates during their stay in a NICU and to characterize DRPs by type, cause and corresponding

pharmaceutical conduct. The secondary objectives were to identify the class of medicines most

involved with DRPs, to assess the clinical relevance of DRPs and to measure the acceptability

of pharmaceutical interventions.

Methods

From January 2014 to November 2016 we conducted an observational, prospective,

longitudinal study in the NICU of a teaching maternity hospital, which is a referral centre for

high-risk pregnancy. During the study period, all the newborns who were admitted to the NICU

for a stay longer than 24 hours and who were prescribed with at least one medicine were

48

included in the study. Electrolyte and parenteral nutrition solutions, whole blood or blood

products, oxygen therapy, diagnostic agents and vitamin and mineral supplements were not

considered as medicines.

The following data were collected from the records of all neonates included in the study:

gender, gestational age, birth weight and length of NICU stay. In each patient, the number of

prescribed drugs and the occurrence of DRPs were recorded daily throughout the NICU stay.

The NICU clinical pharmacy team, consisting of a chief pharmacist and four pharmacy

residents, assessed patients daily for the occurrence of potential DRPs, through the review of

medical charts, physician orders and nursing reports. The information on DRPs was recorded

in pharmacotherapy follow-up sheets, which were reviewed independently by two clinical

pharmacists. Only DRPs consistent with the Pharmaceutical Care Network Europe (PCNE)

definition of DRP (“event or circumstance involving drug therapy that actually or potentially

interferes with desired health outcome” [1]) were considered for the study. The DRPs were also

independently classified by the two evaluators, according to the PCNE version 6.2 system, by

problems, causes and pharmaceutical interventions [1]. In case of disagreement between the

evaluators, a third pharmacist was consulted. The pharmaceutical interventions were evaluated

for acceptance by other health professionals.

In order to evaluate the clinical significance of DRPs in neonates, each DRP was

classified according to its safety-relevance, that is, the potential risk of a DRP for causing

serious damage to the patient’s health, by three clinical pharmacists based on the tool developed

by Lewinski et al. [16]. That tool combines an assessment of the most serious damage that a

DRP may cause, on one hand, and of the probability of that damage, on the other hand. To

apply that tool, the potential injuries caused by each DRP were identified through consultation

of the 2011 Neofax® textbook (Thomson Reuters, New York, USA) and the Micromedex®

(Truven Health Analytics, Michigan, USA) and Uptodate® (WoltersKluwer,

AlphenaandenRijn, NL) databases. Each potential injury was classified according to its degree

of severity, as mild, significant and serious/irreversible, and only the most severe one was

considered. Then, the probability of damage of that injury was then estimated, based on the

clinical experience of the evaluators, and categorized as low (<2%), medium (2% – 20%) and

high (20%-100%). The safety-relevance score of each DRP, classified as minor, significant or

high, is obtained with that tool, which is actually a matrix combining the degree of severity and

the probability of damage. For example, a DRP has minor safety-relevance when it may cause

minor damage or when it has low probability of causing significant damage. A DRP has

significant safety-relevance when it has medium or high probability of causing significant

49

damage or when this has low probability of causing serious damage. A DRP has high safety-

relevance when it has medium or high probability of causing serious damage. If the severity of

the damage is zero or the probability is zero for all listed damages, the DRP has no clinical

relevance.

Statistical analysis

As no information existed on the proportion of newborns experiencing a DRP during

hospitalization in a NICU, the worst scenario, in terms of required sample size, of a 50%

proportion was assumed. A sample size of 600 neonates would provide estimates with a

maximum error of ±4 percent points with 95% confidence. Interval variables are described by

mean ± standard deviation, binary variables by absolute and relative frequency, and time

variables by median and range. The incidence density of DRP was expressed per 100 patient-

days with Poisson 95% confidence interval (CI). Statistical analysis was performed with Stata

11 (Stata Corporation, College Station, TX, USA).

Results

During the study period, a total of 634 newborns were admitted to the NICU. Of these, 19

newborns were not eligible for the study because they had no medication prescribed (17

patients) and because the length of stay was less than 24 hours (2 patients). From the 615

newborns included in the study, 15 newborns (2.4%) were excluded from the analysis because

they had missing pharmacotherapy data. Therefore, 600 newborns were retained for analysis.

The study population consisted of 313 males (52.2%) with a mean gestational age of 31.9 ± 4.1

weeks and a mean birth weight of 1,779 ± 885 g. Newborns remained hospitalized in the NICU

for a median of 14 days (range 2 – 278 days). The in-NICU mortality rate was 12.7% (76

deaths). A summary of demographic and clinical characteristics is shown in Table 1.

A total of 1,142 DRP were identified in the study. DRP affected 359/600 newborns

(59.8%, 95% CI 55.8%; 63.8%) with a mean of 1.9 ± 2.6 DRP per patient. The NICU incidence

density of DRP was 6.8 % patient-days (95% CI 6.2%; 7.3%). Treatment ineffectiveness (619,

54.2%) and adverse reaction (472, 41.4%) were the most frequent DRP (Table 2). The main

cause of DRP, classified according to the PCNE 6.2, was C3 – inappropriate dose selection

(454, 39.75%) most often C3.1 – drug dose too low (154, 13.5%) and C3.3 – dosage regimen

not frequent enough (124, 10.9%). Another frequent cause was C5 – inappropriate drug use

process (373, 32.7%), especially inappropriate C5.5 – wrong drug administered (164, 14.4%).

