Általános méregtan
Növényvédelmi higiéniai és toxikológiai ismeretek modul
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
• A toxikológia rövid története
• Toxikológiai alapfogalmak
• Dózis-válasz összefüggések
• Toxikodinámia
• Toxikokinetika
• Méreghatást befolyásoló tényezők
• Teratológia
• Mutagenitás
• Karcinogenitás
• Allergizáló hatás
Fontosabb témakörök
2
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikológia története = Emberiség története. Ehető és nem ehető (mérgező) táplálékok. Fejlődés → vadászat hadászat gyilkosság
A toxikológia rövid története
3
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Nyílmérgek
(Maszály vadászok – 18000 évvel ez előtt)
Őslakosok mai is használják.
A toxikológia rövid története
4
Phyllobates terribilis
Strychnos toxifera
Diamphidia nigro-ornata (Bushman arrow-poison beetle)
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Ókor
Ebers papirusz 1500 BC (ópium, bürök, ólom)
Cleopátra, Socrates (A mérgek szándékos felhasználása)
A toxikológia rövid története
5
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Dioscorides (40-90 AD)
Materia Medica
Mérgek csoportosítása
A toxikológia rövid története
6
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Középkor
Paracelsus (1493-1541)
„Minden anyag méreg, azonban mérgező tulajdonsága a dózistól függ”
Catherine Medici Toffana (A mérgek szándékos felhasználása)
A toxikológia rövid története
7
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Újkor
Orfila (1787-1853)
Rendszerezett összefüggések a mérgek
kémiai szerkezete és biológiai
tulajdonsága, hatása között.
A mérgek szervszintű hatásainak
vizsgálata.
A toxikológia rövid története
8
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
XX. Század
I.Világháború
Vegyi fegyverek II. Világháború
Gerhard Schrader
Paul Müller Rachel Carson
A toxikológia rövid története
9
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A TOXIKOLÓGIA SZAKTERÜLETEI
KLINIKAI TOXIKOLÓGIA A klinikai toxikológusok általában olyan orvosok és állatorvosok akik a mérgezési esetek megelőzésével, diagnózisával és gyógykezelésével foglalkoznak.
EXPERIMENTÁLIS TOXIKOLÓGIA Az experimentális toxikológusok kísérleti állatokon tanulmányozzák a testidegen kémiai anyagok károsító hatásait (méreghatás mechanizmusa, diszpozíció, analitikai módszerek).
Toxikológiai alapfogalmak
10
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A TOXIKOLÓGIA SZAKTERÜLETEI
KÖRNYEZETI TOXIKOLÓGIA A környezeti toxikológusok a környezetszennyező anyagok hatásait vizsgálják a környezeti élőszervezeteken, populációkon, az ökoszisztémákban és a bioszférában. ÖKOTOXIKOLÓGIA
ÉLELMISZER-TOXIKOLÓGIA Az élelmiszerekben előforduló testidegen kémiai anyagokkal foglalkozik (szermaradék szintek).
IGAZSÁGÜGYI TOXIKOLÓGIA Az igazságügyi toxikológia az igazságszolgáltatás számára nyújt a mérgezéseket bizonyító, valószínűsíthető, vagy kizáró laboratóriumi vizsgálati eredményeket.
Toxikológiai alapfogalmak
11
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A TOXIKOLÓGIA SZAKTERÜLETEI
Speciális szakterületek
Ipari toxikológia
Foglalkozási toxikológia
Engedélyezési toxikológia
Toxikológiai alapfogalmak
12
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Xenobiotikum = testidegen kémiai anyag
Méreg
Azon szervetlen és szerves élettelen anyagok, amelyek már
kis mennyiségben is az élő szervezetekbe, vagy a
testfelületre jutva azok károsodását idézik elő.
A méreg mennyiségi fogalom.
Toxin
Különböző élő szervezetek által termelt méreganyagok.
Mérgezés(toxikózis)
A méreg által kiváltott kóros állapot, megbetegedés.
Toxikológiai alapfogalmak
13
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
TOXIN
Élő szervezetekből származó méreganyagok (növények, állatok, mikroorganizmusok).
Fitotoxin Zootoxin Bakteriotoxin Mikotoxin
Toxikológiai alapfogalmak
14
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreg anyag
biológiai eredet (szolanin, ciánglikozidok stb.)
ásványi származékok (Pb, Cd, Hg)
szintetikus vegyi anyagok (gyógyszerek, növényvédő szerek,…)
“Szintetikus” mérgező “Természetes” biztonságos
Toxikológiai alapfogalmak
15
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Expozíció Az az alkalom, melynek során a szervezet meghatározott ideig érintkezésbe kerül a testidegen kémiai anyaggal. (A veszéllyel történő tényleges kontaktus).
Veszély Az ártalom okozásának lehetősége. Az ami ártalmat okozhat (fizikai, kémiai, biológiai ágensek).
Kockázat = Veszély x Expozíció Annak a valószínűsége, hogy az ártalom bekövetkezhet.
Toxikológiai alapfogalmak
16
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Az expozíció helye és módja
Szájon át (Tápcsatorna – táplálék, italok)
Belégzéses (Tüdő - levegő)
Dermális (Bőr)
Injektálás - intravenás, intramuscularis, intraperitonealis…
Az expozíció módjának hatékonysága iv. > inhalációs > ip. > im. > szájon át > dermalis
Toxikológiai alapfogalmak
17
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Az expozíció időtartama és gyakorisága
Akut Egyszeri expozíció, rövidebb mint 24 órás időtartam.
Szubakut Ismételt expozíció 1 hónap vagy rövidebb időtartam.
Szubkrónikus Ismételt expozíció 1 hónaptól 3 hónapig terjedő időtartam.
Krónikus Ismételt expozíció több mint 3 hónapos időtartam (hónapok vagy évek).
Toxikológiai alapfogalmak
18
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Dózis Valamely testidegen kémia anyag azon mennyisége, amely az élő szervezetbe belép, illetve felszívódik. Élőlényre vonatkoztatás (mg/testtömeg kg) Környezeti expozíció egységei: mg/l, mg/g(kg), mg/m3
Toxikológiai alapfogalmak
19
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A méregerősség kifejezése LD50 Az a méregadag mg/testtömeg kg-ban kifejezve, amely a kezelt állatok 50%-át elpusztítja a megfigyelési időszak alatt. LC50 Az a mg/m3-ben kifejezett méregkoncentráció a belélegzett levegőben, amely a kísérleti állatok 50%-át meghatározott idejű inhalációs kezelés során elpusztítja (élelmiszer, takarmány, víz).
Toxikológiai alapfogalmak
20
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikológiai alapfogalmak
21
Testidegen kémiai anyag p.o. LD50 mg/ttkg
Etilalkohol 10 000,0
Konyhasó 4 000,0
Morfin 900,0
Dithane M-45 10 700,0
Decis 2,5 EC 620,0
Temik 10 G 0,9
Nikotin 1,0
Aflatoxin B1 7,2
VX (harcigáz) 0,015
Dioxin 0,001
Tityustoxin 0,009
Tetanus toxin 0,000002
Botulinus toxin 0,000001
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Csoportosítás a mérgező hatás erőssége alapján
Toxikológiai alapfogalmak
22
Toxicitás LD50 mg/ttkg Letális emberen p. o.
Rendkívül mérgező <1
néhány csepp, morzsányi
Igen mérgező
1-50
kávéskanálnyi, késhegynyi
Mérsékelten mérgező
50-500
kupicányi,
diónyi
Enyhén mérgező 0,5-5 (g/kg) vizespohárnyi
Viszonylag nem mérgező
5-15 (g/kg) 0,5-1 liter
Ártalmatlan >15 (g/kg) >1 liter
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mérgező hatások típusai
Helyi Az érintkezés helyén kialakuló károsodások Helyi mérgezés: • bőr • a szem, az orr, a száj és a torok nyálkahártyája • a légzőrendszer és a tápcsatorna bármely részén
Toxikológiai alapfogalmak
23
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mérgező hatások típusai
Szisztémás (általános) Az érintkezés helyétől távolabb eső szervekben, szövetekben kialakuló károsodások. Felszívódás és eloszlás „szükséges” a célszervbe való eljutáshoz. Célszervek KIR, keringési rendszer, vér és vérképző rendszer, máj, tápcsatorna, vese, tüdő…
Toxikológiai alapfogalmak
24
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mérgező hatások típusai
Kumulatív hatás Az ismételt expozíció során a testidegen kémiai anyag csak részlegesen ürül, a visszamaradó mennyiségek folyamatosan deponálódnak.
A visszamaradó mennyiségek felhalmozódnak, és ezek a felhalmozódott mennyiségek már képesek (súlyosabb) mérgező hatást okozni.
Toxikológiai alapfogalmak
25
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Együttes méreghatások
Addíció Két testidegen kémiai anyag hatása összeadódik (2+3=5).
Szinergizmus Két testidegen kémiai anyag együttes hatása meghaladja a kettő egyszerű összegét (2+3=10).
Potencírozó hatás Az egyik testidegen kémiai anyag, amely önmagában nem mérgező, fokozza egy mérgező testidegen kémiai anyag károsító hatását együttes jelenlétük alkalmával (0+2=10).
Antagonizmus Két testidegen kémiai anyag csökkenti egymás hatását.
Toxikológiai alapfogalmak
26
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Együttes méreghatások
Antagonizmus Két testidegen kémiai anyag csökkenti egymás hatását.
