José Luis BlancoServicio de Enfermedades Infecciosas
Hospital Clinic. Barcelona
Simplificación de la terapia antirretroviral
Medellin, 1 de Julio del 2017
Presenter Disclosure Information
– Research Support: ViiV, BMS, MSD, Jansen
– Speaker’s Bureau: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Merck,Jansen, ViiV Healthcare, Stendhal
– Advisory Panel: Gilead, Stendhal, Gador,Jansens, ViiV
Agenda
• Simplificación: concepto y guías
• Estrategias de simplificación:
– En número de fármacos
• 1DR
• 2DR
– En número de comprimidos: STR
• STRs positioning in Guidelines (US/EU)
• STRs in Simplification Strategies
• Conclusiones
Tratados?
No
Sí
Situación
Naive
CV indetectableAño 2000-07
Hoy
Simplificación del TARV: un reto actual
70%
30% 30%
30%
40%
Sí 95%
5%
0%
GeSIDA: Circunstancias que obligan a cambiar el TAR eficaz
El cambio proactivo es obligado cuando evidencias sólidas avalan que el paciente tiene más riesgo de presentar un efecto adverso grave o irrecuperable si se mantiene el TAR actual que si se cambia. Un ejemplo paradigmático es la lipoatrofiacausada por los análogos de nucleósidos timidínicos.
El cambio reactivo es obligado si el efecto adverso va a desaparecer tras el cambio de TAR, como por ejemplo los efectos adversos del SNC causados por EFV.
Los efectos adversos que ocasionan el cambio precoz del TAR inicial en un paciente naive son de tal intensidad que el cambio se realiza frecuentemente antes de haberse alcanzado la supresión de la replicación viral. Es obvio que si un paciente tiene la carga viral suprimida es porque es capaz de continuar tomando la pauta prescrita. El clínico no debe olvidar que en ocasiones ese nivel de adherencia se consigue gracias a un sobresfuerzo del paciente, que es capaz de sobrellevar efectos adversos que pueden ser erróneamente entendidos como inevitables. El médico no debe asumir que un TAR es óptimo para su paciente sólo porque la carga viral está suprimida. Este comité recomienda que en todas las revisiones el clínico pregunte con detalle sobre el esfuerzo que necesita el paciente para adherirse al TAR pautado.
Documento de consenso de GeSIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Actualización enero 2016). Disponible en: http://www.gesida-seimc.org/guias_clinicas.php?mn_MP=406&mn_MS=407. Acceso: 08/16
GeSIDA: Motivos para cambiar un TAR eficaz
Existen muchos motivos para cambiar un TAR eficaz: intolerancia, toxicidad, nuevas comorbilidades, interacciones farmacológicas, disminución del número de pastillas o dosis diarias, requerimientos dietéticos, embarazo y coste del propio TAR. El cambio puede ser proactivo cuando se realiza preventivamente o reactivo cuando el régimen actual ha dejado de ser el ideal para el paciente debido a alguno de los motivos reseñados.
Recomendaciones
El cambio desde un pauta con dos ITIAN más un IP/r a dos ITIAN más un ITINN, INI o ATV no potenciado con ritonavir solo debe hacerse si se puede garantizar la actividad antiviral de los dos ITIAN y la del tercer fármaco acompañante (A-I). Sin olvidar que el objetivo prioritario es mantener la supresión virológica, el clínico debe realizar una evaluación minuciosa del perfil de toxicidades, interacciones, restricciones dietéticas y actividad sobre el VHB (si fuera necesario) del nuevo régimen.
Documento de consenso de GeSIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Actualización enero 2016). Disponible en: http://www.gesida-seimc.org/guias_clinicas.php?mn_MP=406&mn_MS=407. Acceso: 08/16
El objetivo del cambio del TAR es mantener la supresión virológica y optimizar el TAR de acuerdo a las características y la preferencia del
paciente.
Fármaco(s) que SALEN:
Reversibilidad del problema
Papel en la eficacia de la pauta
Fármaco(s) que ENTRAN:
Riesgo de nueva toxicidad
Previsión de eficacia
TARVa cambiar
TARVcambiado
Aspectos a considerar en el switch del TARV
Switch Studies
1st line ART
No VF/GRM
VF/GRM2nd line ART
3rd line ART
VL< 37 Copies/mL
Switch ART
VF/GRM
Agenda
• Simplificación: concepto y guías
• Estrategias de simplificación:
– En número de fármacos
• 1DR
• 2DR
– En número de comprimidos: STR
• STRs positioning in Guidelines (US/EU vs LATAM)
• STRs in Simplification Strategies
• Conclusions
10
2005
…
2008
…
2010
…
2014
2015
LPV/r vs LPV/r + 2 NRTIs(OK Pilot)
LPV/r vs LPV/r + 2 NRTIs(OK 04)
-5.7%
DRV/r vs DRV/r + 2NRTis (MONET)
-1.6%
DRV/r vs DRV/r + 2NRTis(PROTEA)
-8.7%bPI vs2 NRTIs + 3rd drug
(PIVOT) -1.4%
ATV/r vs ATV/r + 2 NRTIs (MODAT)
-12%
2016
Simple ART
bPI
Arribas JR et al. JAIDS 2009; 51:147–152. Pulido F et al. AIDS 2008; 22:F1–9. Arribas JR et al. AIDS 2010; 24:223–230. Castagna A et al. AIDS 2014; 28:2269–2279. Antinori A et al. AIDS 2015; 29:1811–1820. Paton NI et al. The Lancet HIV 2015; 2:e417–26. van Lunzen et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2016; 71:538–543. Pett SL et al. Clin Infect Dis 2016; 63:122–132.