Table 3 gives more details of the causes of DRP.

50

Newborns were prescribed with 4,970 medicines, with an average of 8.28 ± 6.11

medicines per patient, of which 1,273 were involved in the occurrence of DRP. The drug classes

most involved in DRP were anti-infectives (729, 57.3%), cardiovascular agents (202, 15.9%)

and respiratory agents (131, 10.3%) and these accounted for over 80% of DRP in the NICU.

Specifically, gentamicin (220, 17.3%), aminophyline (104, 8.2%) e meropenem (101, 7.9%)

were the medicines most involved in DRP. The ten medicines most involved in DRP are shown

in Table 4.

Most DRP resulted in an intervention on patient’s pharmacotherapy (960, 86.1%). Of

these interventions, 641 were advice to the physicians and 319 were advice to the nurses. The

proportion of interventions accepted was, respectively, 90.8% (582/641) and 97.8% (312/319),

with an overall acceptance rate of 93.1% (894/960).

Table 5 presents the safety-relevance of the DRPs. Of 1,142 DRPs, 386 (33.8%) had

significant and 40 (3.5%) had high safety-relevance. Three hundred and four (50.7%, 95% CI

46.6%; 54.7%) neonates were exposed to 642 (56.2%) DRPs of minor safety-relevance, most

often potential ineffectiveness of ferrous sulfate for the treatment of mild anemia. DRP of high

or significant safety-relevance affected 206 (34.3%, 95% CI 30.5%; 38.3%) neonates, the most

common being potential toxicity of vancomycin due to non-dose adjustment according to renal

impairment (high relevance) and the potential ineffectiveness of gentamicin due to the lower

doses than adequate for sepsis treatment (significant relevance). Only 74 (6.5%) DRPs in 61

(10.2%, 95% CI 7.9%; 12.9%) neonates had no relevance, the non-rational preparation

(reconstitution and dilution) of amphotericin B being the most common.

Discussion

Among the main findings of the study are an estimate of the incidence of DRPs in NICU of 6.8

per 100 patient-days, a result not previously described in the literature. The main cause of DRP

involved the prescription of inappropriate doses, which translated into potential problems of

therapeutic effectiveness and drug toxicity. Anti-infectives, especially gentamicin, were the

drugs most involved in DRPs. Another important fact was the significant occurrence of DRPs

with clinical relevance, with more than one third of newborns at great risk of significant

damage. Also noteworthy, the high acceptability of interventions proposed by the pharmacist

to the NICU physicians and nurses. Several methodology features give strength to our results,

namely the longitudinal design, the prospective data collection, the large number of patients

and the adoption of a standard DRP classification system. The PCNE classification system was

51

chosen because of its clear hierarchical structure of problems and causes, as well as of its wide

application in DRP research studies [17].

A very small number of studies have evaluated DRP in neonates, and none has been

specifically designed for this population. In general pediatrics, we have found only three studies

evaluating the frequency and nature of DRPs in hospitalized children. Two prospective cohort

studies involving less than 120 neonates, one in Hong Kong and another in the United Kingdom

and Saudi Arabia, found an overall prevalence of DRP of less than 50% [7, 8]. Both studies had

a duration of three months and adopted the PCNE definition of DRP. In these studies, DRP

were identified by review of medical charts and physician orders, but DRP occurring during

weekends were not considered. With the same DRP identification method, but using another

classification of DRP, Birarra et al. [10] found an overall prevalence of 30% in pediatric wards

at a hospital in Ethiopia. The study was a cross-sectional study involving 285 children, but only

21 neonates, for three months. Although our work has adopted a method similar to the above

studies, our prevalence was higher, with almost 60% of patients experiencing at least one DRP.

Importantly, our study had a greater number of neonates as well as a longer recruitment period

(3 years).

One of the main reasons for the high occurrence of DRPs in NICUs is the physiological

immaturity of neonates. Neonates have characteristics that change the pharmacokinetics of

many drugs, with a significant impact on the pharmacotherapy. This population, unlike adults,

has a low plasma protein concentration and a higher percentage of body water, in addition to

decreased liver metabolism and renal clearance [18]. These characteristics vary constantly

along the growth and maturation of the neonate and, therefore, it is difficult to establish the

adequate dose in each case. Consequently, the risk of drug ineffectiveness or toxicity is always

present in neonates [15, 19]. Another aspect of neonatal drug therapy is that medicines

appropriate to this population are rare, and, therefore, the dilution of medications for adult use

is a common and necessary practice. Thus, this process may also lead to subdoses as well as

overdoses [20].

Accordingly, several studies in the pediatric population [7 – 10], as well as our study,

have shown a predominance of DRP with the potential for therapeutic ineffectiveness, mainly

due to inappropriate dose selection. The main medicine that illustrates the difficulty in

establishing optimal dosage schedules is gentamicin. This medicine is preferably distributed in

aqueous compartments and is excreted unchanged almost exclusively by the kidneys [18, 19].