-Funkcionális antagonizmus
-Kémiai antagonizmus
-Diszpozíciós antagonizmus
-Receptor antagonisták
Toxikológiai alapfogalmak
27
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Dózis-válasz összefüggések
28
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Dózis-válasz összefüggések
29
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Dózis-válasz összefüggések
30
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
LD50 –hez hasonló paraméterek
ED50 –Közepes hatékony (effektív) dózis
TD50
–Közepes toxikus dózis
Terápiás index –LD50 vagy TD50 és ED50 aránya LD50/ED50 vagy TD50/ED50
Dózis-válasz összefüggések
31
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Dózis-válasz összefüggések
32
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Dózis-válasz összefüggések
33
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikodinámia
34
TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA a hatás jellege alapján károsítás módja alapján károsítás helye alapján speciális méreghatások
TESTIDEGEN KÉMIAI ANYAG
ÉLŐSZERVEZET
TOXIKODINÁMIA
TOXIKOKINETIKA
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikodinámia
35
TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA
A hatás jellege alapján Minden vagy semmi
Osztódó sejt (zigóta)
Erős hatás
Közepes hatás
Elhalás
Töretlen fejlődés
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikodinámia
36
TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA
A hatás jellege alapján
Fokozatos hatás NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) a legtöbb vegyi anyagnál meghatározható küszöbdózis alatt Ø károsító hatás felett dózisfüggő károsodás Ø küszöbdózis (genotoxikus karcinogének)
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikodinámia
37
TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA
• NOEL No Observed Effect Level = Az a legmagasabb dózisszint, amelynél nincs megfigyelhető hatás.
• NOAEL No Observed Adverse Effect Level = Az a legmagasabb dózisszint, amelynél nincs megfigyelhető káros hatás.
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikodinámia
38
TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA
• LOEL Lowest Observed Effect Level = Az a legalacsonyabb dózisszint, amely már statisztikailag és/vagy biológiailag észlelhető hatást okoz az expozíciónak kitett populációban.
• LOAEL Lowest Observed Adverse Effect Level = Az a legalacsonyabb dózisszint, amely már statisztikailag és/vagy biológiailag észlelhető káros hatást okoz az expozíciónak kitett populációban.
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikodinámia
39
TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikodinámia
40
TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA
Célpont
Általános sejtméreg (savak, lúgok, As, Hg) Sejt- és szövet specifitás vérméreg (CO - Hb) idegméreg (Cl-CH - neuron)
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikodinámia
41
SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK
Károsítás helye
Sejtmembrán
Sejtmetabolizmus
Sejtmag
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikodinámia
42
SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK
Sejtmembrán károsodás
Nem specifikus
Specifikus
Nem specifikus
sejtelhalás
detergensek, alkohol
membrán lipidek/fehérjék peroxidációja
paraquat, széntetraklorid, Cu
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikodinámia
43
SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK
Sejtmembrán károsodás Specifikus szelektív károsodás
Ion csatorna kötödés membrán potenciál megváltozása aminósav-receptor (GABA, glicin, glutamát) Cl-ion permeabilitás megváltozik GABA-antagonista (Cl-CH) gátolják a Cl kiáramlását görcsök
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikodinámia
44
SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK
Sejtmetabolizmus károsodása
Elektrontranszport (mitochondrium)
1 sejtlégzés gátlása ETC gátlása (NAD-NADH rendszer + citokróm oxidáz blokkolása) citotoxikus anoxia (cianid)
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikodinámia
45
SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK
Sejtmetabolizmus károsodása
Elektrontranszport (mitokondrium) 2 az oxidatív foszforiláció szétkapcsolása ATP termelés szétkapcsolása az ETC blokkolása nélkül szabad energia Ø tárolás testhőmérséklet (dinitro/klór-fenol)
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikodinámia
46
SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK
Sejtmetabolizmus károsodása
Nukleinsav/Fehérje szintézis gátlása
replikáció/transzkripció megváltozása
normál szerkezeti/enzim fehérjék kimerülése
(aflatoxin, szerves higanyvegyületek)
Interferáció a Zsírmobilizációval
akkumuláció a sejten belül
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikodinámia
47
SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK
Sejtmag károsodása
DNS károsodás mutáció mutagén hatás daganatképződés karcinogén hatás GENOTOXIKUS vegyi anyagok alkiláló ágensek (etilén-imin, -propiolakton) nitrózaminok, PAH
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
48
Dosage Effects
Site
of
Action
Plasma
Concen.
Toxikokinetika Toxikodinámia
Toxikokinetika: Tanulmányozza a testideg kémiai anyagok szervezeten belüli mozgását, beleértve a felszívódási, eloszlási, biotranszformációs és a kiválasztási folyamatokat.
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
49
A méreg sorsa a szervezetben
I. Felszívódás (Abszorpció)
A testidegen kémiai anyagnak az érintkezés helyéről a szisztémás keringésbe való kerülése.
A biológiai membránok (szelektív permeabilitás, peroxidáció iránti érzékenység).
A biológiai membránokon való áthaladás történhet: – diffúzióval vizes fázison át (filtráció), – diffúzióval lipoid fázison át, – aktív transzport, – facilitált diffúzió, – fagocitózis, pinocitózis.
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
50
Membrán transzport
•Biológiai membrán szerkezete foszfolipidek + fehérjék
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
51
Membrán transzport
Diffúzió a vizes fázison át (Filtráció)
kis, vízoldékony molekulák (< 100) pórusokon keresztül koncentrációgrádiens irányában energia forrás: hidrosztatikus vagy ozmotikus grádiens
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
52
Membrán transzport
Diffúzió a lipoid fázison át
a testidegen kémiai anyagok legfontosabb transzport mechanizmusa koncentrációgrádiens irányában befolyásoló tényezők membrán vastagsága, felület mérete, a testidegen kémiai anyag koncentrációja, zsíroldékonyság, disztribúciós koefficiens, ionizáció mértéke
diffúzió sebessége = K . A (C2-C1)/d
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
53
Membrán transzport
Diffúzió a lipoid fázison át
feltételek zsíroldékony + nem ionizált energia forrás: koncentrációgrádiens
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
54
Membrán transzport
Aktív transzport koncentrációgrádiens ellenében
specifikus membrán karrier szükséges
metabolikus energia (ATP) szükséges
anyagcsere mérgekkel gátolható
tápanyagok, endogén anyagok
! testidegen kémiai anyagok (ólom)
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
55
Membrán transzport
Facilitált diffúzió
specifikus membrán karrier szükséges
metabolikus energia Ø energia forrás: koncentrációgrádiens
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
56
Membrán transzport
Fagocitózis, Pinocitózis fagocitózis bizonyos anyagok bekebelezését eredményezi az extracelluláris folyadékokból, makromolekulák/oldhatatlan részecskék (azbeszt), invagináció, metabolikus energia (ATP) szükséges.
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
57
Membrán transzport
Specifikus membrán
vér-agy-gát (BBB) - a KIR kapilláris endothelsejtjei szorosan illeszkednek
- a KIR kapillárisokat gliasejtek veszik szorosan körül
- a KIR intersticiális folyadékának fehérje tartalma
sokkal alacsonyabb mint más szerveké
placentabarrier
here-vér barrier
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
58
Testidegen kémiai anyagok felszívódása
1.Felszívódás a tápcsatornából
- elfogyasztott táplálék gyomorürülés sebessége, - gyomorsav töménysége
Vékonybél hatalmas felszín ( bélbolyhok), jó vérellátás, felszívódásra specializálódott célszerv
-ph 5-6 a molekulák nagy része disszociálatlan jó felszívódás
- a felszívódást befolyásolja az áthaladás mértéke
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
59
Testidegen kémiai anyagok felszívódása
- a tápcsatorna belső környezete (bélflóra, pH) közvetlenül hathat a testidegen kémiai anyagra
-a bélcsatornában méregkiválasztás (P-glikoproteinek, nyál, epe, bélmirigyváladék, pankreasznedv) -körfolyamatok (Hg- circulatio gastro-salivalis; klórozott CH-ek – circulatio entero-hepatica)
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
60
Testidegen kémiai anyagok felszívódása
2. Felszívódás a tüdőn keresztül
- légnemű anyagok - cseppfolyós anyagok (gőz, permet, köd) - szilárd anyagok (füst, por)
Az alveolusokat egyrétegű hámsejtek fedik (vékony membrán) gőzök, gázok gyors felszívódás
Nagy felszívódási felület (50-100 m2) Nagyon jó vérellátás (perctérfogat 100%-a)
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
61
Testidegen kémiai anyagok felszívódása
2. Felszívódás a tüdőn keresztül
A felszívódás sebessége függ: - a vegyület oldékonyságától - a tüdő véráramlási sebességétől - légzési frekvenciától Por, füst (+mérgező anyag) fagocitózis Kiválasztódás a tüdőn keresztül
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
62
Testidegen kémiai anyagok felszívódása
3. Felszívódás a bőrön keresztül
Nagy felület, jó vérellátás Elszarusodó laphám Stratum corneum réteg: - hidrofil molekulák részére impermeábilis - lipidoldékony anyagok esetén permeábilis
Vivőszerek befolyásolhatják a felszívódást A bőrfelszín védőrétegének károsodása minimálisra csökkenti a védekező képességét
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
63
Eloszlás (disztribúció)
A testidegen kémiai anyagnak a szisztémás keringésből a szövetekbe való kerülése.
