Universitätsklinik für Frauenheilkunde | 163
LABOR-FORSCHUNGSEINHEITEN
DER UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR
FRAUENHEILKUNDE
Forschungslaboratorium
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164 | Universitätsklinik für Frauenheilkunde
Universitätsklinik für Frauenheilkunde | 165
MOLEKULARE
ONKOLOGIE
PERSONALSTAND
L E I T U N G : Ao. Univ. Prof. Dr. Robert ZeillingerAo. Univ. Prof. Dr. Dan Cacsire Castillo-Tong
P O S T D O C S :Dr. Dietmar Pils Dr. Eva Obermayr
D I S S E R T A N T I N N E N / D I P L O M A N T I N N E N :Dr. Stefanie Aust (N094)Dr. Magdalena Pabinger (N097)Anna Bachmayr-Heyda
T E C H N I S C H E A S S I S T E N T I N N E N :MTA Eva SchusterMTA Andrea WolfMTA Ingrid SchiebelMTA Barbara Holzer Grazyna Dudek Peter Borossay
SONSTIGE PUBLIK ATIONEN
Dietrich W, Elenskaia K, Obermayr E, Horvat R, Mayer-hofer K, Umek W, Zeillinger R, Hanzal E Relaxin and gonadal steroid receptors in uterosacral liga-ments of women with and without pelvic organ prolapse. Int Urogynecol J. 2011 Nov 29. [Epub ahead of print] IF 2.368
Hofstetter G, Berger A, Bauer EM, Schuster E, Wolf A, Chamson M, Müller-Holzner E, Reimer D, Braicu EI, Sehouli J, Ulmer H, Cacsire Castillo-Tong D, Zeillinger R, Concin N.MDM2 SNP309 modifies the prognostic significance of the p53 mutational status in patients with ovarian cancer.Oncol Rep. 2011 Nov 23. doi: 10.3892/or.2011.1560. [Epub ahead of print]PMID: 22134502IF: 1.686
Marmé F, Hielscher T, Hug S, Bondong S, Zeillinger R, Cacsire Castillo-Tong D, Sehouli J, Braicu I, Vergote I, Ca-dron I, Mahner S, Ferschke I, Rom J, Sohn C, Schneeweiss A, Altevogt P.Fibroblast growth factor receptor 4 gene (FGFR4) 388Arg allele predicts prolonged survival and platinum sensitivity in advanced ovarian cancer.Int J Cancer. 2011 Oct 27. doi: 10.1002/ijc.27329. [Epub ahead of print]IF: 4.926
Wittinger M, Vanhara P, El-Gazzar A, Savarese-Brenner B, Pils D, Anees M, Grunt TW, Sibilia M, Holcmann M, Horvat R, Schemper M, Zeillinger R, Schöfer C, Dolznig H, Horak P, Krainer M.hVps37A Status Affects Prognosis and Cetuximab Sensitivi-ty in Ovarian Cancer.Clin Cancer Res. 2011 Dec 8. [Epub ahead of print]IF: 7.338
KONGRESSBESUCHE
A) E INLADUNGEN ZU VORTRÄGEN ( INVITED SPEAKER ):
P ILS DVortrag: BARD1 isoforms in colorectal cancerBARDIag - ProjektmeetingBrüssel, 18.11.2011
Obermayr EVortrag: Molecular markers for the detection of circulating tumor cells in ovarian cancer patients Gynaecological Oncology Meeting, ESGO Milan, 11-14.09.2011
166 | Universitätsklinik für Frauenheilkunde
B) SONSTIGE VORTRÄGE UND PRÄSENTATIONEN:
Aust S Poster Präsentation: Quality of life and treatment satisfac-tion in transsexuals. Jahrestagung der ÖGGG und der BGGFErlangen, 25-28.05.2011
Poster Präsentation: Molekulare Subklassifizierung als un-abhängiger Prognosefaktor bei Patientinnen mit Ovarialkar-zinom – eine Studie des OVCAD Konsortiums. XXII Akademische Tagung deutschsprechender Hochschul-lehrer . Halle an der Saale, 25-27.09.2011
Poster Präsentation: Molekulare Subklassifizierung als un-abhängiger Prognosefaktor bei Patientinnen mit Ovarialkar-zinom – eine Studie des OVCAD Konsortiums. Jahrestagung der ÖGGG und der BGGF, , Erlangen, 25-28.05.2011
Cacsire Castillo-Tong DPoster Presentation: Multiplexed early detection of epithe-lial ovarian cancerMolecular Diagnostics EuropeLondon, 18-19.05.2011
Obermayr E, Pils D, Zeillinger R, Holzer BPlanet xMAP Multiplexing CongressVienna, 28-29.09.2011
Zeillinger RPoster Presentation: Molecular markers for circulating tu-mor cells in breast cancerASCO Breast Cancer SymposiumSan Francisco, 8-10.09.2011
EUTROC conference: Pitfall and solution in ovarian cancerBerlin, 6.12.2011
Molecular TRI ConfernceSan Francisco, 14.2.2011
KONGRESSORGANISATION
Cacsire Castillo-Tong D, Zeillinger RWorkshop: Ovarian Cancer Therapy – Innovative Models Prolong SurvivalVienna, 12.02.2011
FORTBILDUNG
Aust SAkupunkturkurse: Syndromdiagnostik, Syndromtherapie, Kopfschmerz, BewegungsapparatPflichtkurse für das ÖÄK-DiplomÖWÄAWien, 2011
„Präsentationstraining für Wissenschaftler“ MUW, PersonalentwicklungWien, 24.02.2011
Obstetrics and Gynecology. OMI (AAF), Salzburg, 20-26.03.2011
Ultraschall konkretDonauspital Wien, Wien, 01-02.04.2011
Holzer BAccess IIMUW, PersonalentwicklungWien, 21.-22.02.2011
5th international qPCR SymposiumDeutschland, Freising bei München, 28.-30.03.2011
ProjektmanagementMUW, PersonalentwicklungWien, 04-06.05.2011
Kommunikation im beruflichen AlltagMUW, PersonalentwicklungWien, 31.08.-01.09.2011
Effective MeetingsMUW, PersonalentwicklungWien, 21.09.2011, 03.10.2011
Planet xMap Multiplexing CongressWien, 28.-29.09.2011
Obermayr EBiometrie III: Klinische StudienZentrum für Medizinische Statistik, Informatikund Intelligente Systeme, MedUni Wien
Pils DFachhochschulstudiengang Bioinformatik – Master of Science in Engineering3. und 4. Semester
Schuster EPhotoshop IMUW, PersonalentwicklungWien, 24.05.2011
Universitätsklinik für Frauenheilkunde | 167
Wolf APhotoshop IMUW, PersonalentwicklungWien, 24.05.2011
DRIT TMIT TEL
Cacsire Castillo-Tong D, Zeillinger RFP6 EU ProjectOVCAD (Ovarian Cancer – Diagnosis of a silent killer)(Projektnummer: 018698)Sacharbeiter: Cacsire Castillo-Tong D, Zeillinger RBewilligt im 2011: € 1,394,423.83Zuteilung für 2011: € 133,317.39Peer Review: ja
Cacsire Castillo-Tong DFP7 EU ProjektBARDiag – Biomarker tests for early cancer detection (Pro-jektnummer: 262318)Sacharbeiter: Cacsire Castillo-Tong DBewilligt im November 2010: € 294,961.56Zuteilung für 2011: € 0Peer Review: ja
Wissenschaftlich-Technisches Abkommen mit China 2010-12, OeAD (Österreichische Austauschdienst)Prognostische Faktoren fuer Mammakarzinomen/Prognostic factors for breast cancer (Projektnummer:CN 01/2010)Sacharbeiter: Cacsire Castillo-Tong DBewilligt im März 2010 $ 9,560.00 (für 2010-2012)Zuteilung für 2011: $ 3,000.00Peer Review: ja
Cacsire Castillo-Tong DAnbahnungsfinanzierung der FFG für FP7 EU ProjekteEDOC – Early detection of cancer(Projektnummer: 830943)Sacharbeiter: Cacsire Castillo-Tong DBewilligt im 2011: € 9,230.00Zuteilung für 2011: € 2,270.00Peer Review: ja
Cacsire Castillo-Tong D, Zeillinger RAnbahnungsfinanzierung der FFG für FP7 EU ProjekteOCTIPS (Ovarian Cancer Therapy –Innovative Models Prolong Survival)(Projektnummer: 831275)Sacharbeiter: Cacsire Castillo-Tong D, Zeillinger RBewilligt im 2011: € 14,963.00Zuteilung für 2011: € 14,963.00Peer Review: ja
Zeillinger RLudwig Bolzmann Gesellschaft, Ludwig Boltzmann Cluster Translational OncologyMinimal residual diseaseSacharbeiter: Zeillinger RZuteilung für 2011: $ 82,000.00Peer Review: ja
EDITOR ( JOURNALE)(REVIEW UND EDITORTÄTIGKE IT)
Cacsire Castillo-Tong DEditorial Board „ISRN Oncology “
Zeillinger REditorial Board „The Open Breast Cancer Journal“
PREISE UND PATENTE
Zeillinger R, Obermayr E, Cacsire Castillo-Tong DNovel tumor marker determinationPatent, filed 15.September 2010 (US 12882947)
Zeillinger R, Obermayr E, Pils D,Cacsire Castillo-Tong DNovel tumor marker determinationPatent, (EP11158505.5, US13049848)
Pils D, Cacsire Castillo-Tong D, Zeillinger RMultimarker panel Patent, filed in 2011 (PCT/EP/2011/071162)
FR AUENFÖRDERUNG
Aust SAufnahme in den Gender-Lehrgang „Schrittweise“ - Curriculum für Nachwuchswissenschafterinnen Laufzeit: 3 Semester, Beginn: Oktober 2011
168 | Universitätsklinik für Frauenheilkunde
REPRODUCTIVE
BIOLOGY UNIT
PERSONALSTAND:
W I S S E N S C H A F T L I C H E M I T A R B E I T E R :Mag. Dr. Martin Knöfler Ao. Univ. Prof. Mag. Dr. Jürgen Pollheimer Univ. Ass. Dipl. Ing. Kasia Biadasiewicz Dissertantin DI (FH) Valerie Fock Dissertantin Mag. Philipp Velicky Dissertant (seit Juni 2011)Mag. Gerlinde Otti Dissertantin (seit April 2011)MSc Alexandre Borbely Dissertant (seit November 2011)MSc Leila Saleh MTA (Klinik)Peter Haslinger MTA (MUW 100%)Mag. Sandra Haider MTA (MUW, 50%)Gudrun Meinhardt MTA (MUW, 75%)MSc Nicole Prutsch MTA (MUW 50%, Drittmittel 25%)
Ä R Z T L I C H E M I T A R B E I T E R :Dr. Kora Hirtenlehner-Ferber Ao. Univ. Prof.Dr. Harald Zeisler Ao. Univ. Prof.Dr. Katharina KleinDr. Christof Worda Priv. Doz
SONSTIGE PUBLIK ATIONEN
Knöfler M, Pollheimer JIFPA Award in Placentology Lecture: Molecular Regulation of Human Trophoblast Invasion.Placenta. 2011 Oct 20. [Epub ahead of print] IF: 2.985
Saleh L, Otti GR, Fiala C, Pollheimer J, Knoefler MEvaluation of human first trimester decidual and telome-rase-transformed endometrial stromal cells as model sys-tems of in vitro decidualization.Reprod Biol Endocrinol. 2011 Dec 7;9(1):155. [Epub ahead of print]
Haider S, Haslinger P, Pollheimer J, Knöfler MNotch signaling plays a role in human placental develop-
ment: regulation of cell column proliferation and tropho-blast invasion. Placenta. 2011. 32:A27,P1.29
Fock V, Zeisler H, Knöfler M, Pollheimer JThe novel IL-1 family member IL-33 is produced during hu-man pregnancy and controls function of primary tropho-blasts in vitro.Placenta. 2011. 32:A26,P1.27
Dekan S, Studierach B, Poschalko-Hammerle G, Hai-der S, Chalubinski K, Knöfler MExpression of regulators of trophoblast invasion in placenta accreta, increta, percreta: An immunohistological study.Placenta. 2011. 32:A56,P1.91
Prutsch P, Pollheimer J, Knöfler MRole of Interleukin-1beta during extravillous trophoblast invasion-RevisedPlacenta. 2011. 32:A59,P1.98
Knöfler MMolecular Regulation of Human Trophoblast Invasion.Placenta. 2011. 32:A12, PL6.
Meinhardt G, Haslinger P, Haider S, Knöfler MT-cell factor 4 is a critical regulator of human trophoblast invasion, Placenta. 2011. 32:A60, P1.100
Al-Khan, A, Aye, IL, Barsoum, I, Borbely, A, Cebral, E, Cerchi, G, Clifton, VL, Collins, S, Cotechini, T, Davey, A, Flores-Martin, J, Fournier, T, Franchi, AM, Fretes, RE, Gra-ham, CH, Godbole, G, Hansson, SR, Headley, PL, Ibarra, C, Jawerbaum, A, Kemmerling, U, Kudo, Y, Lala, PK, Lassance, L, Lewis, RM, Menkhorst, E, Morris, C, Nobuzane, T, Ra-mos, G, Rote, N, Saffery, R, Salafia, C, Sarr, D, Schneider, H, Sibley, C, Singh, AT, Sivasubramaniyam, TS, Soares, MJ, Vaughan, O, Zamudio, S. IFPA Meeting 2010 Workshops Report II: Placental patho-logy; Trophoblast invasion; Fetal sex; Parasites and the placenta; Decidua and embryonic or fetal loss; Trophoblast differentiation and syncytialisation. Placenta. 2011. 32:90-99
Fernandes, I, Russo, F, Vignatari, G, Borbely, AU, Sandri, S, Miglino, M, Bevilacqua, E, Beltrao-Braga, P.Extravillous Trophoblast (EVT) from human term placenta may not be good candidates for using in cell therapy proto-cols. Placenta. 2011. 32:A65, P1.111
Sandri, S, Borbely, AU, Fernandes, I, Prado, KM, Correa-Silva, S, Albuquerque, R, Beltrao-Braga, P, Campa, A, Be-vilacqua, EIsolated Extravillous Trophoblast Cells From Basal Plate of Term Placenta: Expression of Integrins and Invasiveness Activity.Placenta. 2011. 32:A61, P1.102
Universitätsklinik für Frauenheilkunde | 169
KONGRESSBESUCHE
A) E INLADUNGEN ZU VORTRÄGEN ( INVITED SPEAKER ):
Knöfler MWnt and Notch signaling in human trophoblast invasion 6th International Conference on the Female Reproductive TractChiemsee/Deutschland, 20.5.-23.5.2011
Molecular regulation of human trophoblast invasion 17th IFPA Meeting/ 14th European Placenta Group Meeting Geilo/Norwegen, 14.9.-17.9.2011
Pollheimer JDescriptive and functional analysis of ADAM-12 during ext-ravillous trophoblast invasion6th International Conference on the Female Reproductive TractChiemsee/Deutschland, 20.5.-23.5.2011
Haider SNotch signaling plays a role in human placental develop-ment: regulation of cell column proliferation and tropho-blast invasion 17th IFPA Meeting/ 14th European Placenta Group Meeting Geilo, Norway, 14.09.-17.09.2011
B) SONSTIGE VORTRÄGE UND PRÄSENTATIONEN:
Pollheimer JDescriptive and functional analysis of ADAM-12 during ext-ravillous trophoblast invasion6th International Conference on the Female Reproductive Tract. Chiemsee/Deutschland, 20.5.-23.5.2011
Descriptive and functional analysis of ADAM-12 during ext-ravillous trophoblast invasion 17th IFPA Meeting/ 14th European Placenta Group Meeting Geilo/Norwegen, 14.9.-17.9.2011
Fock VThe novel IL-1 family member IL-33 is produced during hu-man pregnancy and controls function of primary tropho-blasts in vitro.17th IFPA Meeting/ 14th European Placenta Group Meeting Geilo, Norway, 14.09.-17.09.2011
Meinhardt GT-cell factor 4 is a critical regulator of human trophoblast invasion17th IFPA Meeting/ 14th European Placenta Group Meeting Geilo, Norway, 14.09.-17.09.2011
Prutsch PRole of Interleukin-1beta during extravillous trophoblast invasion-Revised17th IFPA Meeting/ 14th European Placenta Group Mee-ting Geilo, Norway, 14.09.-17.09.2011
Haider SNotch signaling plays a role in human placental develop-ment: regulation of cell column proliferation and tropho-blast invasion 17th IFPA Meeting/ 14th European Placenta Group Mee-ting Geilo, Norway, 14.09.-17.09.2011
Haider S, Knöfler MNotch-Signaling in the human first trimester placentaKonferenz Young Scientific Association, AKH, 15.-16.6.2011Wien, 15.6.2011
KONGRESSORGANISATION
Knöfler MOrganisation und Vorsitz des New Investigator Elsevier Oral Committees zur Auswahl der besten mündlichen Präsenta-tion des IFPA Meeting 2011Preisverleihung an den Gewinner am IFPA Meeting 2011Geilo, Norway, 14.09.-17.09.2011
FORTBILDUNG
Pollheimer JProblem-Orientiertes Lernen (POL) - Einschulung zum/r POL-ModeratorInMedizinische Universität WienWien, 15.-16.2.2011
Creating New Educational Programs (or Revising Old Ones) - From Course Development to Course EvaluationMedizinische Universität WienWien, 30.-31.5.2011, 30.6.-1.7.2011
Current Trends and Future Directions in Medical EducationMedizinische Universität WienWien, 30.6.2011
Enhancing Creativity and Innovation in Medical Education - in Ourselves and Others Medizinische Universität WienWien, 1.7.2011
170 | Universitätsklinik für Frauenheilkunde
Pollheimer JMedical Education an der Medizinischen Universität WienMedizinische Universität WienWien, 21.-22.11.2011
Perfecting Small Group Teaching SkillsMedizinische Universität WienWien, 28.-29.11.2011
Expression and function of IL-33/ST2 during trophoblast invasion.Universitätsklinik für Frauenheilkunde,Forschungsebene 5QWien, 03.02.2011
Fock VThe role of IL-33/ST2 during extravillous trophoblastdifferentiation.Universitätsklinik für Frauenheilkunde,Forschungsebene 5QWien, 28.04.2011
Otti GNotch Signalling in Human Decidual Stromal CellsUniversitätsklinik für Frauenheilkunde,Forschungsebene 5QWien, 22.12.2011
Nuclear Envelope Proteins Alter Chromosome Positioning With Corresponding Changes in Gene Expression During DifferentiationUniversitätsklinik für Frauenheilkunde,Forschungsebene 5Q. Wien, 7.4.2011
Velicky PRole of Transcription Factor RBPJk in Human Trophoblast DevelopmentUniversitätsklinik für Frauenheilkunde,Forschungsebene 5Q. Wien, 15.12.2011
Control of Elongation of Replication-activatedHistone GenesUniversitätsklinik für Frauenheilkunde,Forschungsebene 5Q. Wien, 26.04.2011
Borbely AThe influence of biglycan on trophoblast cells invasion me-diated by Toll-like Receptors 2 and 4Universitätsklinik für Frauenheilkunde,Forschungsebene 5QWien, 17.11, 2011.