Because of these characteristics, neonates tend to have lower serum concentrations due to the

progressive renal maturation and to the large body water volume during the first days of life.

52

Hence, it is recommended that gentamicin dose be adjusted frequently as a function of postnatal

life [18]. In addition, the existence of multiple recommended dose regimens makes it difficult

to prescribe gentamicin in neonatal practice [21, 22]. Such aspects explain why gentamicin was

more involved in DRP in our study, a finding consistent with other studies [8, 23 – 25].

Although less frequent than problems of effectiveness, adverse reactions are also

significant. In the first 72 hours of life, the neonate may present a body weight reduction of

more than 20% and the absence of dose adjustment of medicines contributes to a greater risk of

toxicity [19]. However, most adverse reactions were only potential, with only 22 actual adverse

drug reactions, affecting 4% of newborns, having been observed in our study.

Most pharmaceutical interventions were related to drug prescription and almost all were

accepted by the NICU team, a result similar to that reported in other papers [9, 26]. Before

proposing an intervention, the pharmacist should always consider the condition of the patient

as well as the resources offered by the hospital and the health professionals. Thus, for an

intervention to be adequate, the severity of each DRP must be equated. A study has shown that,

compared to adults, pediatric patients are at a higher risk of severe DRP, but published

information on the actual risk of DRP is limited [12]. In our study, the safety-relevance analysis

of DRP showed that more than a third of neonates are exposed to DRP with a considerable risk

of causing moderate to severe injury, representing almost 40% of all identified DRP. Using a

different tool, Ibrahim et al. [9] and Rashed et al. [7, 8] observed that 30 to 50% of the DRP

were of moderate severity, but no severe DRP were identified.

This study has some limitations. The study was conducted in a single NICU, which may

limit generalization of the results. However, the large majority of published studies on this and

related topics were also single center studies. The data were collected from secondary sources,

including pharmacotherapy records, clinical charts, nursing records, physician orders and

pharmacovigilance notifications, which might decrease data quality, but this was likely to have

little impact on the study results because patient data was examined and evaluated prospectively

and as was being recorded. Future research in this topic should preferably make efforts to

include the evaluation of clinical outcomes related to DRP and to analyses actual risk of DRP

instead of the potential risk, as was the case in this study and in several other published studies.

Studies on risk factors for DRP are also needed.

Conclusion

In conclusion, we observed that DRP are common in the NICU, predominating potential

problems of drug therapy effectiveness, mainly due to inappropriate dose selection. The most

53

problematic drugs are the anti-infectives, notably gentamicin, with an important proportion of

DRP of significant or high clinical relevance. Pharmaceutical interventions near the healthcare

team are well accepted.

Abbreviation

DRP: Drug related problems; NICU: Neonatal Intensive Care Unit; PCNE: Pharmaceutical

Care Europe

Ethics approval and consent to participate

The study protocol followed the norms and guidelines that regulate research involving human

beings. The study was approved by the Institutional Review Board of the University Hospital

Onofre Lopes (No. 580.201/2014), which agreed to waive the written informed consent because

the study only assessed data collected from the pharmacotherapy follow-up records of the

patients of the clinical pharmacy department.

Consent for publication

Not applicable.

Availability of data and materials

All data generated or analysed during this study are included in this published article.

Additional information may be requested directly from the study authors.

Competing interests

The authors declared no conflicts of interest.

Funding

This study received fund by National Counsel of Technological and Scientific Development

(CNPq).

Authors’ contributions

RL worked on the study design, collection, analysis and interpretation of data, preparation and

review of the manuscript. MS and TC participated in the study design, analysis and

interpretation of the data. RM and AO contributed to the design of the study, analysis and

54

interpretation of data and revision of the manuscript. All authors approved the final version of

the manuscript.

Acknowledgments

We are grateful to all pharmacists of the maternity hospital, especially to the pharmacists Dr.

Elaine Alves and Dr. Tayne Cortez for contributing to the elaboration of the research project,

the pharmacy residents Kadine Pontes and Bruna Nunes for making available the records of

pharmacotherapeutic follow-up of patients and pharmacy students Mayara Alves and Amanda

Nascimento for helping in data collection and tabulation. We also thank all members of the

NICU, physicians, physiotherapists, nurses and auxiliaries.

Author details

1Departament of Pharmacy, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Av. General

Gustavo Cordeiro de Farias, s/n. Petrópolis, Natal, RN, 59012-570, Brazil.

2Maternity School Januário Cicco, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Av. Nilo

Peçanha, 259. Petrópolis, Natal, RN, 59012-310, Brazil.