Szabad forma: aktív biotranszformáció, kiválasztás Kötött forma: innert Ø biotranszformáció, kiválasztás, szöveti eloszlás
A testidegen anyagok kötödése a vérben: - sejtes elemekhez (vvt…) - plazma alkotók (fehérjék, lipidek...)
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
64
Eloszlás (disztribúció)
eritrociták (Pb, szerves Hg) adszorpció a felületen összetevőkhöz kötődés (Hb – CO) plazma fehérjék albumin (szervetlen Hg, aromás CH, Ca, Zn, Cd, I, Br) globulin (kis molekulák: Cu, Zn, Fe) + zsíroldékony anyagok
A kötött és nem kötött molekulák között dinamikus egyensúly van
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
65
Eloszlás (disztribúció)
A kötődés következményei: - szabad molekulák száma csökken - a szöveti megoszlás mértéke csökken - a kiválasztás mértéke csökken, hatástartam nő - a kötőkapacitás telítődhet nő a szabad molekulák száma - azonos kötőhelyért vetélkedő testidegen anyagok kiszoríthatják egymást nő a szabad molekulák száma (interakció)
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
66
Eloszlás (disztribúció)
A szöveti eloszlást befolyásoló tényezők:
- a kapillárisok permeabilitása
- a szövetek vérellátása
- a plazma- és szöveti kötődés
- a helyi pH eltérések
- a transzportmechanizmusok fajtái
- a különböző szöveti membránok
permeabilitása
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
67
Eloszlás (disztribúció)
A szabad molekulák eloszlanak a szervezetben
Az extracelluláris térbe jutó anyagok mérgező hatásukat a célszervben fejtik ki
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
68
Eloszlás (disztribúció)
Szöveti kötődés - Kumuláció Szelektív eloszlás: Bizonyos testidegen kémiai anyagok specifikus affinitást mutatnak bizonyos szövetekhez. A testidegen kémiai anyagok gyakran koncentrálódnak bizonyos szövetekben. Pb vvt., máj, csont F csont, fogak Cu máj As haj, csont Se szaru képletek Cl-CH zsírszövet Következmény toxicitás (protektív mechanizmus)
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
69
Eloszlás (disztribúció)
REDISZTRIBÚCIÓ - AKKUMULÁCIÓ A testidegen kémiai anyagok eloszlás a szervezetben idővel megváltozhat. Az elsődleges felhalmozódási helyekről másodlagos eloszlási helyekre juthatnak és ott felhalmozódhat. A testidegen kémiai anyagok a későbbi eloszlás során gyengébb vérellátású szervekbe is eljutnak, ahol a kötőhelyek függvényében koncentrálódhatnak.
Pb vvt., máj
Pb csont
zsíroldékony testidegen anyagok agy
zsíroldékony testidegen anyagok zsír
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
70
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
detoxikus Metabolizáció toxikus
Metabolizmus = biotranszformáció
A testidegen kémiai anyagok lipofil jellege segíti a szervezetbe való bejutást, felszívódást. A kiürülésüket a hidrofilitásuk segíti elő.
Metabolizmus: a szervezetbe kerülő lipofil testidegen anyagok a metabolizáló enzimrendszerek hatására hidrofil, kiüríthető anyagokká alakulnak át.
A metabolizmus a testidegen kémiai anyagok kémiai szerkezetét és fizikokémiai tulajdonságait megváltoztató folyamat.
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
71
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
A metabolizmus következményei: - hidrofilitás nő - biológiai hatékonyság csökken - toxicitás nő - toxicitás csökken - toxicitás típusának, mechanizmusának megváltozása Exogén és endogén anyagok metabolizmusa A testidegen kémiai anyagok metabolizmusának két fő fázisát különböztetjük meg:
első fázisú reakciók második fázisú reakciók
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
72
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
73
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Fázis I. reakciók
Funkcionális csoportok alakulnak ki vagy szabadulnak fel (-OH, -SH, -COOH, -NH2).
Legfontosabb reakció típusok: - oxidáció - redukció - hidrolízis Fázis I. enzimek: - Citokróm P450 - Flavin-monooxigenáz - Monoamine-oxidáz - Észterázok - Amidázok - Hidrolázok - Reduktázok, dehidrogenázok, oxidázok
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
74
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Fázis I. reakciók
Funkcionális csoportok alakulnak ki vagy szabadulnak fel (-OH, -SH, -COOH, -NH2).
Citokróm P 450 enzimek - sima felszínű endoplazmatikus retikulumban találhatók (máj, vese, bél, agyvelő) - mikroszomális enzimek - aspecifikus enzimek - indukálhatók
SH + NADPH+ H++O2 S-OH+NADP++H2O
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
75
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Genetikai polimorfizmus
Polimorf enzimek
Citokróm P450 enzimek: ◦CYP 2D6 ◦CYP 2C19 ◦CYP 2C9
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
76
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Genetikai polimorfizmus
•CYP 2D6 a kaukázusi populációban:
◦ PM: 7% ◦ IM: 40% ◦ EM: 50% (normal metabolizálók) ◦ UM: 3%
•CYP 2C19 a kaukázusi populációban: ◦ PM: 3% ◦ IM: 27% ◦ EM: 70% (normal metabolizálók)
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
77
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Fázis I. reakciókat befolyásolják:
- hormonok (androgének , östrogének ) - életkor - testidegen kémiai anyagok interakciójának lehetséges helye - máj megbetegedések
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
78
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
CYP1A1 és CYP1A2
- indukálhatók poliaromás ciklikus szénhidrogénekkel - induktorait nem genotoxikus karcinogéneknek tartják - metabolizmus: teofilin, koffein, prekarcinogének - flavonoidok gátolják működésüket
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
79
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
CYP3A
- legnagyobb mennyiségben jelen lévő citokróm P450 enzim - indukálható: fenobarbitál - sok vegyület metabolizmusában vesz részt - bélfalban "first pass" metabolizmus
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
80
C
N CH3
O
OH
OH
HO
O
C
N
CH3
O
O H
N-C-CH3
O
O H
N-C-CH3
O
C YP1 A1
C YP1 A2
Reaktív köztitermékek
Aril-aminok
PAH vegyületek
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
81
A farmakonok általános szabályai
Azon gyógyszer jelölt vegyületek, amelyek indukálják a CYP1A1/1A2/1B1 enzimeket, azok veszélyesek és potenciális daganatkeltőnek minősülnek. Ezen gyógyszer jelölt vegyületek a további fejlesztésben nem vesznek részt.
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
82
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Flavin monooxigenázok
Flavoproteinek Kevert funkciójú aminoxidáz Előfordulás: máj, vese (sima felszínű endoplazmatikus retikulum) NADPH-t használnak Nem indukálhatók R-H + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
83
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Monoamin-oxidázok
Endogén monoamin neurotranszmitterek Előfordulás: máj, idegvégződések (endoplazmatikus retikulum, mitokondrium) NADPH-t használnak
R-H + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
84
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Észterázok
Észtereket hidrolizálnak karbonsavakra és alkoholokra Nem specifikus észterázok találhatók a vérplazmában, szubsztrát specifikusak a májsejtek citoplazmájában (citoszol)
H 3 C
C
O
H 2
C
C H 3
O
H 3 C
C
O
O H H O
H 2
C
C H 3+
E th y l a c e ta te A c e t ic a c id E th a n o l
+ H 2 O
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
85
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Amidázok
Amidokat hidrolizálnak karboxilsavakra és aminokra (ammóniára) Előfordulás: vérplazma, májsejtek citoplazmája (citoszol)
R C
O
N
H
HR C
O
OH
+ H N
H
H
+ H 2 O
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
86
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Hidrolázok
Éterek hidrolízise
H3C
H2
C
O
H2
C
CH3 H3C
H2
C
OH HO
H2
C
CH3+
+ H2O
Diethyl ether Ethanol Ethanol
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
87
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Reduktázok, dehidrogenázok, oxidázok
Előfordulás: citoszolban, endoplazmatikus retikulumban, mitokondriumban
H 3 C C OH
H
H
H 3 C C
O
H
H 3 C C
O
OH
E th a n o l A c e ta ld e h yd e A c e tic a c id
N AD+
N A D H + H+
N AD+
N A D H + H+
A lc o h o l d e h y d ro g e n a s e A ld e h y d e d e h y d ro g e n a s e
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
88
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Fázis II. reakciók
A meglévő, vagy a fázis I. reakciók során kialakult funkciós csoportokon keresztül poláros endogén anyaggal kapcsolódnak, konjugálódnak a testidegen kémiai anyagok, ill. azok metabolitjai.
A konjugációs folyamatokat tekintik valóban detoxifikáló folyamatoknak.