REDUCED DRUG REGIMENS REGIMENS IN SUPPRESSEDDifference in % without primary endpoint (reduced regimen minus triple regimen)
😀😰
Courtesy JR Arribas
11
12
2015
2016
ATV/r + 3TC vsATV/r + 2 NRTIs(SALT, ATLAS)
+1%, +9.8%
DRV/r + 3TC VsDRV/r + 2NRTIs (DUAL)
-4%
bPI+ 3TC (1053 patients in 4 RCT)
Simple ART
Di Giambenedetto et al. J Antimicrob Chemother. 2017 Jan 15. pii: dkw557. doi: 10.1093/jac/dkw557. Arribas JR, et al. The Lancet Infectious Diseases 2015;15(7):785–92. Pérez-Molina JA et al. The Lancet Infectious Diseases 2015; 15:775–784.Pulido F et al. HIV13, 2016 Glasgow, abstract O331
LPV/r + 3TC vsLPV/r + 2NRTIs(OLE)
+1%
REDUCED DRUG REGIMENS REGIMENS IN SUPPRESSEDDifference in % without primary endpoint (reduced regimen minus triple regimen)
�
Courtesy JR Arribas
Efficacy of PI/r + 3TC in switch
JR Arribas. HIV Drug Therapy Glasgow 2016. #O331. JR Arribas. Lancet Infect Dis 2015; 15: 785–92. JA Perez-Molina. Lancet Infect Dis 2015. S Giambenedetto. EACS 2015, Barcelona. #BPD1/6.
Courtesy JM Libre
14
15
Early switch phasea
DTG +
RPV
(n=513)
n (%)
CAR
(n=511)
n (%)
Any AE 395 (77) 364 (71)
AEs occurring in ≥5% of
subjects in either group
Nasopharyngitis
Headache
Upper respiratory tract
infection
Diarrhea
Back pain
49 (10)
41 (8)
24 (5)
32 (6)
15 (3)
50 (10)
23 (5)
37 (7)
27 (5)
31 (6)
Any Serious AEs1 27 (5) 21 (4)
Drug-related AEs
Grades 1-2
Grades 3-4
89 (17)
8 (2)
8 (2)
1 (<1)
AEs leading to withdrawal
from the study
CNS AEs leading to
withdrawal
21 (4)
9 (2)
3 (<1)
1 (<1)
Source: Pulido F, et al. HIV Glasgow; 23-26 October 2016; Glasgow, UK; Abst. O331.
DUAL Study: switch to DRV/r + 3TC
16
17
Avettand-Fènoël V et al, CMR 2016
19Lombardi F, et al, JAC 2017
20
ISTI + RPV
Simple ART
2016
2017
CAB + RPV vsCAB + ABC/3TC(LATTE-2)8w: +2.9%4w: +2.0%
CAB + RPV 4w vsABC/3TC/DTG
(FLAIR)2NRTIs + 3rd drug
(ATLAS)
…2014
2015
CAB + RPV vs2NRTIs + EFV (LATTE)
-1%
DUAL THERAPY IN SUPPRESSED. SIMPLICITY 2.0 Difference in rates of
supression at 48 weeks (reduced regimen minus triple regimen)
Margolis DA et al. The Lancet Infectious Diseases 2015; 15:1145–1155. Margolis DA et al. AIDS 2016; Durban, South Africa. Abstract THAB0206LB. NCT02938520. NCT02951052
ORAL
LONG ACTING
DTG + RPV vs2NRTIs + 3rd drug
(SWORD, #44LB)
Courtesy JR Arribas
21
2016
2017
…
DTG + 3TC
DTG + 3TC(ACTG 5353)vs DTG + TDF/FTC (GEMINI)
Simple ART
2015
DTG + 3TC(Paddle)
Cahn P, et al. AIDS 2016; Durban, South Africa; July 18-22, 2016; Abst. FARB0104LB. Joly I CROI 2017 #458. NCT02582684. NCT02263326. NCT02831673. NCT02831764.