Prutsch NThe role of IL-1ß in Trophoblast Proliferation/InvasionUniversitätsklinik für Frauenheilkunde,Forschungsebene 5Q. Wien, Juni 2011
Prutsch NRole of IL-1ß during EVT invasion - revisedUniversitätsklinik für Frauenheilkunde,Forschungsebene 5QWien, September 2011
Haider SNotch Signaling in the human first trimester placentaUniversitätsklinik für Frauenheilkunde,Forschungsebene 5QWien, 19.5.2011
Notch Signaling in the human first trimester placenta –progress reportUniversitätsklinik für Frauenheilkunde, Forschungsebene 5QWien, 15.12.2011
Meinhardt G T-cell factor 4, Funktion in der humanen PlazentaUniversitätsklinik für Frauenheilkunde,Forschungsebene 5QWien, 07.04.2011 T-cell factor 4, Funktion in der humanen Plazenta,ProjektberichtUniversitätsklinik für Frauenheilkunde,Forschungsebene 5QWien, 22.12.2011
Haslinger PThe rol eof AKT-isoforms in human trophoblast migrationUniversitätsklinik für Frauenheilkunde,Forschungsebene 5Q;Wien, 08.02.2011
DRIT TMIT TEL
Zeisler H, Pollheimer J Jubiläumsfonds der Österreichischen NationalbankProjekt: Die Plazenta: Funktion und Rolle während Schwan-gerschaftserkrankungen (Projektnummer: 13955)Sachbearbeiter: Pollheimer JBewilligt am 01.07.2010 (2010 bis 2011, € 87.000,00)Peer Review: ja Aliquot 2011: 43.500.-
Pollheimer JJubiläumsfonds der Österreichischen NationalbankProjekt: Die Rolle eines neu beschriebenen proteolyti-schen Enzyms (ADAM-12) in gesunden und pathologischen Schwangerschaften (Projektnummer: 17147)Bewilligt am 09.12.2010 (2010 bis 2011, € 80.000,00)Peer Review: ja Aliquot 2011: 40.000.-
Universitätsklinik für Frauenheilkunde | 171
Knöfler M Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen ForschungProjekt: Critical signalling pathways regulating trophoblast in-vasion of the human placenta (Projektnummer, P22687-B13)Bewilligt am 3.5.2010 (2010 bis 2012, € 299.176,50) Peer Review: ja Aliquot 2011: 99.725.-
Jubiläumsfonds der österreichischen Nationalbank
Projekt: The role of AP-2 factors in normal and pathological
trophoblast invasion of the human placenta.
(Projektnummer 12487, 2008 bis 2011, € EUR 98.000.-)
Peer Review: ja Aliquot 2011: 24.500.-
Herzfelder´sche Familienstiftung
Projekt: The role of AKT signalling in invasive trophoblast
differentiation of the human placenta.
(Projektnummer APP00323OFF, 2008 bis 2011, € 40.000.-)
Peer Review: ja Aliquot 2011: 10.000.-
Leisser C, Knöfler MFonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung,
Herta Firnberg Nachwuchsstelle
Projekt: Analyses of critical regulators involved in invasive
trophoblast differentiation.
(Projektnummer T375-B13, 2008-2011, € 182.370.-)
Peer Review: ja Aliquot 2011: 45.592.-
Borbely A, Knöfler MAuslandsstipendium der Brazilian Academic Consortia, Co-
ordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Supe-
rior (CAPES) (Projektnummmer: 4178-11-4, € 20.296,00)
Peer Review: ja Aliquot 2011: 20.296.-
EDITOR ( JOURNALE)(REVIEW UND EDITORTÄTIGKE IT)
Pollheimer JReviewer: Endocrinology
Human Reproduction
Placenta
Reproduction
Knöfler MReviewer: Amino Acids
Placenta
Molecular Human Reproduction
Human Reproduction
Endocrinology
Biology of Reproduction
Molecular Endocrinology
Reproduction
American Journal of Reproductive Immunology
Journal of Reproductive Immunology
Journal of Cellular and Molecular Medicine
European Journal of Clinical Investigation
Molecular and Cellular Endocrinology
Jubiläumsfonds der OeNB
Dissertation University of Western Australia
Projekt Cariplo Foundation
Biotechnology and Biological Sciences
Research Council
Fonds der Stadt Wien für Innovative
Interdisziplinäre Krebsforschung
PREISE UND PATENTE
Knöfler MIFPA award 2011 in placentology
17th IFPA Meeting/ 14th European Placenta Group Meeting
Geilo/Norwegen, 14.9.-17.9.2011
Fock VThe Y.W. Loke New Investigator Travel Award 2011
17th IFPA Meeting
Geilo, Norway, 14.09.-17.09.2011
Meinhardt GThe Y.W. Loke New Investigator Travel Award 2011
17th IFPA Meeting. Geilo. Norway, 14.09.-17.09.2011
SONSTIGES
Knöfler MAdminstrative Leitung der Forschungsflächen der UFK
Koordination und Supervision der Reproductive Biology
Groups der UFK
Beauftragter für biologische Sicherheit der UFK, Ablage von
Checklisten für das gentechnische Arbeiten der einzelnen
Forschungsgruppen der Klinik
Mitglied der European Placental Group, der International
Federation of Placental Association (IFPA), des IFPA Award
Committees
Chairman des IFPA Award Committees Auschreibung und Auswahl des jährlichen Gewinners des
weltweit größten Placenta-Awards
Diplomprüfer und Prüfer von Mastersdefensios der Studi-
engänge Biomedizinischen Analytik Bachelor/Masters, FH
Campus Wien
172 | Universitätsklinik für Frauenheilkunde
WISSENSCHAF TLICHEPROJEKTE
The role of AKT signalling in invasive trophoblast dif-ferentiation of the human placentaIn diesem von der Herzfelderschen Familienstiftung geför-derten Projekt (APP00323OFF) untersuchten wir die Rolle von Akt Proteinen während der invasiven Trophoblastendif-ferenzierung.
Mitarbeiter: Haslinger P, Knöfler M.
KurzbeschreibungAKT Proteine spielen eine wichtige Rolle bei Überlebensfä-higkeit, Adhäsion und Migrationsverhalten von Zellen. Frü-here Publikationen weisen darauf hin, dass Wachstumsfak-toren, die die Invasivität des Trophoblasten erhöhen, etwa EGF oder IGF-II, ihre Wirkung via Phosphorylierung und Aktivierung von AKT entfalten. Die Bedeutung der verschie-denen AKT Isoformen (AKT1,2,3) ist jedoch unklar. Es wur-den die Expression der verschiedenen AKT Proteine in den unterschiedlichen Trophoblast-Modellsystemen festgelegt. Um die funktionelle Rolle der AKT Isoformen zu studieren wurde mittels shRNA jeweils die Expression von AKT1,2,3 in Zellkultur ausgeschalten. Wir konnten zeigen, dass AKT1 und AKT3 entscheidend in der Trophoblastenmigration in-volviert sind, während AKT2 kein Funktion haben dürften. Proliferation und Apoptose waren in den einzelnen AKT-de-fizienten Klonen nicht verändert. Die Daten werden derzeit für die Publikation (Haslinger et al., 2012) vorbereitet.