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57

Table 1 – Demographic and clinical characteristics of the study population (n = 600)

m mean, sd standard deviation

Characteristics Value

Gestational age in weeks (m, sd) 31.9 4.1

Male gender (n, %) 313 52.2

Birth weight in grams (m, sd) 1779 885

Length of NICU stay in days (median, range) 14 2 – 278

Death (n, %) 76 12.7

58

Table 2 – Profile of drug related problems (DRP) according to the PCNE classification version

6.2

DRP profile (n = 1,142) Value

Patients with DRP (n, %) 359 59.8

DRPs per patient (m, sd) 1.9 2.6

DRP incidence (% patient-days, 95%CI) 6.8 6.2 – 7.3

Distribution of DRP by Problems (n, %)

P1 – Treatment effectiveness 619 54.2

P2 – Adverse reactions 472 41.4

P3 – Treatment costs 10 0.9

P4 – Others 41 3.6

m mean, sd standard deviation, CI confidence interval

59

Table 3 – Main causes of drug related problems (DRP) according to the PCNE classification

version 6.2

Causes of DRP (n = 1,142) n %

C3- Dose selection 454 39.7

C3.1- Drug dose too low 154 13.5

C3.3- Dosage regimen not frequent enough 124 10.9

C3.2- Drug dose too high 117 10.2

C3.7- Deterioration or improvement of disease state requiring

dose adjustment 38 3.3

C3.4- Dosage regimen too frequent 21 1.8

C5- Drug use process 373 32.7

C5.5- Wrong drug administered 164 14.4

C5.1- Inappropriate timing of administration and/or dosing

intervals 103 9.0

C5.4- Drug not administered at all 70 6.1

C5.2- Drug under-administered 36 3.2

C6- Logistics 187 16.4

C6.2- Prescription error (necessary information missing) 157 13.8

C6.1- Prescribed drug not available 30 2.6

C1- Drug selection 52 4.5

C1.3- Inappropriate combination of drugs, or drugs and food 35 3.1

C1.8- Synergistic or preventive drug required and not given 6 0.5

C1.4- Inappropriate duplication of therapeutic group or active

ingredient 4 0.3

C1.5- Indication for drug treatment not noticed 4 0.3

C1.2- No indication for drug 2 0.2

C1.1- Inappropriate drug 1 0.1

C8- Other 76 6.7

60

Table 4 – The ten medicines most involved in drug related problems (DRP) distributed by

causes of DRP

Medicines Cases of DRP

(n = 1,273)

Causes of DRP

Dose selection Drug

selection Drug use Logistics

Gentamicin 220 (17.3%) 137 (10.76%) 78 (6.13%) 3 (0.24%)

Aminophylline 104 (8.2%) 24 (1.89%) 2 (0.16%) 59 (4.63%) 9 (0.71%)

Meropenem 101 (7.9%) 40 (3.14%) 1 (0.08%) 25 (1.96%) 28 (2.20%)

Vancomycin 99 (7.8%) 31 (2.44%) 1 (0.08%) 24 (1.89%) 40 (3.14%)

Amikacin 75 (5.9%) 47 (3.69%) 16 (1.26%) 8 (0.63%)

Dobutamine 58 (4.6%) 2 (0.16%) 51 (4.01%) 2 (0.16%)

Ampicillin 47 (3.7%) 27 (2.12%) 12 (0.94%) 8 (0.63%)

Furosemide 46 (3.6%) 9 (0.71%) 10 (0.79%) 24 (1.89%) 3 (0.24%)

Amphotericin B 44 (3.5%) 6 (0.47%) 20 (1.57%) 10 (0.79%)

Cefepime 42 (3.3%) 16 (1.26%) 11 (0.86%) 14 (1.10%)

61

Table 5 – Safety-relevance of drug related problems (DRP)

Safety-relevance of DRP

Cases of DRP (n =

1,142)

Patients exposed (n =

600)

n % n %

Minor 642 56.2 304 50.7

Significant 386 33.8 196 32.7

High 40 3.5 31 5.2

None 74 6.5 61 10.2

62

APÊNDICE B – A risk assessment of patient factors and medications related to drug-related

problems in neonatal intensive care unit

Journal of Patient Safety

Impact factor:2.476

Title: A risk assessment of patient factors and medications related to drug-related problems in

neonatal intensive care unit

Running title: Drug-related problems in neonatal care

Authors: Ramon D. Leopoldino, PharmD1*, Marco T. Santos, PharmD2, Tatiana X. Costa,

PharmD, MSc2, Rand R. Martins, PharmD, PhD1, António G. Oliveira, MD, PhD1

Affiliation of authors:

1. Department of Pharmacy, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande

do Norte, Natal, Brazil.

2. Maternity School Januário Cicco, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal,

Brazil.

*Address for correspondence and reprints requests: Ramon D. Leopoldino, PharmD,

Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Av. General Gustavo

Cordeiro de Farias, s/n. Petrópolis, Natal-RN, 59012-570, Brazil; Phone +55 84 3342 9824;

Email: [email protected].

Reprints are not expected to be ordered.

Conflicts of Interest and Source of Funding: This study received fund by National Counsel

of Technological and Scientific Development (CNPq). The author(s) declared no potential

conflicts of interest with respect to the research, authorship, and/or publication of this article.

Keywords: Pediatric hospital medicine; Multi-disciplinary care; Patient Safety; Drug safety

Observational Study Designs

63

ABSTRACT

OBJECTIVES: It is believed that drug related problems (DRP) are potentially serious in

neonates, however, information for neonatal intensive care units (NICU) is scarce. To identify

patient factors and medications associated with the occurrence of DRPs in NICUs.

METHODS: Prospective study carried out in the NICU of a teaching hospital in Brazil. The

data were collected from the records of the clinical pharmacy service of all neonates admitted

between January 2014 and November 2016, excluding neonates with length of stay in the NICU

< 24 hours or without prescribed drugs. Logistic regression was used for statistical analysis.