DTG + 3TC(LAMIDOL #458) 1/103 @wk 24
DUAL THERAPY WITH INSTI+ 3TC IN NAÏVE & SUPPRESSED. SIMPLICITY 2.0
NAÏVE
SUPPRESSED
DTG + 3TC vs 2NRTIs + 3rd drug (ASPIRE)vs TAF-based regimens (TANGO)DOLAM: DTG+3TC vs TT
RAL + 3TC
RAL + 3TC(RALAM- EACS?)0/75 (w48)
Adaptaed and Courtesy JR Arribas
Confirmed Virologic Withdrawals
Llibre et al. CROI 2017; Seattle, WA. Abstract 2421.
Early switch phasea
DTG + RPV
n=513
n (%)
CAR
n=511
n (%)
Confirmed Virologic Withdrawal (CVW)b 2 (<1) 2 (<1)
aData pooled across SWORD-1 and SWORD-2. bCVW – Current “retest” HIV-1 RNA ≥200 c/mL, prior ≥50 c/mL.
• One subject on DTG + RPV meeting virologic withdrawal criteria had identified
an NNRTI resistance–associated mutation (K101K/E)
• No INI resistance–associated mutations were identified
SWORD-1 and SWORD-2 Phase III Study Design
DTG + RPV (N=513)
Day 1
Screening
Week 148
Identically designed, randomized, multicenter, open-label, parallel-group, non-inferiority
studies
CAR (N=511)
DTG + RPV
VL <50 c/mL
on INI, NNRTI,
or PI + 2 NRTIs
1:1
DTG + RPV
Week 52
Early switch phase Late switch phase Continuation phase
23
PADDLE: DTG + 3TC (NAÏVE)
Cahn P, et al. AIDS 2016; Durban, South Africa; July 18-22, 2016; Abst. FARB0104LB.
# SCR BSL DAY 4 DAY 7 W.2 W.3 W.4 W.6 W.8 W.12 W.24 W.36 W.48
1 5.584 10.909 383 101 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50
2 8.887 10.233 318 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50
3 67.335 151.569 1.565 1.178 97 53 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50
4 99.291 148.370 3.303 432 178 55 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50
5 34.362 20.544 1.292 570 107 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50
6 16.024 14.499 1.634 162 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50
7 37.604 18.597 819 61 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50
8 25.071 24.368 1.377 Not done 105 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50
9 14.707 10.832 516 202 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 SAE
10 10.679 7.978 318 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50
11 50.089 273.676 68.129 3.880 784 290 288 147 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50
12 13.508 64.103 3.296 135 351 84 67 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50
13 28.093 33.829 26.343 539 61 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50
14 15.348 15.151 791 198 < 50 61 64 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50
15 23.185 23.500 4.217 192 < 50 < 50 < 50 Not done < 50 < 50 < 50 < 50 < 50
16 11.377 3.910 97 143 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50
17 39.100 25.828 1.970 460 52 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50
18 60.771 73.069 2.174 692 156 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50
19 82.803 106.320 2.902 897 168 76 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 PDVF
20 5.190 7.368 147 56 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50
Simple ART
Agenda
• Simplificación: concepto y guías
• Estrategias de simplificación:
– En número de fármacos
• 1DR
• 2DR
– En número de comprimidos: STR
• STRs positioning in Guidelines (US/EU vs LATAM)
• STRs in Simplification Strategies
• Conclusions
CID, 2009
EVG/COBI DTG
N pills/day
Take with food
yes ±
Package insert: Atripla, Eviplera/Complera, Isentress, Stribild, Tivicay, Genvoya
STRs
TAF/FTC ABC/3TC
EVG/COBI
TDF/FTC
EFV
TDF/FTC
yes±
Brand name
RPV
TDF/FTC
yes
ATRIPLA TRIUMEQGENVOYASTRIBILDEVIPLERA/COMPLERA
TAF/FTC
ODFESEY
TAF/FTC/RPV
DESCOVY
Reasons for choosing STRs
1. General WHO recommendation
2. Common sense!
1. Improving adherence
2. Improving QOL
3. Preference of patients
4. Hospitalisation risk
5. Lower selection of resistance
28
29
JAIDS, 2009;51:163–174.
BMJ, 2013
AIDS. 2014 Nov 13;28(17):2531-9
Agenda
• Simplificación: concepto y guías
• Estrategias de simplificación:
– En número de fármacos
• 1DR
• 2DR
– En número de comprimidos: STR
• STRs positioning in Guidelines (US/EU)
• STRs in Simplification Strategies
• Conclusions
Regimens “accepted” in switch in ART Guidelines (May 2017)
EACS Oct’16 1 DHHS July’16 2 IAS-USA July’16 3 GESIDA/PNS ’17 4
DTG + ABC/3TC A PI/r may be switched to ATV400, an
NNRTI, or an INI if full activity of the 2 NRTIs can be guaranteed
Some examples of between-class switch strategies are replacing a
boosted PI or an NNRTI with an
INSTI
AI
DTG + TDF/FTC
RAL + TDF/FTC AI
RAL + ABC/3TC AI
EVG/C/FTC/TDF(TAF) AI
DTG/RPV * ? ? ? ?