Haslinger P, Haider S, Sonderegger S, Otten JV, Pollhei-mer J, Knöfler M. AKT Isoforms 1 and 3 Regulate Basal and Epidermal Growth Factor-stimulated SGHPL-5 Trophoblast Cell Migration. in preparation
The role of AP-2 factors in normal and pathological trophoblast invasion of the human placentaIn diesem von der Nationalbank (P-12487) geförderten Pro-jekt untersuchten wir die Rolle des Transkriptionsfaktors AP-2 in der invasiven Differenzierung des humanen Tropho-blasten.
Mitarbeiter: Biadasiewcz K, Knöfler M.
KurzbeschreibungDie Proteine AP-2 , und spielen eine wichtige Rolle bei der Hormonproduktion des Synzytiotrophoblasten. In vorangegangenen Arbeiten konnten wir zeigen, dass vor allem AP-2 für die koordinierte Produktion der beiden Un-tereinheiten des hCG, hCG und hCG verantwortlich ist (Knöfler et al., 2000; Knöfler et al., 2004). Immunhistoche-mische Untersuchungen zeigten allerdings auch, dass alle 3 Proteine in invasiven Trophoblasten produziert werden. Dies lässt auch zusätzlich Funktion in der Trophoblastenin-
vasion schließen. K. Biadasiewicz untersucht im Rahmen ihrer Dissertation die Effekte des siRNA-mediierten knock-downs der AP-2 mRNA Expression in verschiedenen Tro-phoblastenmodellsystemen. Sie konnte zeigen, dass AP-2 -defiziente Trophoblasten weniger stark migrieren, vor allem unter EGF Stimulation. Real-time PCR Daten zeigten weiters, dass kritische Gene der Invasion wie hCG oder MMP-2 in knock-down Zellen weniger stark produziert wer-den (Biadasiewicz et al., 2011).
Knöfler M, Saleh L, Bauer S, Vasicek R, Griesinger G, Strohmer H, Helmer H, Husslein P. Promoter-Elements and Transcription Factors involved in Differentiation-dependent Human Chorionic Gonadotrophin- mRNA Expression of Term Villous Trophoblasts. Endocrinology. 2000;141:3737-48
Knöfler M, Saleh L, Bauer S, Galos B, Rotheneder H, Huss-lein P, Helmer H. Transcriptional Regulation of the Human Chorionic Gonadotrophin {beta} Gene during Villous Tro-phoblast Differentiation. Endocrinology. 2004;145:1685-1694.Biadasiewicz K, Sonderegger S, Haslinger P, Haider S, Sa-leh L, Fiala C, Pollheimer J, Knöfler M. Transcription factor AP-2 promotes EGF-dependent invasion of human tro-phoblast. Endocrinology. 2011, 152(4):1458-69.
Critical signalling pathways regulating trophoblast invasion of the human placentaIn diesem durch den Fonds zur Förderung der wissenschaft-lichen Forschung unterstützten Projekt P22687-B13 unter-suchen wir die Funktion verschiedener Mechanismen der Signaltransduktion, insbesondere die Rolle des Notch sig-nalling in der invasiven Differenzierung des humanen Tro-phoblasten.
Mitarbeiter: Haider S, Otti G, Velicky P, Pollheimer J,Knöfler M.
KurzbeschreibungNotch signalling ist generell für Aufrechterhaltung von Stammzellen, aber auch für Homöostase und Differenzie-rung von Geweben verantwortlich. Um Notch Signalling auszulösen bedarf es eines direkten Zell-Zell Kontakts zwischen Notch Rezeptoren und den ebenfalls Membran-gebundenen Notch Liganden. Jüngere Befunde aus der Literatur weisen weiters darauf hin, dass die Expression von Notch Rezeptoren und deren Liganden in präeklamp-tischen Plazenten verändert sein könnten. Die Funktion
des Pathways bei humaner Plazentaentwicklung und Dif-
ferenzierung ist jedoch gänzlich unbekannt. Im Rahmen
ihrer Dissertation untersucht S. Haider die Produktion von
Notch Signalkomponenten und die Funktion des Notch Si-
gnalweges in verschiedenen Trophoblastmodellsystemen.
Bislang konnte sie zeigen, dass die Inhibition des Notch Si-
gnallings zu vermehrter Invasion des Trophoblasten führt.
Weiters lassen sich Trophoblast Subtyp-spezifische Expres-
Universitätsklinik für Frauenheilkunde | 173
sionen bestimmter Notch Rezeptoren feststellen. Neben der Funktion in der Trophoblastenproliferation dürften die
Notch Liganden auch parakrine Effekte auf deziduale Zel-
len ausüben. Im Rahmen ihrer Dissertationen untersucht
weiters Philipp Velicky die Funktion des Notch-abhängigen
Transkriptionsfaktors RBPJkappa, während eine andere
Dissertantin des Labors, Gerlinde Otti, Notch Signaltrans-
duktion in der Dezidua studiert. Mehrere Arbeiten zum The-
ma sind in Vorbereitung. Im Rahmen des Projektes wurde
bereits die Etablierung eines neuen Zellkultursystems zum
in vitro Studium der Dezidualisierung publiziert (Saleh et
al., 2011).
Saleh L, Otti GR, Fiala C, Pollheimer J, Knöfler M. Evalu-
ation of human first trimester decidual and telomerase-
transformed endometrial stromal cells as model systems of
in vitro decidualization. Reprod Biol Endocrinol. 2011 Dec
7;9(1):155. [Epub ahead of print]
Expression und Funktion des Kollagen XVIII / Endostatin im humanen TrophoblastenIn diesem von der Nationalbank (P-11772) geförderten Pro-
jekt untersuchen wir die Rolle des Kollagen XVIII / Endo-
statin bei Präeklampsie und während der Trophoblastendif-
ferenzierung.
Mitarbeiter: Pollheimer J., Knöfler M, Hirtenlehner-Ferber K
KurzbeschreibungEndostatin ist das C-terminale Spaltprodukt von Kollagen
XVIII und wurde als potenter Inhibitor des Angiogenese und
des Tumorwachstums beschrieben. Wir fanden in diesem
Projekt, dass Kollagen XVIII in großen Mengen in den Pla-
zentazotten sowie in der Dezidua produziert wird. Interes-
santerweise konnten wir auch eine lokale Produktion des
Angiogenese-inhibitors Endostatin in der Dezidua feststel-
len (Pollheimer et al., 2004). Da dieses Spaltprodukt von
Kollagen XVIII Migration und Invasion von Zellen hemmt,
kommt es als potentieller Regulator der Trophoblastenin-
vasion in Frage. J. Pollheimer untersuchte die veränderte
Migration des Trophoblasten auf molekularer und zellbio-
logischer Ebene. Hierzu wurden Methodiken der RT-PCR,
Western blotting, Immunhistochemie sowie funktionelle
Experimente in den verschiedenen Trophoblastenzellsys-
temen (Explantatsystem, isolierte Trophoblasten, tropho-
blast-ähnliche Zellinien) durchgeführt. Er konnte zeigen,
dass Endostatin die Invasion des Trophoblasten dosis-ab-
hängig reprimiert sowie die Insulin-like growth factor (IGF)-
abhängige Invasion hemmt. Die Blockierung der migrations-
assoziierten Kinase Akt dürfte dabei eine Schlüsselrolle
spielen (Pollheimer et al., 2011). Außerdem wird Endostatin
durch Trophoblasten-spezifische Proteasen vom Kollagen
XVIII abgespalten (Pollheimer et al, 2005). Hierbei dürften
vor allem die Matrix-Metalloproteinasen 2,3, und 9 eine
Rolle spielen. Zusätzlich könnten veränderte Serumspie-
gel von Endostatin bei der Pathogenese der Präeklampsie
beteiligt sein. Wir konnten bereits zeigen, dass Endostatin
tatsächlich vermehrt im Serum von präeklamptischen Pati-
entinnen auftritt (Hirtenlehner et al., 2003).
Hirtenlehner K., Pollheimer J., Lichtenberger C., Wolschek
M.F., Zeisler H., Husslein P., Knöfler M. Elevated Serum Con-
centrations of the Angiogenesis Inhibitor Endostatin in Pree-
clamptic Women. J Soc Gynecol Investig 2003, 10:412-417
Pollheimer J., Bauer S., Huber A., Husslein P., Aplin J.D.,
Knöfler M. Expression Pattern of Collagen XVIII and its
Cleavage Product, the Angiogenesis Inhibitor Endostatin,
at the Fetal-Maternal Interface. Placenta 2004, 25:770-9.