RESULTS: Six hundred neonates were included in the study, with mean gestational age of

31.99 ± 4.1 weeks and birth weight of 1779.4 ± 885.3 g. Most neonates (59.8%) were exposed

to DRPs. Factors associated with DRPs were number of medications (OR 1.23, 95%CI 1.10–

2.22), number of clinical conditions (OR 1.15, 95%CI 1.00–1.32), length of stay (OR 1.04,

95%CI 1.02–1.06) and vaginal delivery (OR 1.61, 95%CI 1.04–2.50). The medications with

greater risk for DRP in neonates were alprostadil (OR 3.38), amikacin (OR 2.02),

aminophylline (OR 1.61), amphotericin B (OR 3.80), ciprofloxacin (OR 3.03), fluconazole (OR

3.17), gentamicin (OR 2.69), meropenem (OR 3.03), Phenobarbital (OR 2.08) and vancomycin

(OR 5.37). These medicines represent one-third of all prescribed drugs.

CONCLUSIONS: Polypharmacy, comorbidities, length of stay and vaginal delivery were risk

factors for DRP in NICUs. Alprostadil, aminophylline, phenobarbital and several anti-

infectives were associated with greater risk of DRPs.

64

INTRODUCTION

The Intensive Care Unit (ICU) is a complex environment, characterized by polypharmacy,

transfusions and frequent surgical procedures.1 Neonatal Intensive Care Units (NICU) may

pose additional hazards to patient safety because of the frequent usage of off-label and

unlicensed medicines and of decimal dilutions of intravenous medicines.2,3 In addition, because

of their physiological immaturity and rapid growth, neonates exhibit large interindividual

variability in drug metabolism and excretion.2 Such characteristics may predispose neonates to

drug-related problems (DRP).

DRPs are events or circumstances that, actually or potentially, interfere in the patient’s

pharmacotherapy and that may lead to undesired clinical outcomes.4 Those events include

errors in the medication use processes (prescription, dispensation and administration) and

adverse drug events (any untoward medical event, whether or not causally-related to the

administration of a drug).5

In pediatric wards, about half of the patients are exposed to DRPs 6 and most of these

are preventable.6 However, there is very little information on DRPs in children, especially

among neonates in intensive care units.

It is believed that DRPs are particularly frequent and serious in neonates.7,8 Neonates

are very sensitive to dose variations because of their particular pharmacokinetics and

pharmacodynamics, consequence of the lower drug metabolism and clearance, low levels of

plasma proteins, high proportion of body water and level of receptor expression and

sensitivity.9,10 Some authors have shown that harm involving medicines is common in NICUs,

with incidence rates ranging from 10 to 20 cases per 1,000 patient days.11,12 Such harm can lead

to prolonged hospitalization time and, in extreme cases, to the death of patients. It also generates

an increase in hospital costs.11,13 Thus, the development of effective preventive strategies

directed to DRPs is of great relevance for the improvement of health care and one step towards

this goal is the identification of patients susceptible to DRPs.14

Therefore, the purpose of this study was to identify risk factors for DRPs in NICU and

to assess the risk associated with commonly used medications.

METHODS

An observational, prospective, longitudinal study was carried out from January 2014 to

November 2016 in 20-bed NICU of a teaching maternity hospital specialized in high-risk

pregnancy. All neonates with a NICU stay longer than 24 hours and who had at least one

prescribed drug were included in the study. Neonates who were prescribed exclusively with

65

electrolytes, parenteral nutrition, blood products, oxygen therapy, diagnostic agents, and

vitamin and mineral supplements were excluded from the study, as those products were not

considered as drugs. The study was approved by the Institutional Review Board, who waived

the need for written informed consent because the study only evaluated data collected from

clinical pharmacy records.

The data collected from each neonate included sex, gestational age, birth weight, type

of delivery (vaginal or caesarean), occurrence of premature rupture of membranes (PROM),

APGAR score at one and five minutes, occurrence of neurological, renal or cardiac disorders,

and malformations. The APGAR score is an instrument that evaluates the birth conditions of

newborns in the 1st and 5th minutes of life where values below seven are considered a poor

result.15

Throughout the hospitalization period, the neonates were evaluated for number of

clinical conditions, number of prescribed drugs and occurrence of DRPs. The identification of

DRPs was performed by the NICU clinic pharmacy team (a chief pharmacist and four assistant

pharmacists) through the review of medical charts, medication orders and nursing records. The

DRPs identified by the pharmacy team were then classified according to the Pharmaceutical

Care Network Europe system v.6.2 through an independent reviewed by two clinical

pharmacists, supported by the Neofax® textbook (Thomson Reuters, New York, USA), as well

as the Micromedex® (Truven Health Analytics, Michigan, USA) and Uptodate®

(WoltersKluwer, Alphenaanden Rijn, NL) databases. A third pharmacist was consulted when

there was no consensus between the two evaluators.

Statistical analysis

The defined sample size of 600 subjects would afford 70% power to identify associations with

an odds-ratio of 1.30 or more. All variables are described by mean ± standard deviation, or as

absolute and relative frequency, as appropriate. For the identification of risk factors of DRP,

the set of patient variables whose association with DRPs was statistically significant at the 0.10

significance level by univariate logistic regression was analysed by stepwise multiple logistic

regression, and those variables significant at the 0.05 significant level were retained in the final

model. Results are presented as adjusted odds-ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI).