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
89
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Fázis II. reakciók
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
90
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Fázis II. reakciók
Konjugációs reakciók kofaktorai
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
91
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Főbb konjugációs enzimek
Glükuronil-transzferázok - szinte minden sejttípusban megtalálhatók - legnagyobb aktivitásuk a májban van - kofaktor: glükuronsav - a szubrát aktív csoportjához kapcsolják a glükuronsavat - endogén szubsztráltja a bilirubin (sárgaság) - macskafélékben hiányoznak - indukálhatók: barbiturátok, PAH vegyületek - bélflóra B-glükuronidáz hidrolizálja (entherohepatikus cirkuláció)
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
92
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Glükuronsavas konjugáció
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
93
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Főbb konjugációs enzimek
Metil-transzferázok
- minden szövetben megtalálhatók - kofaktor: adenozil S-metionin - szubsztrát aktív csoportjára kötik a metil csoportot - endogén szubsztrátok: katekolok, L-aszkorbinsav - farmakogenetikai polimorfizmust mutat
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
94
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Főbb konjugációs enzimek
N-acetil-transzferáz - minden szövetben megtalálhatók - kofaktor: acetil-koenzim-A -szubsztrátok: aromás és alifás aminok, hidrazidok, hidrazinok - endogén szubsztrát: folsav -farmakogenetikai polimorfizmus - kutya, róka nem acetilál - a metabolikus útnak sok toxikus metabolitja ismert
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
95
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
N-acetil-transzferázok katalizálta konjugáció
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
96
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Főbb konjugációs enzimek
Glutation S-transzferázok
- főleg a citoplazmában találhatók - kofaktor: redukált glutation - szubsztrát: elektrofil vegyületek (halogén származékok, epoxidok, konjugált kettős kötést tartalmazó molekulák) - genetikai polimorfizmust mutat daganatos megbetegedések kockázatának egyedi variabilitása - néhány enzim indukálható PAH vegyületekkel
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
97
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Főbb konjugációs enzimek
Szulfotranszferázok
- minden szövetben (citoplazma) - kofaktor: PAPS - szubsztrát aktív csoportjára kötik a szulfát csoportot - endogén szubsztrát: szteroidok, katekolok, epesavak - sok karcinogén szulfát metabolit ismert glutation konjugáció - sertés, oposszum nem képez szulfát metabolitot
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
98
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Glutation konjugáció
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
99
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Szulfát konjugáció
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
100
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Szulfát konjugáció
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
101
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Aminosavas konjugáció
- főleg a máj és vese mitokondriumaiban találhatók
- két lépésben lejátszódó folyamat: 1. karbonsavak kötödése CoA-hoz 2. a termék kapcsolódása az aminosavhoz
- szubsztrát: benzoesav, szalicilsav, epesavak
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
102
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
A testidegen kémiai anyagok metabolikus átalakítását végző enzimek működése fokozható, illetve gátolható.
Enzimgátlás kialakulhat:
- a gátló vegyület az enzim aktív csoportjához kötődik - két vegyület közötti ugyanazon kötőhelyért való versengés következtében - az enzim károsítása révén - a szintézis bénítása eredményeként - a megfelelő segédanyagok hiánya eredményeként
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
103
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Enzimindukció
Mechanizmus
1.,Transzkripció fokozása → fehérje(enzim) szintézis
induktor → sejt → receptor + induktor →
→ sejtmag → transzkripció beindítása →
→ de novo enzimfehérje szintézis
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
104
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Enzimindukció - dioxin (PAH) típusú indukció indukált enzimek: CYP1A1, CYP1A2, UDP-GT, GST aldehid dehidrogenáz - szteroid típusú indukció indukált enzim: CYP3A - fenobarbitál típusú indukció indukált enzim: UDP-GT, CYP2B -peroxiszóma proliferátor típusú indukció indukált enzim: CYP4A, UDP-GT
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
105
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Enzimindukció
Mechanizmus
2., Enzimfehérje (vagy mRNS) stabilizálással történő látszólagos indukció.
Az enzim induktor megakadályozza az enzimfehérje (mRNS) lebomlását (stabilizálja) → enzim mennyisége megnő a sejtben.
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
106
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Enzimindukció
Mechanizmus
CYP2E1 enzim indukciója: induktor etanol, aceton (enzimfehérje stabilizálás)
induktor izoniazid (mRNS stabilizálás)
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
107
Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa
Az enzimindukció jelentősége
- CYP1A enzimek indukciója → mutagén, karcinogén metabolitok - enzimindukció → az adott enzimen keresztül metabolizálódó testidegen kémiai anyagok kiürülését fokozza (gyógyszerhatás elmarad v. gyengébb lesz) pl. fenobarbitál, orális fogamzásgátlók → nem kívánt terhesség - fázis I és fázis II enzimek indukciójának mértéke eltér
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
108
Testidegen kémiai anyagok kiválasztása
A testidegen kémiai anyagok változatlan vagy metabolit formában ürülnek.
1. Kiválasztás a vesén keresztül
- Kismolekulájú vegyületek ( < 100 mól tömeg) - A legtöbb vízoldékony vegyület (eredeti vagy metabolit)
Vizeletbe történő kiválasztódás: - passzív glomerulus filtráció - aktív tubuláris szekréció (aktív transzport) - passzív tubuláris reabszorpció (passzív diffúzió).
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
109
Testidegen kémiai anyagok kiválasztása
A vese funkcionális egysége a nefron.
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
110
Testidegen kémiai anyagok kiválasztása
1. Kiválasztás a vesén keresztül
A kiválasztódás mértéket befolyásolja:
- a vizelet pH-ja, mennyisége a vizelet pH-jának lúgosítása fokozza a gyenge savak ürülését a vizelet pH-jának savasítása fokozza a gyenge bázisok ürülését
- a vese funkcionális/morfológiai károsodása
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
111
Testidegen kémiai anyagok kiválasztása
2. Kiválasztás az epével
Máj (biotranszformáció után)
vér epe
- > 300 mól tömegű poláros vegyületek - energia igényes folyamat - telítődhet májban hirtelen megnőhet a vegyület koncentrációja
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
112
Testidegen kémiai anyagok kiválasztása
2. Kiválasztás az epével
Testidegen kémiai anyag Molekula súly
teljes kiválasztás %-a
vizelet bélsár
Bifenil 154 80 20
Monoklórbifenil 188 50 50
Diklórbifenil 223 34 66
Pentaklórbifenil 326 11 89
Hexaklórbifenil 361 1 99
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
113
Testidegen kémiai anyagok kiválasztása
2. Kiválasztás az epével
aktív folyamat (energiaigényes) szaturálódhat
Amikor egy vegyület kiválasztódik az epével, akkor megjelenik a bélben, és a széklettel ürülhet
kapcsolatba kerülhet a bélmikroflórával zsíroldékony metabolitok reabszorpció enterohepatikus körfolyamat
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
114
Testidegen kémiai anyagok kiválasztása
3. Kiválasztás a tüdőn keresztül - az alveolusok membránján keresztül passzív transzporttal - gázok és illóanyagok (gőznyomás)
A kiválasztás sebessége függ: - a vegyület vérbeli oldékonyságától - a tüdő véráramlási sebességétől - légzési frekvenciától
Cianidmérgezés keserűmandula – szagú Foszformérgezés fokhagymaszagú
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
115
Testidegen kémiai anyagok kiválasztása
4. Kiválasztás a tápcsatornába
A testidegen kémiai anyagok és azok metabolitjai megjelenhetnek a bélsárban: - ha nem teljes a felszívódás a szájon át történő bejutás során - epével történő kiválasztás - emésztőnedvekkel való szekréció (nyál, gyomor- és bélnedvek) - légző rendszerben való kiválasztás és lenyelés
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
116
Testidegen kémiai anyagok kiválasztása
5. Tejbe történő kiválasztás
Lipoidoldékony, nem ionizált intenzív Alkohol, koffein, klórozott CH-ek, foszforsavészterek…
6. Kiválasztás egyéb útjai
Izzadságmirigyek kis mennyiség, de allergia ! Tojás lipofil (sárgája), hidrofil (fehérje) (peteérés 10 nap)
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Toxikokinetika
117
A testidegen kémiai anyagok sorsa a szervezetben
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
118
A TESTIDEGEN KÉMIAI ANYAG FIZIKAI ÉS
KÉMIAI TULAJDONSÁGAI
AZ ÉLŐSZERVEZET BIOLÓGIAI
TULAJDONSÁGAI
KÖRNYEZETI ÉS EGYÉB TULAJDONSÁGOK
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
119
A testidegen kémiai anyag fizikai és kémiai tulajdonságai
Lipofilitás
A felszívódás és a kinetika többi fázisának legfontosabb meghatározója lipofilitás nagymértékű felszívódás a membránokon nagymértékű eloszlás DE ! kiválasztás (vese) hidrofilitás fontos szerep a toxicitásban speciális membránok
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
120
Molekulaméret és -súly Nagy jelentőséggel bír a kinetika minden fázisában. Felszívódás kisméretű lipofil molekulák (általánosan, tápcsatorna, bőr).
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
121
Molekulaméret és -súly
Kiválasztás meghatározza a kiválasztás útját GYÓGYSZER Molekula
súly Kiválasztás útja (%)
vizelet bélsár
Bifenil 154 80 20
Monoklórbifenil 188 50 50
Diklórbifenil 223 34 66
Pentaklórbifenil 326 11 89
Hexaklórbifenil 361 1 99
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
122
Kémiai szerkezet Szerkezeti változások kis változás módosítja a biológiai hatást, toxicitást
Szerves foszforsavészterek O - S
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
123
Kémiai szerkezet Szerkezeti változások
Bipiridil származékok paraquat diquat
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
124
Kémiai szerkezet Szerkezeti változások Allotrópia fehér foszfor vörös foszfor Ø Izomerizáció cisz transz (rezmetrin) LD50 : 100 8000 mg/ttkg.