Pollheimer J., Husslein P. and Knöfler M. Invasive tropho-
blasts generate regulatory Collagen XVIII cleavage pro-
ducts. Placenta 2005 26 Suppl A:S42-5
Pollheimer J, Haslinger P, Prast J, Saleh L, Biadasiewicz
K, Edelmann-Jetne R, Haraldsen G, Fiala C, Hirtenlehner-
Ferber K, Knöfler M. Endostatin supresses IGF-II-mediated
signalling and invasion of human extravillous trophoblast.
Endocrinology 2011, 152(11):4431-42.
Expression and function of IL-33/ST2 duringtrophoblast invasionIn diesem Projekt planen wir die Funktion von IL-33, in der
trophoblastären Invasion, zu studieren. Weiters wollen wir
die Serumkonzentration von IL-33, in Zusammenarbeit mit
Prof. Harald Zeisler, während normaler und pathologischer
Schwangerschaften messen. Dieses Projekt wird von den
Jubiläumsfonds der österreichischen Nationalbank unter-
stützt.
Mitarbeiter: Fock V, Zeisler H, Knöfler M, Pollheimer J
KurzbeschreibungDas humane ST2 (IL1RL1) Gen, ein Mitglied der Interleu-
kin-1 Rezeptor Familie, kodiert für 3 verschiedene Splice-
Varianten: ST2L, ein membranständige Form; sST2, eine
kurze sekretierte Form; und ST2V, eine funktionell noch
kaum erforschte Variante. ST2L ist am besten als Marker
für Th2 Zellen beschrieben aber auch auf Leukozyten und
Endothelzellen zu detektieren. Demzufolge weisen ST2
„knockout“ Mäuse eine deregulierte Immunantwort auf.
ST2L rückte kürzlich wieder ins Zentrum des Interesses von
Immunologen da sein für lange Zeit unbekannter Ligand, In-
terleukin-33 (IL-33) entdeckt wurde. IL-33 wurde ursprüng-
lich im Jahre 2002 als kernständiges Protein in Endothel-
zellen beschrieben und funktionell mit Zellteilungsarrest,
und als transkriptioneller Inhibitor, in Verbindung gebracht.
Des weiteren sind mehrere für die Schwangerschaft rele-
vante Funktionen von IL-33 in den letzen Jahren bekannt
geworden. In diesem Zusammenhang wurde zum Beispiel
gezeigt, dass das Zytokin die Angiogenese von Endothel-
zellen in vitro und in vivo beeinflusst (1-3). Des weiteren
174 | Universitätsklinik für Frauenheilkunde
induziert IL-33 Th2-abhängige Zytokine wie zum Beispiel Interleukin-10, ein für die Schwangerschaft äußerst wichti-ger Faktor. Frau DI (Fh) Valerie Fock ist seit November 2010 über das betreffende Projekt angestellt und widmet sich der deskriptiven und funktionellen Erforschung von ST2/IL-33 in der Plazenta. Hierzu hat Sie die Expression von ST2/IL-33 in der humanen Plazenta mittels verschiedens-ter deskriptiven Methoden analysiert. Interessanterweise, konnten wir zeigen, dass humane Trophoblasten den IL-33 Rezeptor ST2L exprimieren. Detaillierte Analysen zeigten des weiteren, dass verschiedenste Trophoblastenpopu-lationen, wie villöse Zytotrophoblasten und auch invasive extravillöse Trophoblasten, ST2 an der Zelloberfläche auf-weisen. In weiteren Versuchen analysierten wir die Expres-sion von IL-33 in der Plazenta und mütterlichen Dezidua (Figur 1). Interessanteweise exprimieren CD68 positive plazentare Macrophagen, sogenannte Hofbauer Zellen, IL-33 im Zytoplasma (Figur 1A). Weitere immunohistochemi-sche Analysen von dezidualen Gewebsschnitten ergaben, dass IL-33 ebenfalls im mütterlichen Uterus während der Schwangerschaft gebildet wird. Hierbei entdeckten wir ein Signal für IL-33 in Vimentin positiven dezidualen Zellen.
Figur 1 A) Immunohistochemische Färbung eines plazentaren Villus mittels
monoklonalen Antikörpern gegen IL-33 (grün) und CD68 (rot). Zellkerne
sind mittels DAPI in blau dargestellt. B) Färbung eines dezidualen Gewebs-
schnittes aus der 38. Schwangerschaftswoche.
Die Fluoreszenzsignale stellen die Expression für IL-33 (grün), Vimentin
(rot) und DAPI (blau) dar.
Im Anschluss an die deskriptive Beschreibung der ST2/IL-33 Expression in der humanen Plazenta und Dezdiua studierten wir den Einfluss von rekombinanten IL-33 auf die Funktion von primären isolierten Trophoblasten. Hierbei gelang es uns IL-33-spezifische Effekte auf die Proliferation und Invasion von Trophoblasten zu zeigen.
1. Haraldsen G, Balogh J, Pollheimer J, Sponheim J, Kuchler AM 2009 Interleukin-33 - cytokine of dual function or novel alarmin? Trends Immunol 30:227-233
2. Kuchler AM, Pollheimer J, Balogh J, Sponheim J, Man-ley L, Sorensen DR, De Angelis PM, Scott H, Haraldsen G 2008 Nuclear interleukin-33 is generally expressed
in resting endothelium but rapidly lost upon angiogenic or proinflammatory activation. Am J Pathol 173:1229-1242
3. Sponheim J, Pollheimer J, Olsen T, Balogh J, Hammar-strom C, Loos T, Kasprzycka M, Sorensen DR, Nilsen HR, Kuchler AM, Vatn MH, Haraldsen G 2010 Inflamm-atory bowel disease-associated interleukin-33 is pre-ferentially expressed in ulceration-associated myofib-roblasts. Am J Pathol 177:2804-2815
The role of ADAM-12 in normal andpathological pregnanciesDieses Projekt liegt einer für unsere Forschungsgruppe äu-ßerst wichtigen Studie, in der wir die Genexpression von nicht invasiven villösen Trophoblasten mit der von invasi-ven Trophoblasten verglichen haben, zugrunde (1). Statis-tische Analysen ergaben hierbei, dass unter anderem die sogenannten ADAM Proteasen insbesondere von invasiven Trophoblasten gebildet werden. Daran anschließende ver-schiedenste deskriptive Analysen, wie z.b.: Western Blot, RT-PCR und Immunhistochemie, ließen darauf schließen das ein bestimmtes Mitglied der ADAM Familie, nämlich ADAM-12 eine wichtige Rolle in der Trophoblasteninvasi-on spielt. Dieses, von der österreichischen Nationalbank unterstützte Projekt, befasst sich demnach mit der Erfor-schung von ADAM-12 im Kontext der extravillösen Tropho-blastendifferenzierung.
Mitarbeiter: Biadasiewicz K, Fock V, Knöfler M, Pollheimer J
KurzbeschreibungADAM-12 wird in zwei verschiedenen Varianten, durch al-ternatives Splicing, gebildet. ADAM-12L, die längere Form wird an der Zellmembran exprimiert und die kürzere Vari-ante, ADAM-12S wird als solubles Protein sekretiert. Ob-wohl sehr wenig über die biologische Bedeutung dieser Protease bekannt ist gibt es Hinweise, dass ADAM-12L in der Krebsentstehung und Metastasierung eine Rolle spielt. Demnach wurden erst kürzlich die ADAM Proteasen in ei-nem Nature Review als eine der hoffnungsvollsten Ansätze zur Krebstherapie erwähnt. Des weiteren kann ADAM-12 IGFBP3 prozessieren und somit die Bioverfügbarkeit von IGF-I/II, zwei essentielle Faktoren für die Schwanger-schaft, steigern. Um ADAM-12S funktionell zu studieren kollaborieren wir mit einer dänischen Forschungsgruppe die uns spezifische blockierende Antikörper zu Verfügung gestellt haben. Erste eigene funktionelle Versuche mit die-sen speziellen Antikörpern in vitro deuten tatsächlich dar-auf hin, dass ADAM-12S eine wichtige Rolle in der Invasion von Trophoblasten spielen könnte. Unter diesem Aspekt ist es besonders interessant, dass wir erhöhte ADAM-12 Expressionen in invasiven Trophoblasten gefunden haben (12. Schwangerschaftswoche, Figur). Außerdem weisen erste Befunde auf eine erhöhte Expression von ADAM-12 in kompletten Blasenmolen, verglichen zu gesunden Pla-
Universitätsklinik für Frauenheilkunde | 175
zenten der gleichen Schwangerschaftswoche, hin. Dieser Befund könnte ein Hinweis auf eine Rolle von ADAM-12 in
der Trophoblateninvasion bedeuten, da komplette Blasen-
molen unter anderem eine stark erhöhte Invasivität der Tro-
phoblasten aufweisen. Interessanterweise fanden andere
Forscher einen Zusammenhang zwischen erniedrigten
ADAM-12S Werten und Präklampsien, eine Schwanger-
schaftserkrankung die durch eine zu geringe Trophoblas-
teninvasion gekennzeichnet ist. Ein weiterer interessanter
Aspekt dieses Forschungsprojektes stellt die trophoblas-
ten-spezifische Expression von ADAM-12S dar. Tatsächlich
lassen präliminiere Resultate vermuten, dass ADAM-12S
exklusiv vom Trophoblasten während der Schwangerschaft
produziert wird und in adulten Organen und Zellen nicht
mehr vorhanden ist. Dieses Projekt wird von Frau Kasia
Biadasiewicz unter der Anleitung von Jürgen Pollheimer be-
arbeitet. Zu Beginn der Studie wurde die Expression von
ADAM-12L/ADAM-12S in gesunden Plazenten ermittelt.