For the estimation of the risk of DRP associated with medications commonly used in a NICU,

each prescribed drug was analysed by a multiple logistic regression model adjusted by the risk

factors identified in the previous analysis. Statistical analysis was performed with Stata 11

(Stata Corporation, College Station, TX, USA).

66

RESULTS

During the 35-month study period, a total of 634 newborns were admitted to the NICU. Of

these, 34 newborns were excluded (17 because they had no drugs prescribed, 15 because they

had missing pharmacotherapy follow-up data and two patients in whom the length of stay was

less than 24 hours. Six hundred newborns remained eligible and were observed for a total of

16,335 NICU days, with a median of 14 days (range 2 – 278 days). The study population

consisted of 313 males (53.6%) and the mean gestational age was 31.9 ± 4.1 weeks. On average,

8.3 ± 6.1 medicines were prescribed to each newborn during the NICU stay. A total of 1,142

DRPs were identified, with a mean of 1.9 ± 2.6 DRPs per patient. More than half of the

newborns had one or more DRPs (59.8%, 359). Seventy-six neonates died during the study

(table 1).

As shown in table 2, univariate logistic regression analysis identified 11 variables

associated with DRPs: gestational age, birth weight, length of stay, vaginal delivery, APGAR

score at 1 and at 5 minutes, number of clinical conditions, neurological disorder, renal disorder,

cardiovascular disorder and number of prescribed drugs, but only four remained significant in

the multivariate logistic regression model: number of prescribed drugs (OR 1.23, p<0.01),

number of clinical conditions (OR 1.15, p=0.05), length of stay (OR 1.04, p<0.01) and vaginal

delivery (OR 1.61, p=0.03).

Table 3 shows the medicines for which an estimate of the odds-ratio of DRP, adjusted

for length of stay, number of medical conditions, number of prescribed medicines and vaginal

delivery, could be obtained. The drugs, and corresponding adjusted odds-ratios, are vancomycin

(AOR 5.37), amphotericin B (AOR 3.80), alprostadil (AOR 3.38), fluconazole (AOR 3.17),

ciprofloxacin (AOR 3.03), meropenem (AOR 3.03), gentamicin (AOR 2.69), phenobarbital

(AOR 2.08), amikacin (AOR 2.02) and aminophylline (AOR 1.61).

The frequency of prescription, and the prevalence and causes of DRPs related to those

medications are also displayed in table 3. These 10 drugs represent 30.7% (1526/4971) of all

medications prescribed in the NICU and accounted for 58.4% (743/1273) of DRPs involving

medications. The most prescribed medicines in the group were gentamicin (10.5%, 523) and

aminophylline (6.7%, 335), and these drugs were also the most often involved in DRPs (17.2%,

219 and 8.2%, 104 respectively).

As for the causes of DRPs involving the 10 medicines (table 4), inappropriate dose was

the most common cause for amikacin (62.7%), gentamicin (62.3%), meropenem (39.6%),

fluconazole (37.9%) and ciprofloxacin (33.3%). DRPs involving phenobarbital (47.2%),

aminophylline (38.4%), amphotericin B (36.4%) and alprostadil (25.0%) were most often

67

related to potential drug incompatibilities. Another cause involving alprostadil (25.0%) was

adverse reactions. Vancomycin (40.4%) was most often implicated in errors in prescription

logistics.

DISCUSSION

In our study, we observed that length of stay, number of medical conditions, number of

prescribed drugs and vaginal delivery were factors associated with DRPs in neonates

hospitalized in NICUs. An assessment of the risk of DRP was made for alprostadil, amikacin,

aminophylline, amphotericin, ciprofloxacin, phenobarbital, fluconazole, gentamicin,

meropenem e vancomycin. Such medicines account for about one-third of the drugs prescribed

in the NICU, and are involved in nearly two-thirds of DRPs, the majority being related to drug

dose and to drug incompatibilities.

Only a few studies have identified risk factors for the occurrence of DRP in hospitalized

patients. Most of those studies were conducted in adult and pediatric wards for periods under

six months and enrolled fewer than 400 patients.16–19 The method of investigation of DRPs that

has been applied in all studies was the review of medical charts, medication orders and

laboratory data, and risk factors were identified through univariate and multivariate logistic

regression.6,14,16–20 The prevalence of DRPs reported in those studies was in the range of 20 to

90%, and a broad set of predictor variables was evaluated, most often five variables per study,

the most common being age, sex and number of drugs used. Despite the different populations

studied, the number of prescribed drugs and the number of clinical conditions have been

reported as major risk factors.6,14,16–20 These risk factors were also observed in our study.

Differently from those studies, we conducted a study in a NICU with a long accrual period

(three years) and we have analyzed more than ten predictors.

We also found that length of stay and vaginal delivery were risk factors for DRPs. As

the NICU is a complex and dangerous environment1, it is likely that a long length of NICU stay

will result in a higher risk of DRPs for the neonate. Newborns from vaginal delivery who are

admitted to a NICU usually are so because of sepsis or because of severe or suspected asphyxia.