CAB LA + RPV LA *# ? ? ? ?
EFV/TDF/FTC BI
RPV/TDF/FTC AI (or TAF)
ATV400 + ABC/3TC AI
LPV/r + 3TC AI
ATV/r + 3TC AI
DRV/r + 3TC AI
1. EACS Guidelines, version 8.1, Oct 2016. Available at: http://www.eacsociety.org/. 2. DHHS Panel. Available at: https://aidsinfo.nih.gov/guidelines . 3. JAMA 2016;316(2):191-210. 4. GESIDA/PNS. Available in: http://www.gesida-seimc.org
* RPV only approved in naives. # CAB not licensed yet.
Courtesy J.M Llibre
Agenda
• Simplificación: concepto y guías
• Estrategias de simplificación:
– En número de fármacos
• 1DR
• 2DR
– En número de comprimidos: STR
• STRs positioning in Guidelines (US/EU)
• STRs in Simplification Strategies
• Conclusiones
GS 264-111
Study design
37
Phase 2b, open-label, multiCentre, 48-week study of immediate switch from EFV/FTC/TDF to RPV/FTC/TDF in stable, virologically controlled subjects
Stable EFV/FTC/TDF for ≥3 mosVL <50 c/mL for ≥8 wks
Switch due to EFV intolerance No resistance to study drugs (N=50)
Primary endpoint: HIV-1 RNA <50c/mL at week 12 after switching
Secondary endpoints: Safety and tolerability of RPV/FTC/TDF STR over 24 & 48 wks
HIV-1 RNA <50 c/mL at week 24 and week 48 post-switch
Pharmacokinetics of RPV after switching from EFV
Pre-dose PK samples obtained: Wks 1, 2, 4, 6, 8, and 12
Cohen C, et al. EACS 2011. Belgrade, Serbia. Oral LB #PS10/4Mills A, et al. BHIVA 2012. Birmingham, UK. #P186
RPV/FTC/TDF STREFV/FTC/TDF STR
‡
12week
24week
48week
95% CI for Difference
12%
0.4 13.7
Favors
PI + RTV + FTC/TDF
6.7
Favors
E/C/F/TDF
0 -12%
Pe
rce
nta
ge
of
Su
bje
cts
(%
)
94%
<1%6%
87%
1%
12%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Virologic Success
W48
Virologic Failure
W48
No Virologic Data
W48
E/C/F/TDF (n=290) PI + RTV + FTC/TDF (n=139)
Prespecified sequential testing
Statistical superiority
(p = 0.025)CD4 Cell Count (cells/mm3)
Baseline
(mean)
ΔWeek 48
(mean)
P-value
(Δ W48 - BL)
E/C/F/TDF 603 +40 <0.001
PI + RTV + FTC/TDF 625 +32 =0.025
STRATEGY - PI
Primary Endpoint: HIV-1 RNA < 50 c/mL
Full analysis set excluded subjects with protocol-prohibited mutations on historical genotype and those not on PI at randomization.
No subject met the protocol defined criteria* for
treatment-emergent resistance testing with virologic rebound ≥400 c/mL
CROI 2014, 551LB. Lancet ID 2014; 14(7): 581-9.
Switching to TRIUMEQ® (STRIVING)
Switching to TRIUMEQ® (STRIVING)
Switching to TRIUMEQ® (STRIVING)
Switch Studies
1st line ART
No VF/GRM
VF/GRM2nd line ART
3rd line ART
VL< 37 Copies/mL
Switch ART
VF/GRM
Switch en paciente con multifracaso
Paciente VIH con múltiples FV y resistencias
TARV: 2 AN+ 1IP+ETR+INSTIVL< 37 Copies/mL
Simplificación posible?
…pero multiples pastillas bid...
Conclusiones
• La simplificación/cambio del TARV tiene que tener como objetivo una mejora sin perder EN NINGUN CASO el buen control virológico.
• La simplificación a un IP/p en monoterapia, no ha demostrado la no inferioridad frente a terapia triple si bien el fracaso es excepcional que seleccione resistencias.
• La simplificación a un doble régimen con IP/p+3TC ha demostrado resultados muy prometedores. Otras simplificaciones a 2DRs están aún por ser bien. Evaluadas.
• La mayoría de los regimes preferentes en las guías “occidentales” son STR.
• Hasta la fecha las únicas pautas que ha demostrado SUPERIORIDAD en la estrategia de switch/simplficación es la de STRIBILD®