Des weiteren planen wir knock-down Experimente mit
Hilfe von spezifischen siRNA Molekülen. Den postulierten
Zusammenhang zwischen ADAM-12 und Schwangerschaf-
terkrankungen werden wir in einer Kollaboration mit Harald
Zeisler (Biobank) und Guttorm Haraldsen (Blasenmolen;
Institut für Pathologie, Oslo) mittels ELISA und immunohis-
tochemischen Analysen genauer untersuchen.
Figur Expression von ADAM-12 in invasiven Trophoblasten. ADAM-12 ist in Zytokeratin-7 positiven invasiven Trophoblasten exprimiert. Die ADAM-12 Färbung ist in rot und die Kernfärbung (DAPI) in blau dargestellt. SSW,
Schwangerschaftswoche;
1. Bilban M, Haslinger P, Prast J, Klinglmuller F, Woelfel
T, Haider S, Sachs A, Otterbein LE, Desoye G, Hiden
U, Wagner O, Knofler M 2009 Identification of novel
trophoblast invasion-related genes: heme oxygena-
se-1 controls motility via peroxisome proliferator-acti-
vated receptor gamma. Endocrinology 150:1000-1013
GYNÄKOLOGISCHE
ENDOKRINOLOGIE
W I S S E N S C H A F T L I C H E M I T A R B E I T E R I N N E N
Christian Schneeberger ao. Univ.-Prof. Mag.Dr.
Andrea Kolbus Univ.-Doz. Dr.
Iveta Yotova Dr.
Mario Mairhofer Mag.Dr.
Detlev Pietrowski Dr.
Nadja Leditznig MSc
Michela Parth Mag.
Ladislaus Szabo AR
P H D S T U D E N T I N N E N
Petra Pateisky Dr.
Ping Quan Dr.
Aulona Gaba Dr.
Yao Gong Dr.
Ä R T Z L I C H E M I T A R B E I T E R I N N E N
Walter Tschugguel ao. Univ.-Prof. Dr.
176 | Universitätsklinik für Frauenheilkunde
KONGRESSBESUCHE
A) E INLADUNGEN ZU VORTRÄGEN ( INVITED SPEAKER ):
Yotova I, Quan P, Gaba A, Leditznig N, Pateisky P, Kurz C, Tschugguel W Raf-1-Level bestimmen die Migrationsrate von primären
endometrialen Stromazellen von Patientinnen mit Endome-
triose.
XXII. Akademische Hochschullehrertagung in der Gynäko-
logie und Geburtshilfe
Halle an der Saale/Deutschland, 25.- 27.9.2011
Pietrowski DParthenogenetisch aktivierte humane haploideStammzel-
len Kooperation mit dem Institut für Molekulare Biotechno-logieAustria (IMBA)Menopause Andropause AntiAging 2011Wien, 9.12-12.12-2011
Kolbus A Glucocorticoid-mediated apoptosis protection in erythroid progenitor cells 5th ITERA Life Sciences Consortium SymposiumMaastricht/Niederlande, 21.10 - 22.10.2011
Mairhofer M Optimized in-vitro expansion of HSCs cells from cord blood5th ITERA Life Sciences Consortium SymposiumMaastricht/Niederlande, 21.10 - 22.10.2011
Schneeberger CGenetische Variation oder Epigenetik - was ist wichtiger?Gemeinsames Seminar der GSAAM und der AGEP: Präven-
tion und Anti-Aging Medizin 2011
München/Deutschland, 22.10.2011
Pietrowski DUsefulness of „Secretomics“ for Determining the Most Vi-tal Embryo in IVF-Therapy9th Austrian Proteomic Research Symposium (APRS). Wien, 8.11.2011
B) SONSTIGE VORTRÄGE UND PRÄSENTATIONEN:
Yotova I*, Quan P*, Pateisky P**, Szabo L, Gaba A, Kurz C, Schneeberger C, Tschugguel W* … authors with equal contribution, ** … presenting au-thorPoster: ERalpha and ERbeta cooperate with GPR30 in the E2-induced Akt-activation in primary hESC.58th Annual Scientific Meeting SGI 2011Miami/Florida 16.3.-19.3.2011
Mairhofer M, Parth M, Kolbus APoster: Glucocorticoid-mediated apoptosis protection in erythroid progenitor cells. Hematopoiesis Keystone SymposiumBig Sky/Montana, USA, 27.3-1.4 2011
Schneeberger C Vortrag: Einführung in die Genetik und EpigenetikFortbildungsmodul der Dresden International University: Genetik und genetische Beratung-Teil 1München-Unterföhring/Deutschland; 15.4.2011 Vortrag: Interpretation von wissenschaftlichen StudienFortbildungsmodul der Dresden International University: Genetik und genetische Beratung-Teil 1München-Unterföhring/Deutschland, 15.4.2011
Mairhofer MVortrag: WP4 “Establishment of stem cellexpansion conditions” Oral PresentationHYPERLAB Mid-Term Review Oeiras/Portugal 10.5.-11.5. 2011
Vortrag: WP5 “Establishment of stem celldifferentiation conditions”HYPERLAB Mid-Term Review Oeiras/Portugal 10.5.-11.5. 2011
Leditznig N, Quan P, Gaba A, Pateisky P, Kurz C, Tschugguel W, Yotova IPoster: Raf-1 levels determine the migration rate of primary endometrial stromal cells of patients with endometriosis. 6th International Conference on the Female Reproductive Tract, Frauenchiemsee/Deutschland, 20.5.-23.5.2011
Franz M, Keck C, Daube S, Sator M, Pietrowski DPoster: Small GTPases are involved in hCG dependent sp-rout formation in human granulosa lutein cells..27th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and EmbryologyStockholm/Schweden: 3.7.-6.7.2011
Pietrowski D, Szabo L, Sator M, Just A, Egarter CPoster: Possible role of soluble VEGF receptors in the oc-currence of ovarian hyperstimulation syndrome during IVF therapy27th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and EmbryologyStockholm/Schweden: 3.7.-6.7.2011
Quan P, Pateisky P*, Leditznig N, Gaba A, Szabo L, Kurz C, Tschugguel W, Yotova I * … presenting authorPoster: Kooperation der Östrogenrezeptoren ERalpha, ER-
Universitätsklinik für Frauenheilkunde | 177
beta und GPR30 in der Regulation der östrogeninduzierten
ERK-Aktivierung in primären humanen endometrialen Stro-
mazellen
XXII. Akademische Hochschullehrertagung in der Gynäko-
logie und Geburtshilfe
Halle an der Saale/Deutschland, 25.9.- 27.9.2011
Pietrowski DVortrag: The IVF Group Kick Off Meeting, -Launching of the EU-Projekt “Prot HISP-RA”Wien, 7.11.2011
FORTBILDUNG
Pietrowski DVortrag: In vitro Fertilisation- eine LaborperspektiveMedsuccess Workshop 2011Wien, 3.4.2011
Schneeberger C Vorlesung: Qualitätsmanagement in der Forschung
Masterlehrgang Biomedizinische Analytik
FH Campus Wien
Wien, 20.5. und 21.5.2011
Pietrowski DVorlesung: Einführung in die Reproduktionsmedizin (Abklä-
rung der Sterilität; die In-vitro-Fertilisation (IVF); das Poly-
zystische Ovar-Syndrom (PCO-Syndrom))
Bachelorstudiengang „Hebamme“
FH Krems
Krems, 20.9.2011
DRIT TMIT TEL
Tschugguel WEndometriose, eine Folge kranken eutopen Endometriums
FWF-Project P19327-B02 (§26-Project)
Laufzeit 2007 bis Dezember 2011 (ursprüngliche Laufzeit:
2007 bis Januar 2009; Projektlaufzeit wurde verlängert).