Such complications present complex therapeutic management, therefore, those patients are

more susceptible to DRPs.

The detection of the clinical variables associated with DRPs, as well as knowledge of

the risk of DRPs associated with each medication, represents a first step for the development of

preventive strategies for enhanced patient safety and improvements in the process of care. Blix

et al.20 were the first authors to present risk estimates for drugs, while other papers have only

68

described drugs involved in DRPs.6,16–19,21,22 We were able to quantify the risk of DRP of a set

of drugs that are involved in nearly 60% of all DRPs, namely alprostadil, aminophylline,

Phenobarbital and several antimicrobials (amikacin, ciprofloxacin, gentamicin, fluconazole,

meropenem, amphotericin B and vancomycin). Pawluk et al.21 e Stavroudis et al.22 claimed that

the risk of DRP associated with a medicine is directly related to the frequency of prescription.

However, our results show that the medicines with greater odds of DRPs (vancomycin and

amphotericin B) were among the least prescribed. These results suggest that the risk of DRP is

primarily associated with the chemical and pharmacological properties of a drug, thus

depending on the level of difficulty on selecting the appropriate dose and on its potential for

adverse reactions, interactions and incompatibilities.

Inappropriate dose was the most common cause of DRPs for aminoglycosides,

fluconazole and meropenem. In neonates, the adjustment of dose and regimen of antibiotics is

extremely complex, the main reason is the rapid change in weight and heterogeneity in the

maturation of organs and systems.10,23 In our NICU population, a low dose of aminoglycosides

was common because of the rapid weight gain combined with a delay in the corresponding dose

adjustment.

Amphotericin, aminophylline, ciprofloxacin and phenobarbital were associated with

inappropriate choice of medicines due to the risk of drug incompatibility. Neonates have a high

risk of exposure to incompatibilities because of the limited number of intravenous accesses,

which often leads to simultaneous administration of incompatible drugs, and also because of

the requirements for delivery of drugs such as dilutions and reduced infusion rates, leading to

higher concentrations and longer contact time between incompatible drugs.24

Another medicine causing DRPs because of potential incompatibilities was alprostadil,

largely due to the lack of specific studies. However, it is worth noting the percentage of cases

of adverse reactions involving this medicine. Fever, leukocytosis, dyspnea are reactions

commonly observed in the neonate soon after the administration of alprostadil.25 Because of

these reactions and complications, this medication is for intensive therapy only.

The most common cause of vancomycin related problems was errors in prescription

logistics, especially the lack of relevant information on the prescription, such as infusion time.

The recommended minimum infusion time is 60 minutes, as rapid infusions can lead to a

macular or maculopapular skin rashes (red man syndrome).26

There are some limitations in this study. The data were obtained in a single institution

which may in part compromise the generalization of our findings. Furthermore, as DRPs were

identified from medical records and reports it is possible that administration errors have been

69

underestimated by recording failures. However, that was the methodology adopted by other

studies in DRPs and, in view of the scarcity of work related to the subject of risk factors of

DRPs in NICU patients, we believe that our results are relevant. The large cohort size,

prospective data collection, the longitudinal design, the in situ evaluation of DRPs and the

adoption of a well-known DRP classification system are methodological features that contribute

to the validity of our results. To our knowledge, this is the first study identifying factors and

drugs associated with the occurrence of DRPs exclusively in NICU patients. The detection of

those predictors is of great value in identifying patients more prone to DRPs and therefore in

the elaboration of screening tools. Such tools can support the work of the healthcare team,

especially the clinical pharmacist, with the strengthening of preventive strategies and the

optimization of resources and time.

Further research is needed in order to deepen the study of factors associated with DRPs,

aiming at the elaboration of risk stratification tools. Future studies, should also analyze the

influence of external factors on the incidence of DRPs, which have not been addressed in our

study, such as the number and characteristics of NICU team members, the workplace

conditions, the intra-team and inter-team communication, and the organization of the hospital.

Another issue of considerable importance would be the investigation of clinical outcomes of

DRPs in NICUs.

In conclusion, length of stay in NICU, number of clinical conditions, number of

medications and vaginal delivery are risk factors associated with the occurrence of DRPs. We

also list 10 risk medications for DRP: vancomycin, amphotericin B, alprostadil, fluconazole,

ciprofloxacin, meropenem, gentamicin, phenobarbital, amikacin and aminophylline. Although

they are the most involved in DRPs, these medicines accounts for less than a one-third of the

drugs prescribed in NICU. Inappropriate choice of dose and potential drug incompatibilities

were the main causes of DRP related to those medicines.

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72

Table 1 – Demographic and clinical characteristics of the study population

PROM, premature rupture of membranes; DRP, drug related problems.

aValues are mean ± standard deviation or n (%).