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
125
Ionizáció Ionizáció foka alapvetően befolyásolja a toxicitást nem ionizált forma lipofil ionizált forma inkább hidrofil Módosítja a membrán transzportot Gyorsabb ürülés gyenge savak bázikus pH Ø reabszorpció gyenge bázisok savas pH Ø reabszorpció
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
126
Ionizáció Az ionizáció mértéke alapvetően függ a pKa értéktől és a környezeti pH-tól. Az összefüggés alapvetően a Henderson-Hasselbalch egyenletekkel írható le. *nem ionizált+ Gyenge savak pKa - pH = log *ionizált+
*ionizált+ Gyenge bázisok pKa – pH = log *nem ionizált+
pH csökken gyenge savak nem ionizált formában diffúzió a membránokon pH nő gyenge bázisok nem ionizált formában diffúzió a membránokon
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
127
Az élőszervezet biológiai tulajdonságai
Fajok
Érzékenység thalidomid állat ember
ÁLLAT FAJOK LD50 (mg/ttkg) tengerimalac 0.5-2 patkány 22-100 egér 114-284 nyúl 10-115 csirke 25-50 Rhesus majom < 70 kutya > 30-300 hörcsög 5051
Dioxin
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
128
Az élőszervezet biológiai tulajdonságai
Fajok Anatómiai különbségek Tápcsatorna hossza és részei kutya rövid, hatékony emésztőcsatorna felszívódás gyorsabb, teljesebb > kérődző BŐR macska > kutya OP jobban felszívódik HÁNYÁS !!! ló, patkány, nyúl nem képesek hányni anatómiai – élettani toxikus hatás
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
129
Az élőszervezet biológiai tulajdonságai
Fajok Élettani különbségek növény kérődzők Ø fémek kérődzők gázok madarak vese kapacitás: madarak < emlősök
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
130
Az élőszervezet biológiai tulajdonságai
Fajok Metabolizmus
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
131
Az élőszervezet biológiai tulajdonságai
Fajok-Törzs OP Brahman szarvasmarha > Hereford szarvasmarha Thiokarbamid ip. LD50 (mg/tt.kg) patkány törzsek Hopkins: 4 < Harward: 44 < Vándorpatkány: 1340-1840
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
132
Az élőszervezet biológiai tulajdonságai
Nem
Nemi hormonok szerepe A metabolizmus jellegétől függően: gyengébb toxicitás erősebb toxicitás
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
133
Az élőszervezet biológiai tulajdonságai
Kor Fiatal – Idős egyedek érzékenyebbek metabolizmus aktivitása plazma-fehérje kötőkapacitás kevésbé hatékony detoxikus metabolizmus erősebb toxicitás aktivációs metabolizmus gyengébb toxicitás
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
134
Az élőszervezet biológiai tulajdonságai
Egészségi állapot
Máj, Vese funkciója
máj/vese károsodások érzékenység
Kondíció
zsírszövet tárolás toxicitás
éhezés lipolízis
újra eloszlás (OC)
+ toxicitás
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
135
A hatás időtartama és gyakorisága
Akut (heveny) mérgezés:
toxikus nagyságrendű dózisok egyszeri hatására kialakuló mérgezés,
tünetei viszonylag rövid időn belül jelentkeznek (percek, órák, napok).
Szubakut (félheveny) mérgezés:
szubtoxikus nagyságrendű dózisok többszöri ismételt hatására kialakuló
mérgezés, tünetei hosszabb-rövidebb időn belül jelentkeznek (napok,
hetek, hónapok).
Krónikus (idült) mérgezés:
mikrotoxikus nagyságrendű dózisok többszöri ismételt hatására kialakuló
mérgezés, tünetei hosszabb időn belül jelentkeznek (hónapok, évek).
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
136
Környezeti és egyéb tulajdonságok
Táplálék – Ivóvíz Összetétel – Tápláltsági állapot befolyásolja a szervezetbe jutást, toxicitást Hátrányok Magas zsír (lipid) tartalom oldódás, felszívódás
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
137
Környezeti és egyéb tulajdonságok
Táplálék – Ivóvíz Hátrányok Fehérje hiányos diéta mikroszomális enzim aktivitás plazma fehérjék szintje (kötődés) Ásványi anyag/vitamin hiány metabolizmus Éhezés esszenciális kofaktorok (szulfát, glutation)
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
138
Környezeti és egyéb tulajdonságok
Táplálék – Ivóvíz Hátrányok Ivóvíz elégtelen szint – hiány mérgezési lehetőség (NaCl) mérgező anyagok forrása műtrágyák, ipari szennyeződések...
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Méreghatást befolyásoló tényezők
139
Környezeti és egyéb tulajdonságok
Környezet Hőmérséklet Nap – Direkt sugárzás befolyásolja a lebomlást (OP) Nedvességtartalom tárolás során pH Mikrobiális aktivitás
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
140
Teratológia fogalma
A fejlődési rendellenességekkel, a különféle torzképződésekkel foglalkozó tudomány, amely magába foglalja mindazon örökletes és nem örökletes zavart, amelyek makroszkópos vagy mikroszkópos szinten, morfológiai és biokémiai elváltozásokban nyilvánulnak meg.
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
141
A teratogén hatás következményei
Szerkezeti rendellenesség
Növekedési visszamaradás
Funkcionális rendellenesség
Elhalások (embrió, magzat)
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
142
Funkcionális rendellenességek • Veleszületett anyagcsere zavarok
• Élettani zavarok
• Szellemi retardáció
• Sejt vagy molekula szintű abnormáliák
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
143
Veleszületett rendellenességek
• Vezető halál ok a csecsemők között. • Az újszülöttek 3%-ánál megfigyelhető. • A gyermekek további 3%-ánál később figyelhető meg. • Sok esetben kívülről nem látható. • Genetikai és környezeti tényezők szerepe.
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
144
A teratogén hatás megnyilvánulását befolyásoló tényezők
Genetikai hajlam
Fejlődési szakasz
Anyagspecifikusság
Dózis
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
145
Genetikai hajlam
Eltérő genotípus eltérő érzékenység – faj, fajta, törzs
• metabolizmus (farmakokinetika) • morfológia (placenta)
Szalicilsav (ember Ø, rágcsáló) Thalidomid (ember , rágcsáló Ø)
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
146
Fejlődési szakasz
Az intrauterin fejlődés három jól elkülöníthető és eltérő érzékenységű szakaszra osztható.
1. Preimplantáció •A zygota vagy morula károsodása általában annak elhalásához vezet, vagy a károsodás a reorganizáció következtében kiküszöbölődik és egészséges újszülött születik.
2. Organogenezis (embriogenezis) •A korai organogenezis idején a szervtelepek előtelepei jelennek meg. Ebben az időszakban a legérzékenyebb az embrió a teratogén hatásokra (gyakran elhal). •A késői organogenezis során alakulnak ki a felismerhető szervtelepek. Ebben az időszakban izolált, egy-egy szervre, szervrendszerre lokalizált fejlődési rendellenességek alakulnak ki. Kritikus periódus.
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
147
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
148
Fejlődési szakasz
3. Fötogenezis •A károsodások ilyenkor növekedési visszamaradáshoz vagy a hisztogenezis zavarai akár életképtelenséghez is vezethetnek, valódi fejlődési rendellenességek ebben az időszakban soha nem alakulnak ki. Másodlagosan képződhetnek pl. végtag részek lefűzése, amputálása amnion köteg által, de ilyenkor soha nem a szervtelep károsodik.
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
149
Fejlődési szakasz
Fő szakasz Patkány Nyúl Ember
Preimplantáció 5-6 nap 5-6 nap 6-8 nap
Organogenezis 8-9 nap 12-14 nap 50-60 nap
Fötogenezis 6-8 nap 13-15 nap 200- 220 nap
Ivarérett kor 10-12 hét 14-18 hét 12-16 év
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
150
Fejlődési szakasz
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
151
Anyagspecifikusság
•A teratogén tulajdonságú anyagok támadáspontja a szervezetben különböző. különböző típusú teratogének hasonló rendellenességek azonos intrauterin periódusban hasonló típusú teratogének különböző rendellenességek különböző intrauterin periódusban –Thalidomid – végtag-rendellenességek (phocomelia) –A hipervitaminózis – szem-rendellenesség, szájpadhasadék –Warfarin – csontváz rendellenesség, KIR defektusok –Alkohol – FAS: kicsi súly, microcephalia, jellegzetes arcforma, magatartási zavar, szellemi retard
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
152
Anyagspecifikusság
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
153
Anyagspecifikusság
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
154
Anyagspecifikusság
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
155
Anyagspecifikusság
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
156
Dózis
A teratogén hatás dózisfüggő, csak egy küszöbszint (dózis) felett jelentkezik.
Minden teratogén ágens esetében meghatározható az a küszöbdózis (NOAEL), amely alatt nincs teratogén hatás, és amely felett a dózis-válasz összefüggéseknek megfelelően jelentkezik a teratogén hatás.
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
157
Dózis
Emelkedő dózisok –hatástalan teratogén hatás (malformációk, növekedési visszamaradás) letális az embrióra anyai toxicitás letális az anyára
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
158
Dózis
Karnofsky törvény:
„ Anything can be teratogenic if given in the right dose, to the right species, at the right time.”
A vegyi anyagok esetleges teratogén hatását mindig a dózis, a faj és a bejutási idő függvényében kell elbírálni.