Bewilligt insgesamt: Euro 328.062,00
bekommen für 2009, 2010 und 2011 (ausbezahlt 2009):
EURO 109.354,00
Peer Review: ja
Kolbus A HYPERLAB (High Yield and Performance Stem Cell Labora-
tory) EU-Projekt 223011
7. Rahmenprogramm, Projektnummer FA751D0403
Laufzeit September 2009 bis August 2012
Bewilligt insgesamt: € 397.245,00
(Erhöhung um 145.030,00 €)
Ausbezahlt 2011: € 186.896,01
Peer Review: ja
EDITOR ( JOURNALE)(REVIEW UND EDITORTÄTIGKE IT)
Pietrowski DReviewer:
SONSTIGES
Kolbus ADiplomarbeitsgutachten und Diplomprüfung von
Mag. Michela Parth, 3.4.2011
Diplomarbeitsgutachten und Diplomprüfung von
Mag. Peter Unterkauten, 1.12.2011
Leditznig N Erlangung des akademischen Grades „Master of Science“
(September 2011)
Titel der Masterarbeit: „Abnormal activation of the Ras/
Raf/MAPK and RhoA/ROCKII signalling pathway in eutopic
endometrial stromal cells of patients with endometriosis.“
Masterlehrgang Biomedizinische Analytik an der FH Cam-
pus Wien.
Mairhofer M Teilnahme an der Fortbildungsveranstaltung
„FP7 for Newcomers“
FFG-Fortbildungsveranstaltung
Haus der Forschung Wien
Wien, 14.3.-15.3.2011
Teilnahme an der Fortbildungsveranstaltung
„HYPERFLOW 2011“
OEGfZ-Fortbildungsveranstaltung
Kuffner-Sternwarte
Wien, 22.9.-23.9.2011
Teilnahme an der Fortbildungsveranstaltung „Jetzt wird ab-
gerechnet – Kostenreporting im 7. EU Rahmenprogramm“
FFG-Fortbildungsveranstaltung
TechGate Vienna
Wien, 6.10.2011
178 | Universitätsklinik für Frauenheilkunde
Parth MErlangung des akademischen Grades „Mag.rer.nat“ (3.4.2011)Titel der Diplomarbeit: Analysis of the effects of siRNA-mediated knock-down of glucocorticoid target genes in primary erythroid progenitor cells. Diplomstudium Genetik – Mikrobiologie (Stzw) an der Uni-versität Wien
Pateisky PMitarbeit in der Arbeitsgemeinschaft der Jungen Gynäkolo-gie (ARGE der OEGGG); eine der Vertreterinnen von Wien
Vertretung der „Jungen Gynäkologie“ im Rahmen des Mee-tings zusammen mit der Präsidentin der Interessensge-meinschaft Dr. Dana Muin21th European Meeting and Exchange Programme of Trai-nees in Obstetrics and Gynaecology London, GB; 6.-7.5.2011
Mitarbeit an der Organisation der Session der „Jungen Gy-näkologie“Herbsttagung der Österreichischen Gesellschaft für Gynä-
kologie und Geburtshilfe, Mayrhofen; 8-10.12.2011
Teilnahme an der Fortbildungsveranstaltung „Ultraschall
konkret – Geburtshilfe und Gynäkologie“
Donauspital Wien, 1.4.-2.4.2011
Teilnahme an der Fortbildungsveranstaltung „Ultraschall
konkret“
Schloss Seggau, Seggau (Steiermark), 4.11.-5.11.2011
Akupunkturausbildung an der „Österreichischen Wissen-schaftlichen Ärztegesellschaft für Akupunktur“seit Wintersemester 2011/2012
Mitarbeit an der Erstellung von Vorträgen zum Thema: Postpartale Blutungen - Modern technologies in perinato-logy; Präsentation der Vorträge erfolgt zwischen 31.5 und 1.6 2011durch andere Mitglieder der Universitätsklink für Frauenheilkunde in Astana, Kazachstan.
Schneeberger CQualitätsbeauftragter der Forschungslaboratorien der Uni-versitätsklinik für Frauenheilkunde
Stellvertretender Administrativer Leiter der Forschungsla-boratorien der Universitätsklinik für Frauenheilkunde
Gutachter und Mitglied des Prüfungssenats der Disser-tation „Electron Emission and Biological Consequences of Hormones in Polar Media, Studied on Testosterone, Progesterone, 17$-Estradiol and Genistein“ (Mag. Heike Schittl); Doktoratsstudium für Naturwissenschaften, Uni-versität Wien.
Yotova I Nominated for the “13th Royal International Research Award 2011“ - an annual prize for the best five researchers in the fields of Reproductive Biomedicine and Stem Cells.
Teilnahme an der Fortbildungsveranstaltung „Projektma-nagement“MUW, 19.1-21.1.2011
Diplomarbeitsbetreuung und Prüferin der Masterdefensio von Nadja Leditznig, MSc Masterlehrgang Biomedizinische Analytik an der FH Campus Wien.
L AUFENDE PROJEKTE 2011 (RUNNING PROJECTS 2011)
EU-Projekt HYPERLAB
Mitarbeiter: M. Mairhofer, M. Parth, N. Leditznig,L. Szabo, A. Kolbus
Das von der EU im 7. Rahmenprogramm geförderte For-schungsprojekt HYPERLAB (High Yield and Performance Stem Cell Lab) wurde im September 2009 gestartet. Der Schwerpunkt dieses Projektes liegt auf der Optimierung von gegenwärtigen Stammzell-Kultivierungsmethoden. Innovative neue Techniken (Pipet Robots, Pipe-Based Bioreactors) werden an die besonderen Anforderungen der Stammzell-Kultivierung adaptiert und sollen so den Arbeitsaufwand für die Kultivierung reduzieren, sowie ein High-Throughput-Screening von unterschiedlichen Medien und Wachstumsfaktoren ermöglichen. An der Universitäts-klinik für Frauenheilkunde werden in Zusammenarbeit mit den Projektpartnern Protokolle zur Expansion und Differen-zierung von CD34-positiven hämatopoietischen Stammzel-len aus Nabelschnurblut etabliert und optimiert. Weitere Informationen sind unter www.hyperlab.eu zu finden.
The role of Dexamethasone-regulated genesin human erythropoiesis.
Mitarbeiter: M. Parth, M. Mairhofer, A. Kolbus
Glucocorticoide werden in der Klinik häufig zur Behandlung von sogenannten aplastischen Anämien eingesetzt. Als Wirkungsmechanismus wird meist die Immunsuppression angenommen, die zu einer Normalisierung der Blutbildung beiträgt. Neuere Forschungsergebnisse zeigen aber, dass Glucocorticoide in vitro direkt auf erythroide Zellen wirken, deren Proliferation anregen und die terminale Differenzie-rung hemmen. Bei der Analyse der Auswirkungen des Glu-cocorticoides Dexamethason auf die Genexpression von
Universitätsklinik für Frauenheilkunde | 179
erythroiden Vorläuferzellen der Maus wurden Gene iden-tifiziert, die entweder nur durch Dexamethason reguliert werden oder die komplexer Regulation durch die Kombina-tion der Wachstumsfaktoren Erythropoietin und Stem Cell Factor (SCF) mit Dexamethason unterliegen (A. Kolbus, M. vonLindern, H. Beug, unpublished data). In Pilotstudi-en konnte für eine Auswahl dieser Gene gezeigt werden, dass sie in humanen erythroiden Zellen aus Nabelschnur-blut gleichartig reguliert werden wie in den Maus-Zellen. Im Rahmen der Diplomarbeit von Michela Parth wurde die Bedeutung einer ersten Auswahl dieser Dexamethason-re-gulierten Gene durch siRNA-vermittelten knock-down un-tersucht. Zur Transfektion der Primärzellen wurde die Elek-troporationsmethode verwendet. Knock-down von zwei Glucocorticoid-regulierten Genen führte zu vermehrter Apoptose. Die Signaltransduktionsmechanismen, die für die Zunahme des programmierten Zelltodes verantwortlich sind, werden derzeit untersucht.
The raf-1 kinase in human erythropoiesis.
Mitarbeiter: M. Mairhofer, M. Parth, A. Kolbus
Aus dem Mausmodell ist bekannt, dass die Kinase raf-1 die Balance zwischen Proliferation und Differenzierung von erythroiden Vorläuferzellen reguliert. Eine analoge Funktion in humanen Zellen wird deshalb vorausgesetzt, Daten dazu sind allerdings noch nicht vorhanden. Die Entwicklung ei-nes erythroiden Primärkultursystems aus Nabelschnurblut in Kombination mit einer kürzlich etablierten, effizienten vi-ralen Transduktionsmethoden ermöglicht uns, die Funktion
von raf-1 in humanen Zellen zu analysieren. Erste Ergeb-
nisse für den knock-down von raf-1 in primären, humanen Erythroblasten zeigen einen ähnlichen Phänotyp zur raf-1 knock-out-Maus. Die etablierten Methoden zur Herstellung von shRNA-Vektoren, zur Produktion, Konzentrierung und Titerbestimmung der Lentiviren sollen in weiterer Folge auch für andere Gene, die in der Erythropoiese eine Rol-le spielen, angewandt werden. Als Ergänzung zu den oben beschriebenen viralen Transduktionsmethoden steht seit kurzer Zeit auch die Methode der siRNA-Elektroporation zur Verfügung.