Characteristics Valuea

Gestational age (weeks) 31.9±4.1

Female sex 271 (46.4%)

Birth weight (grams) 1779.4±885.3

Length of stay (days) 28.2±35.8

Vaginal delivery 214 (36.3%)

PROM 165 (31.5%)

APGAR score 1 min < 7 266 (46.6%)

APGAR score 5 min < 7 78 (13.3%)

Number of clinical conditions 4.7±2.6

Neurologicaldisorders 49 (8.2%)

Renal disorders 52 (8.7%)

Cardiological disorders 98 (16.4%)

Malformations 67 (11.2%)

Number of medications used 8.3±6.1

DRP (n = 1142)

Patients with DRP 359 (59.8%)

Average number of DRP per patient 1.9±2.6

Death 76 (12.7%)

73

Table 2– Factors associated with occurrence of drug related problems

Characteristics

Univariate analysis Multivariate analysis

OR 95%CI p AOR 95%CI p

Gestational age in weeks 0.87 0.84 0.91 <0.01

Female sex 1.19 0.85 1.66 0.30

Birth weight (grams) 0.99 0.99 0.99 <0.01

Length of stay (days) 1.08 1.06 1.09 <0.01 1.04 1.02 1.06 <0.01

Vaginal delivery 1.57 1.10 2.21 0.01 1.61 1.04 2.50 0.03

PROM 1.28 0.87 1.86 0.20

APGAR score 1 min<7 1.57 1.12 2.20 <0.01

APGAR score 5 min<7 1.89 1.12 3.19 0.02

Number of clinical conditions 1.59 1.44 1.76 <0.01 1.15 1.00 1.32 0.05

Neurological disorder 2.19 1.12 4.29 0.02

Renal disorder 9.17 3.26 25.79 <0.01

Cardiological disorder 2.51 1.52 4.14 <0.01

Malformations 1.54 0.89 2.65 0.12

Number of prescribed drugs 1.35 1.28 1.43 <0.01 1.23 1.10 2.22 <0.01

OR, odds-ratio; CI, confidence interval; AOR, adjusted odds-ratio; PROM, premature rupture

of membranes.

74

Table 3 – Estimates of the risk of drug related problems associated with several drugs

administered in NICUs, distributed by cases of DRP and frequency of prescription

aOdds ratio adjusted for length of stay, vaginal delivery, number of clinical conditions and

number of drugs used. The p-value for each medicine was < 0.01.

Medicines Adjusted Odds-ratio

(95%CI)a

Cases of DRPs

(n = 1,273)

Frequency of

prescriptions

(n = 4,970)

n % n %

Gentamicin 2.69 (2.17 – 3.34) 220 17.3 523 10.5

Aminophylline 1.61 (1.23 – 2.11) 104 8.2 334 6.7

Meropenem 3.03 (2.15 – 4.25) 101 7.9 154 3.1

Vancomycin 5.37 (3.53 – 8.16) 99 7.8 102 2.0

Amikacin 2.02 (1.45 – 2.82) 75 5.9 177 3.6

Amphotericin B 3.80 (2.02 – 7.16) 44 3.5 48 1.0

Phenobarbital 2.08 (1.26 – 3.41) 36 2.8 79 1.5

Fluconazole 3.17 (1.77 – 5.66) 29 2.3 48 1.0

Alprostadil 3.38 (1.67 – 6.84) 20 1.6 35 0.7

Ciprofloxacin 3.03 (1.34 – 6.85) 15 1.2 25 0.5

75

Table 4 – Distribution of medicines associated with drug related problems (DRP) by causes of

DRP

Medicines

Cases of DRPs

Adverse

reactions Dosea

Logistics

errorsb PDIc

Drug

deliveryd

Alprostadil 5 (25.0%) 2 (10.0%) 3 (15.0%) 5 (25.0%)

Amickacin 47 (62.7%) 8 (10.7%) 1 (1.3%) 15 (20.0%)

Aminophylline 6 (5.8%) 24 (23.1%) 9 (8.7%) 40 (38.4%) 19 (18.3%)

Amphotericin B 6 (13.6%) 10 (22.7%) 16 (36.4%) 4 (9.1%)

Ciprofloxacin 5 (33.3%) 4 (26.7%) 3 (20.0%)

Fluconazole 11 (37.9%) 9 (31.0%) 1 (3.5%) 4 (13.8%)

Gentamicin 137 (62.3%) 3 (1.4%) 2 (0.9%) 76 (34.5%)

Meropenem 40 (39.6%) 28 (27.7%) 13 (12.9%) 12 (11.9%)

Phenobarbital 9 (25.0%) 3 (8.3%) 17 (47.2%) 5 (13.9%)

Vancomycin 1 (1.0%) 31 (31.3%) 40 (40.4%) 16 (16.2%) 8 (8.1%)

PDI, potential drug incompatibilities.

aInappropriate drug dose.

bErrors in prescription logistics.

cCases involving the simultaneous administration of drugs considered incompatible.

dDrug delivery in inappropriate frequency and/or intervals.

76

ANEXOS

ANEXO A – Fichas de acompanhamento farmacoterapêutico dos pacientes

77

ANEXO A – Fichas de acompanhamento farmacoterapêutico dos pacientes (continuação)

78

ANEXO B – Classificação PCNE para Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM) v.6.2

79


(continuação)

80


(continuação)

81

ANEXO C – Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Onofre

Lopes da Universidade Federal do Rio Grande do Norte

82

ANEXO C – Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Onofre

Lopes da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (continuação)

MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO … · ANALYSIS OF DRUG RELATED PROBLEMS IN NEONATAL INTENSIVE THERAPY ABSTRACT Introduction: Drug Related Problem (DRP) is any

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