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
159
Veleszületett fejlődési rendellenességek
65-75% 20%
Multifaktoriális vagy ismeretlen ok
Genetikai ok
Környezeti tényezők 3-9% Intrauterine fertőzés 2-3% Anyai anyagcsere zavarok 4% Környezeti vegyi anyagok 4% Gyógyszerek <1% Ionizáló sugárzás 1-2%
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
VELESZÜLETETT FEJLŐDÉSI RENDELLENESSÉGEK OKAI
I. Genetikai ok (20%) - Kromoszóma rendellenesség - Génmutáció
1. Kromoszóma rendellenesség
- Kromoszóma számbeli rendellenesség Down szindróma (21), Edwards szindróma(18), Patau szindróma(13),Turner szindróma(X0), Klinefelter szindróma (XXY).
Teratológia
160
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Down szindrómát a 21. kromoszómáknak a meiózis során jelentkező „szét-nem-válása” okozza, amely eredményeként az utódoknál a 21. kromoszómából 3 lesz a normális kettő helyett. Tünetek lehetnek: jellegzetes arcvonások, születéskori szívkárosodások, növekedési visszamaradás, és szellemi retardáció.
Teratológia
161
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Down szindróma
Az élő születések 0,15%-a, gyakorisága az anya korától függ. Szellemileg visszamaradott (IQ=20-50). A nő lehet fertilis és fele-fele arányban adhat normális és triszómiás utódokat. A férfiak nem reproduktívak. A közepes életkor kb. 17 év.
Teratológia
162
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Az anya életkora és a Down szindróma gyakorisága
Teratológia
163
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Turner szindróma
A X kromoszóma monoszómiája 44A+1X, alacsony növésű, a váll és nyak közötti bőrlebennyel, menstruáció nélküli nő, 1/5000 gyakorisággal fordul elő.
Teratológia
164
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A Klinefelter szindróma
1/1000 gyakoriságú fiúszületés.
Nyúlánk, szellemileg
elmaradott, steril. Nem minden
lehetséges tünet van mindig
jelen, de az okuk egyforma: a
tipikus XY kromoszómapár
helyett van egy többlet X
kromoszóma (XXY vagy
néha XXXY).
Teratológia
165
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
1. Kromoszóma rendellenesség -Kromoszóma szerkezeti rendellenesség Transzlokáció , inverzió, deleció vagy duplikációk - Cri du chat szindróma
2. Génmutációk Achondroplasia, Fragile-X szindróma.
Teratológia
166
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A Cri du chat szindróma a leggyakoribb deléciós szindróma. Az 5. kromoszóma rövidül.
A macskasírás szindróma a nevét a betegségben szenvedő gyermekek jellegzetes sírás hangjáról kapta. A torok és a KIR működési zavarai okozzák a jellegzetes hangot.
További tünetek: alacsony születéskori súly, kis méret, viselkedési problémák mint hiperaktivitás, agresszió, rendellenes arcvonások, amelyek idővel változhatnak.
Teratológia
167
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Cri du chat szindróma
Teratológia
168
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Achondroplasia a csontok növekedésének rendellenessége. Minden érintett személy kis növésű. A férfiak átlagos testmagassága 131 cm, a nőké 124 cm.
Teratológia
169
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Fragile X szindróma A leggyakoribb öröklődő szellemi visszamaradottság (1/1500 férfi,
1/2500 nő). Ebben a betegségben szenvedők FMR-1 génjében CGG
nukleotidhármas számfeletti ismétlődése alakul ki. Normális
személy FMR-1 génjében 60-nál kevesebb egymást követő CGG
ismétlődés van. 50-200-szoros ismétlődés legtöbbször nem okoz
súlyos tüneteket, ők a normális hordozó férfiak. Ezen férfi
személyek lányainak fiaiban válik a betegség súlyossá. Az
ismétlődések száma a betegekben több ezer is lehet.
Teratológia
170
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
II. Környezeti tényezők (3-9%)
1. Intrauterin fertőzések (2-3%) – Rózsahimő vírusa
– Cytomegalovírus
– Herpes simplex vírus
– Bárányhimlő vírusa
– Epstein-Barr vírus
– Parvovírus B19
– Toxoplasma gondii
– Treponema pallidum
Teratológia
171
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
172
Betegség Veleszületett fejlődési rendellenesség
Rózsahimlő Lencsehomály, zöldhályog, szívkárosodás, süketség, szellemi retardáció, csont elváltozások, máj- és vesekárosodás
Cytomegalovírus Microcephalia, vakság, szellemi retardáció
Herpes simplex Abnormális kicsi szem, microcephalia, retinakárosodás
Toxoplasmosis Hidrocephalia, cerebral calcifications, abnormális kicsi szem
Szifilisz Szellemi retardáció, süketség, vetélés, halvaszületés, születéskori halálozás, IUGR, koraszülés
Bárányhimlő Agykéreg sorvadás, görcsök, szem ér- és ideghártya gyulladás, lencsehomály, abnormális kicsi szem, végtag gyengeség, bőrléziók
Parvovírus B-19 Vörösvérsejtképzés átmeneti súlyos elégtelensége, magzatelhalás
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
Rubeola szindróma
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Cytomegalovírus a leggyakoribb fejlődési rendellenességet okozó virális intrauterin fertőzés. A csecsemők 0,2-2%-a méhen belül fertőződik. A méhen belül fertőzött csecsemők 10%-ánál agykárosodások fejlődnek ki.
Teratológia
174
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
175
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
II. Környezeti tényezők (3-9%) 2. Anyai anyagcserezavarok (1-2%)
– Diabetes mellitus (veleszületett szívkárosodás, rendellenességek a vesében, a tápcsatornában és a központi idegrendszerben),
– Hiperthermia (spina bifida és anencephalia),
– Fenilketonuria (szellemi retardáció, alacsony születéskori súly, veleszületett szívkárosodás).
Teratológia
176
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
II. Környezeti tényezők (3-9%)
3. Ionizáló sugárzás (1-2%)
– Növekedési visszamaradás
– Születéskori fejlődési rendellenességek (microcephalia, microphtalmia, spina bifida, szellemi retardáció, szájpadhasadék..)
– Embrionális, magzati és születéskori halálozás
– Késői toxikus hatás (daganatos kórképek gyakorisága fokozódik – leukémia)
Teratológia
177
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
178
Az embrió nagyon érzékeny az ionizáló sugárzásokra. Az embrionális sejtek gyorsan osztódnak és differenciálódnak.
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
179
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
II. Környezeti tényezők (3-9%)
4. Gyógyszerek (1%) – Antikonvulzánsok (Trimetadion, Valproinsav) – Mikróba-ellenes gyógyszerek (Tetraciklin) – Daganatellenes kemoterápiás gyógyszerek (Ciklofoszfamid, Aminopterin, Metotrexát) – Ösztrogének (Dietil-stilbösztrol) – Malári-ellenes gyógyszerek (Kinin) – Nyugtatók (Thalidomid) – Véralvadásgátlók (Warfarin)
Teratológia
180
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A valproinsav által okozott fejlődési rendellenességek:
gerincvelő vagy agyhártya kidudorodással járó spina
bifida. További tünetek: arcközép visszamaradott
fejlődése, kiemelkedő homlok, veleszületett
szívkárosodás, csökkent posztnatális növekedés. A
„feltételezett” hatásmechanizmus: a valporinsav
befolyásolja a folsav metabolizmust, így megváltoztatja a
gerincoszlop záródását, ami spina bifida kialakulását
eredményezi.
Teratológia
181
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
1957 október elsején vezette be a Chemie Grünenthal a Thalidomid gyógyszert nyugtató szerként. Nagyon gyorsan népszerűvé vált a gyógyszer a jó nyugtató hatása és a terhességi vészes hányás csillapító hatása miatt. A harmadik legtöbbet eladott gyógyszerré vált Európában.
Teratológia
182
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
Phocomelia
Amelia = végtagok hiánya Phokos = fóka Phocomelia = fókalábúság
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
II. Környezeti tényezők (3-9%)
5. Környezeti vegyi anyagok (4%) – Dioxin – Nehézfémek: Pb, Cd, Hg – Kábítószerek: kokain, heroin
Teratológia
184
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A Dioxin teratogén hatása
Teratológia
185
tavi pisztráng – szikzacskó rendellenesség
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Magzati Minamata Kór
Fejlődési rendellenesség: nyak instabilitás, görcsök, csökkent IQ, microcephalia, végtag deformitások, csökkent növekedés, kisagy rendellenesség. Az in utero metil-higany expozíció agyi atrófiát és hipopláziát indukál.
Teratológia
186
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
III. Multifaktoriális vagy ismeretlen eredetű okok (65-75%) A multifaktoriális kóreredetű fejlődési rendellenességekre jellemző, hogy sem a genetikai ok, sem a környezeti ok önmagában nem vezet fejlődési rendellenesség kialakulásához. Pl.: fötális alkohol szindróma. A veleszületett szívkárosodások és az idegcsőzáródási zavarok gyakran multifaktoriális kóreredetűek.
Teratológia
187
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Magzati Alkohol Szindróma a legismertebb szellemi retardációt okozó kórképek közé tartozik. Népegészségügyi jelentősége igen nagy.
Teratológia
188
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Az alkohol teratogén hatásának történelmi emlékei
„Foolish, drunken, or harebrain women most often bring forth children like unto themselves „ Aristotle in Problemata
Teratológia
189
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Magzati Alkohol Szindróma • Sajátos arcvonások • Pre- és/vagy posztnatális növekedési deficiencia • Központi idegrendszeri diszfunkciók (degeneráció)
Teratológia
190
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Teratológia
191
Magzati Alkohol Szindróma
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mutáció A sejt örökítő anyagának (DNS vagy kromoszóma) szerkezetében bekövetkező változás.
Mutagén Az az ágens, amelyiknek az a primer biológiai hatása, hogy megváltoztatja az örökítő anyagban kódolt információt.
Az az ágens, amely egy vagy több genetikai végpontra nézve, meggyőző pozitív eredményt ad a mutagenetikai/genotoxikológiai vizsgálatokban.
Mutagenitás
192
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mutációk típusai
Spontán A spontán mutációk minden érzékelhető külső tényező hatása nélkül, a sejtekben lezajló kémiai és biológiai folyamatok következtében alakulnak ki.
Indukált A véletlenül vagy célzottan létrehozott nem természetes külső környezeti hatások, károsító vegyületek okozzák az indukált mutációkat.
Mutagenitás
193
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mutagenitás
194
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mutagenitás
195
Foszforil csoport nélkül nukleozidról beszélünk
A nukleotidok szerkezete
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A genotoxikus ágensek fontosabb képviselői 1.DNS reaktív vegyületek - bázis analógok (pl. 5 brómuracil) - kovalensen kötődők (alkilezők, nagy adduktokat képzők) - oxidatív DNS károsítók és más bázis modifikálók - interkalálók (pl. akridin narancs, ethidium bromide, proflavin)
Mutagenitás
196
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A genotoxikus ágensek fontosabb képviselői
2. Orsómérgek és topoizomeráz II. gátlók
3. Ionizáló sugárzás
4. UV sugárzás
5. Egyes vírusok
Mutagenitás
197
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mutagének típusai
Primér közvetlenül hatnak (eredeti molekula) (pl. alkilezők)
Szekundér a metabolizmus során aktiválódnak (pl. benzpirén, nitrózaminok)
Mutagenitás
198
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mutagenitás
199
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mutációk típusai
Spontán – Indukált
Génmutáció
Kromoszóma mutáció
Genommutáció
Letális – Nem letális
Domináns – Recesszív
Előre (Forward) – Vissza (Back, Reverse)
Mutagenitás
200
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Génmutáció
1. Báziscsere: - tranzíció
- transzverzió (missense – nonsense)
Mutagenitás
201
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Génmutáció
Mutagenitás
202
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Génmutáció
2. Kereteltolódás:
- addíció (inzerció)
- deléció
UUU - AGU - GGC - GCG - AGG - CGG - ...
Phe - Ser - Gly - Ala - Arg - Arg - ....
... - UUA - GUG - GCG - CGA - GGC - GG…
... - Leu - Val - Ala - Arg - Gly - ...
Mutagenitás
203
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Génmutáció
Kereteltolódás
Mutagenitás
204
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Kromoszóma mutáció
1. Strukturális aberrációk
a. Kromatid típusú aberrációk: - gap - break - exchange
Mutagenitás
205
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Kromoszóma mutáció
Mutagenitás
206
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Kromoszóma mutáció
1. Strukturális aberrációk
b. Kromoszóma típusú aberrációk:
- deléció
- centrikus gyűrű
- acentrikus gyűrű
- pericentrikus inverzió
- aszimmetrikus interchange
- szimetrikus exchange
Mutagenitás
207
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Kromoszóma mutáció
Mutagenitás
208
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Kromoszóma mutáció
2. Numerikus aberrációk:
- poliploidia: 3n, 4n… - aneuploidia: 2n-2…. nulliszómia (2n-2) monoszómia (2n-1) triszómia (2n+1) tetraszómia (2n+2)
Mutagenitás
209
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Kromoszóma mutáció
Numerikus aberráció (triszómia 2n+1)
Mutagenitás
210
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
MUTAGÉN MECHANIZMUSOK
Direkt (A DNS-re közvetlenül ható ágensek okozzák a DNS károsodását ) alkilálás dezaminálás bázis analógok beépülése bázis hidroxilezés tautomerizáció fokozása DNS addukt képzés bázis betoldás DNS szál törés timin dimérek képződése
Indirekt (a DNS károsodások közvetve érvényesülnek) oxigén gyökökkel szembeni celluláris védelem károsítása peroxiszóma proliferátorok nukleotid pool egyensúlyának felborulása
Mutagenitás
211
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Direkt mutagén mechanizmusok 1. Alkilálás
Mutagenitás
212
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mutagenitás
213
Alkylating agents
Alkylated bases
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mutagenitás
214
Alkiláló szerek
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Direkt mutagén mechanizmusok 2. Dezaminálás
Mutagenitás
215
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Direkt mutagén mechanizmusok 3. Bázis analógok beépülése
Mutagenitás
216
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mutagenitás
217
Bázis analógok
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Direkt mutagén mechanizmusok 4. Bázis hidroxilezés
Mutagenitás
218
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Direkt mutagén mechanizmusok 5. Tautomerizáció fokozása
Mutagenitás
219
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Direkt mutagén mechanizmusok 6. DNS addukt képzés
Mutagenitás
220
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mutagenitás
221
Direkt mutagén mechanizmusok
7. Bázis betoldás
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mutagenitás
222
Direkt mutagén mechanizmusok
8. DNS-szál törés
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mutagenitás
223
Direkt mutagén mechanizmusok
9. Timin dimérek képződése
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Indirekt mutagén mechanizmusok
1. Oxigén gyökökkel szembeni celluláris védelem károsítása - superoxid-dizmutáz gátlása (pl. ditiokarbamátok)
2. Peroxiszóma proliferátorok - peroxiszómáklipid metabolizmus szabad gyökök DNS károsodása (pl. klór-fenoxi-karbonsavak)
3. Nukleotid pool egyensúlyának felborulása - ribonukleotid reduktáz gátlása (pl. hidroxiurea)
- timin (+)
Mutagenitás
224
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mutációk következményei
Számbeli változások
teratogén hatás, embrioletalitás
Szerkezeti változások
a kromoszóma részétől függően
csökkent funkció
funkcióvesztés
új tulajdonság megjelenése
Mutagenitás
225
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mutagenitás
226
Mutációk következményei
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
DNS javító mechanizmusok
I. DNS károsodás javítása a replikáció előtt
1. A cukor-foszfát lánc hasítása nélkül
a. Fotoreaktivációs repair Fotoliáz enzim képes hasítani a timin diméreket.
b. Alkil-transzferázok Metil Guanin-DNS Metil Transzferáz.
Mutagenitás
227
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mutagenitás
228
UV
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
DNS javító mechanizmusok
I. DNS károsodás javítása a replikáció előtt
1. A cukor-foszfát lánc hasítása nélkül
c. N-glikoziláz (invertáz) Károsodott bázisokat épre cseréli
d. Ligáz Sugárzás okozta láncszakadásokat szünteti meg
e. Cikláz Gamma-sugárzás okozta gyűrűfelnyitást zárja
Mutagenitás
229
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
DNS javító mechanizmusok
I. DNS károsodás javítása a replikáció előtt
1. A cukor-foszfát lánc hasításával
a. Bázist kivágó repair Hibás bázist cseréli ki jóra
b. Nukleotid excíziós repair Nagy kovalens DNS adduktok javítása, timin dimérek kivágása
Mutagenitás
230
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mutagenitás
231
Bázist kivágó repair
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mutagenitás
232
Nukleotid excíziós repair
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
DNS javító mechanizmusok
II. DNS károsodás javítása a replikáció alatt 1. Bypass repair pl., SOS repair
Mutagenitás
233
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
DNS javító mechanizmusok
III. DNS károsodás javítása a replikáció után 1. Rekombinációs repair
2. Copy choise repair
3. Hézag kitöltő (Gap filling) repair
Mutagenitás
234
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mutagenitás
235
Rekombinációs repair
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Mutagenitás
236
Expozíció
DNS károsodás
Repair Mutáció Sejthalál
Ivarsejt Testi sejt
Veleszületett fejlődési rendellenesség Daganat
Méhen belüli elhalás Öregedés
A genotoxikus hatás következményei
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A mutáció következményei
Szomatikus mutáció – Tovább adódik a testi sejtekbe, következménye
lehet a daganat és az öregedés. – A halállal megszűnik, társadalmi jelentősége
kisebb. Gametikus mutáció
– Tovább adódik az utódba, akinek minden testi és ivarsejtjében a mutált DNS szerepel.
– A népességben szétszóródik, társadalmi veszélye igen nagy.
Mutagenitás
237
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Karcinogén
Az az ágens, amelynek a hatása daganat kialakulásához vezet vagy sietteti a daganatos átalakulás folyamatát.
Karcinogenitás
238
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Daganatkeltő ágens
- A kontroll csoporthoz képest szignifikáns mértékben megemeli a daganatok gyakoriságát mindkét nemben. - A rosszindulatú daganatok gyakoriságát megemeli, egy vagy két nemben. - A spontán daganatok megjelenési idejét jelentősen megrövidíti. - Ritkán előforduló daganatok szokatlan magas gyakoriságát idézi elő.
Karcinogenitás
239
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A daganatkeltés mechanizmusa
Egytalálatos elmélet – egyetlen DNS, pillanatszerű megváltozása • Cohnheim – kiiktatódás • Virchow-féle irritáció
Többtalálatos elmélet – több változás eredménye • onkogén mutációja • szuppresszor (gátló) gén károsodása
Karcinogenitás
240
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A daganatkeltés mechanizmusa
Onkogének Sejtnövekedést stimuláló hatásuk van, fokozott aktivitásuk túlzott sejtnövekedéshez és/vagy nem teljesen differenciálódott sejtek kialakulásához vezethet.
Tumorszuppresszor gének Normális sejtekben gátolják a sejtnövekedést, ezen gének inaktiválása megnövekedett sejtproliferációhoz vezet.
Karcinogenitás
241
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A daganatkeltés mechanizmusa
A sejtosztódást gének szabályozzák.
A szabályozó gének 4 osztálya:
1. Promóterek – proto-onkogének 2. Inhibítorok –szuppresszor gének – p53 3. Apoptózist szabályozó gének 4. DNS repair gének
Karcinogenitás
242
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A daganatkeltés mechanizmusa
A karcinogenezis központjában nem-letális genetikai hibák állnak.
• Szuppresszor gének sérülése/elvesztése • Proto-onkogének amplifikációja • Apoptózis gének sérülése/elvesztése • DNS repair gének sérülése/elvesztése
Karcinogenitás
243
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Karcinogenitás
244
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Karcinogenitás
245
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Karcinogenitás
246
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Karcinogenitás
247
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Karcinogenitás
248
Daganatkeltő ágensek
Szomatikus mutáció
Aktiváció: növekedést serkentő proto-onkogének
Inaktiváció: tumor szuppresszor gének
A megváltozott géntermékek expressziója és a normális géntermékek hiánya
MALIGNUS NEOPLAZIA
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Neoplázia
(Galeno görög orvos II. század)
Nem normális, rendezetlen sejtosztódás. A neoplázia terméke a daganat.
neoplázia = tumor
Karcinogenitás
249
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A daganat képződés fázisai Iniciáció (beindítás, bejelölés) - kötődés a DNS-hez (adduktok) - szomatikus mutáció létrejötte - mutáció stabilizációja
Karcinogenitás
250
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A daganat képződés fázisai Promóció (elősegítés) - a mutáció kifejeződése - változás a sejtműködésben - daganatos transzformáció - sejtszaporodás, növekvő tumor
Karcinogenitás
251
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A daganat képződés fázisai Progresszió (kifejlődés) - morfológiailag jól észlelhető - irreverzibilis daganat - áttétek képződése
Karcinogenitás
252
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A daganat képződés fázisai
Karcinogenitás
253
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A neopláziás sejt jellemzői
Karcinogenitás
254
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Angiogenezis
Karcinogenitás
255
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Angiogenezis
Karcinogenitás
256
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Telomeráz aktivitás
Karcinogenitás
257
1.ábra Kromoszóma végei a telomérákkal 2.ábra A teloméra régió rövidülése [http://swmed.edu/home pages/cellbio/shay/-wright/intro/gallery]
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A hat sajátság, amely együttesen a sejteket rákossá teszi: 1. Nem veszik figyelembe a sejtosztódás külső és belső szignáljait. 2. Tendenciaszerűen ellenállnak az apoptózisnak. 3. Képesek kijátszani a sejtosztódás programozott korlátait, mentesülve az osztódási öregedéstől és elkerülve a differenciációt. 4. Genetikailag instabilak. 5. Elhagyják eredeti szövetüket (invazívak). 6. Idegen szövetben túlélnek és szaporodnak (metasztázisra képesek).
Karcinogenitás
258
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A daganatok várható prognózisa
Jóindulatú (benignus) tumor: - növekedése lassú - áttéteket általában nem képez - az élettel összeegyeztethető
Rosszindulatú (malignus) tumor: - növekedése gyors - áttéteket képez - prognózisa kedvezőtlen
Karcinogenitás
259
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A tumor méretbeli változása
Karcinogenitás
260
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Jóindulatú és rosszindulatú tumor
Karcinogenitás
261
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
A daganatok formái
• Karcinóma – epiteliális eredetű. • Szarkoma – támasztószöveti származású. • Leukémiák – hemopoetikus sejtekből eredő tumor. • Idegrendszeri daganatok. • Adenoma – jóindulatú epiteliális tumor (mirigyes szerkezetű). • Adenocarcinoma – ugyanannak a rosszindulatú formája. • Chondroma, chondrosarcoma – jó vagy rosszindulatú porc tumorok.
Karcinogenitás
262
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Metasztázis
A daganat másodlagos növekedési helyeket alakít ki, áttéteket képez, elterjed a testben.
Karcinogenitás
263
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Metasztázis
A tumoros sejtnek át kell jutnia a kötőszöveti membránon.
A célszövetben ki kell védeni a sejtfelismerésen alapuló szignálokat.
Képesnek kell lenni az angiogenezis indukciójára (indukáló faktorok bősége).
Az erek tápanyagot, oxigént és újabb metasztázist biztosíthatnak.
Karcinogenitás
264
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Metasztázis
Karcinogenitás
265
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Karcinogének
Genotoxikus karcinogének
Primer esemény: reakció a DNS molekulával, interakció a kromoszóma szerkezetével, DNS replikáció gátlása, DNS repair gátlása, DNS anyagcsere destabilizálása, DNS szegregáció.
- elsődlegesen DNS reaktív mechanizmus - dózis-hatás lineáris - küszöbdózis jellege 0-hoz közeli - elméletileg irreverzibilis
Karcinogenitás
266
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Karcinogének
Epigenetikus karcinogének
Primer esemény: hormonként, növekedési faktorként hatnak, interakció a növekedési faktor receptorral, növekedési faktor termeléssel, interakció a differenciálódással, membrán szerkezettel, gyulladás, citotoxicitás. - elsődlegesen nem DNS reaktív mechanizmus - dózis-hatás nem lineáris - küszöbdózis feltételezett - elméletileg reverzibilis
Karcinogenitás
267
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Karcinogének
Iniciátor
- genotoxikus hatású
- irreverzibilis - szomatikus mutáció - dózisfüggő, nincs küszöbdózis Pl. egérbőr: iniciátor (uretán), promoter (kroton olaj)
Karcinogenitás
268
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Karcinogének
Promoter - epigenetikus - reverzibilis - csak előzetes iniciáció után, hosszú ideig adva okoz daganatot - dózisfüggő, van küszöbdózis
Karcinogenitás
269
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Karcinogének
Komplett karcinogén Magában adva karcinogén (iniciátor és promoter is).
pl., uretán egértüdő.
Prokarcinogén A szervezetben a metabolizmus során képződik belőle
olyan metabolit, mely a DNS-hez kötődik.
Végkarcinogén
Karcinogenitás
270
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Karcinogének
Karcinogenitás
271
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Daganatkeltő ágensek
Fizikai - ionizáló sugárzás (leukémia) - UV sugárzás (bőr) - azbeszt v. hasonló dim. üveg (tüdő) - idegentest (pl., műanyaglap – patkány)
Karcinogenitás
272
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Daganatkeltő ágensek
Kémiai
- As, Cd
- Rd
- PAH vegyületek
- vinilklorid
- benzol
- gumigyártás
- fafeldolgozás
- festékgyártás
Karcinogenitás
273
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Karcinogenitás
274
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Daganatkeltő ágensek
Biológiai:
- paraziták: Schistosoma haematobium
Clonorchis sinensis
- vírusok: HTLV 1, HIV
Herpes simplex 2. típ.
Eppstein-Barr, Hepatitis B
Human Papilloma
- baktériumok: Helicobacter pylori
Karcinogenitás
275
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Daganatkeltő ágensek kockázatbecslése
Karcinogenitás
276
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Daganatkeltő ágensek kockázatbecslése
Karcinogenitás
277
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Daganatkeltő ágensek kockázatbecslése
Karcinogenitás
278
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Daganatkeltő ágensek kockázatbecslése
Karcinogenitás
279
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Az immunrendszer működésének
megváltozása
- gátlás immunszupresszív hatás
PAH vegyületek, nehéz fémek, alkiláló
vegyületek, szerves foszforsavészterek
- stimuláció túlérzékenységi reakció
Allergizáló hatás
280
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Allergizáló hatás
281
Az allergizáló hatás mechanizmusa
Dózistól független Első találkozás a kémiai anyaggal kémiai anyag (haptén) + fehérje kötődés ellenanyag-termelés (7-14 nap)
Ismételt találkozás a kémiai anyaggal kémiai anyag + ellenanyag allergiás reakciók csalánkiütés, bőrgyulladás, ödémaképződés, légzési zavarok
Allergizáló kémiai anyagok gyógyszerek (pl. szalicilátok), növényvédő szerek
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Allergizáló hatás
282
TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012
Várnagy L., Budai P.: Mezőgazdasági vegyi anyagok higiéniája és toxikológiája. Veszprémi Egyetemi Kiadó. Veszprém, 2003. Kertai P.: Közegészségtan. Medicina Könyvkiadó. Budapest, 1982. Kiss I., Várnagy L.: Toxikológia. Veszprémi Egyetemi Kiadó. Veszprém, 1997. Klaassen C. D. , Amdur M. O., Doull J. (eds): Casarett and Doull’s Toxicology: The Basic Science of Poisons. Macmillan Publishing Company. New York, 1986. Krieger R. (ed).: Hayes' Handbook of Pesticide Toxicology. Academic Press. USA, 2010.
Felhasznált források
284
AZ ELŐADÁS LETÖLTHETŐ: -
Georgikon Kar
Növényvédelmi Intézet
Készítette:
Dr. Budai Péter