Endometriosis, a Sequel Diseased Eutopic Endome-trium (Endometriose, eine Folge kranken eutopen Endo-metriums)
Mitarbeiter: I. Yotova, P. Quan, , N. Leditznig, W. TschugguelEndometriosis is a common benign estrogen dependent chronic gynecological disorder associated with pelvic pain and infertility. It is characterized by the presence of uteri-ne endometrial tissue outside of normal environment. The prevalence of pelvic endometriosis approaches 6–10% of general female population in the reproductive age. How uterine endometrial tissue following retrograde menstrua-tion is able to migrate towards and to invade extrauterine
sites is presently unclear. However, signalling pathways in-volved in regulation of proliferation and migration can be differentially regulated in ectopic lesions and eutiopic en-dometrium from patients with endometriosis, compared to the control healthy population. As a model system we use primary cultures of stromal-epithelial cells obtained from tissue samples isolated from healthy women and patients with endometriosis from eutopic sites (uterus) and ectopic lesions (ovary).The project aims to investigate the molecular mechanisms involved in the establishment of endometriosis and in par-ticular:
signalling pathway.
proliferation in endometriosis
in regulation of cell proliferation in our in vitro cell system
Non-genomic effects of estrogen in endometrial stromal cell lines and primary cultures.
Mitarbeiter: I. Yotova, M. Mairhofer, N. Leditznig,L. SzaboThe aim of the project is to clarify the function of the non-genomic estrogen action in pathogenesis of endometrio-sis. In particular our goal is:To identify signal transduction pathways regulated by fast estrogen receptors-mediated signals To specify estrogen receprors subtypes (classical and non-classical) involved in this regulations. To provide the molecular mechanisms involved in the non-genomic estrogen action.
Effect of sex steroids on human microvascular en-dothelial cells (HUMEC), isolated from myometrium.
Mitarbeiter: A. Gaba, I. Yotova W. Tschugguel
Angiogenesis, the production of new blood vessels from pre-existing endothelium is subject to a complex control system with proangiogenic and antiangiogenic factors. This process is an important factor in several pathologi-cal processes such as tumor growth, diabetic retinopathy, psoriasis as well as endometriosis.Our project aims to investigate, whether endothelial aro-matase is an autocrine inducer of human utherine microva-scular endothelial cell proliferation. HUMEC as model for small vessels to compare basal and testosterone stimu-lated expression of aromatase, local estradiol production and to reveal its potential implications on cell proliferation are used. In addition to the testosterone associated au-tocrine estradiol production and action in vascular cells, testosterone may directly take place in the regulation of microvacularization via its cognate receptor. However, no information is available about testosterone effects on
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HUMEC from female reproductive tract. Therefore, we will examine the direct effects of the hormone on HUMEC cell proliferation.
The dual role of p27kip1 in endometriosis
Mitarbeiter: Pateisky P, Yotova I, Leditznig N, Gaba A,Szabo L, Wenzl R, Tschugguel W
Endometriose ist eine häufige gynäkologische Erkrankung,
welche 6-10% der Frauen im gebärfähigen Alter betrifft.
Sowohl das eutopische Endometrium von Frauen mit En-
dometriose als auch das endometriotische Gewebe selbst
unterscheidet sich in verschiedenen Aspekten vom Endo-
metrium gesunder Frauen. Wir untersuchen mittels eines in
vitro-Zellsystems die molekularen Veränderungen von eu-
topem und ektopem Endometrium im Vergleich zu gesun-
dem Kontrollgewebe anhand von humanen endometrialen
stromalen Zellen (hESC) in der proliferativen Phase des
Menstruationszyklus (Proteinexpressionslevel und funktio-
nale Konsequenzen wie Migration, Proliferation, Adhäsion
und Invasion).
Unsere Arbeitsgruppe konnte bereits zeigen, dass die er-
höhte Zellproliferation und Migration in eutopen Zellen von Patientinnen mit Endometriose (Eu-hESC) verglichen mit gesunden Kontrollen (Co-hESC) durch eine vermehr-te Aktivierung der Ras/Raf/MAPK- und RhoA/ROCKII-Signalwege verursacht wird. Dies ist begleitet von einer verstärkten p27kip1-Expression in Eu-hESC verglichen mit den Kontrollen. Angesichts der Regulation zellulärer Pro-zesse wie Zellmigration und –proliferation durch p27kip1, beabsichtigen wir die zugrundeliegenden molekularen Me-chanismen in Eu-, Co- und Ec-hESC zu untersuchen. Zu-sätzlich sollen anhand von Gewebeproben von eutopem, ektopem und Kontrollendometrium mittels Immunofluores-zenzfärbung in der proliferativen und sekretorischen Zyk-lusphase die Expressionslevel und subzelluläre Lokalisation von p27kip1 untersucht werden.
Zusammenfassend wollen wir die von p27kip1 regulierten Vorgänge bei Patientinnen mit Endometriose untersuchen und weiters wertvolle Informationen bezüglich seiner po-tentiell onkogenen Funktion im menschlichen Endometri-um liefern.
Effekt von Progesteron Metaboliten auf humane Granulosa Zellen
Mitarbeiter: Pietrowski D. Gong Y, Sator M, Huber J
Metabolite des Progesterons (P) sind bislang eher als Ab-fallprodukt gesehen worden, denn als biologisch aktive Substanz. Eine Vielzahl neueren Daten deuten allerdings daraufhin, dass einige dieser Metaboliten eine wichtige Funktion während der Zellproliferation und der Regulation von interzellulären Signalwegen haben können. Wir unter-suchen in diesem Projekt die Auswirkungen von Progeste-ronmetaboliten auf die Apoptoserate und die Proliferation von humanen Granulosa Zellen.
Rolle der VEGF Rezeptoren beim Auftreten des Ova-riellen Überstimulationssyndrom (OHSS) im Rah-men der IVF-Therapie
Mitarbeiter: Pietrowski, D. Szabo, Sator, M. Egarter, C.
Eine erhöhte Permeabilität von kapillaren Blutgefäßen gilt als ursächlich für das Auftreten des ovariellen Überstimu-lationssyndroms (OHSS) im Rahmen einer IVF-Therapie. Als einer der am häufigsten genannten Kandidaten für eine Permeabilitätserhöhung gilt derzeit der vaskuläre endothe-liale Wachstumsfaktor (VEGF), der an spezifische Rezepto-ren bindet. Neuere Daten haben gezeigt, dass von diesen Rezeptoren jeweils auch eine lösliche Variante im Blutkreis-lauf existiert. Wir wollen in diesem Projekt untersuchen ob den löslichen Varianten der VEGF-Rezeptoren auch eine Rolle beim Auftreten des OHSS zukommen kann.
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ONCOGENOMICS
L E I T E R :Univ.-Prof. Mag. Dr. Martin SCHREIBER
M I T A R B E I T E R I N N E N :
M TA :Erika MARTON, M.Sc.
D I S S E R T A N T I N :Mag. Katharina PRÖSTLING
SONSTIGE PUBLIK ATIONEN
Marton ETranskriptionelle Regulatoren der Epithelial-Mesenchyma-len Transition (EMT) beim Mammakarzinom. In: Fondi M. (Hg.). Masterarbeiten 2011. FH Campus Wien, 2011
KONGRESSBESUCHE
B) SONSTIGE VORTRÄGE UND PRÄSENTATIONEN:
Tomek K, Wagner R, Varga F, Singer CF, Karlic H, Grunt TWBlocking of fatty acid synthase induces lysosomal-auto-phagosomal proteolysis of phosphatidylinositol-3 kinase signaling proteins in ovarian cancer.AACR Special Conference on ‘Metabolism and Cancer’Baltimore, 19.10.2011
Tomek K, Glock AK, Marton E, Süß D, Vinatzer U, Schreiber MTowards improving sensitivity and specificity of p53 diag-nosis in human breast cancer.EMBO Conference ViennaWien, 10-13.9.2011
Tomek K, Glock AK, Marton E, Süß D, Vinatzer U, Schreiber MA molecular signature for p53 status improves p53 diagno-sis in breast cancer.7th PhD-Symposium der MedUni WienWien, 15.-16.6.2011
FORTBILDUNG
Marton EGenanalyse-PraktikumFH Campus Wien12.-16.12.2011
Pröstling KYear 2011 Working Conference on Cancer Stem Stells Hilton Vienna Danube HotelWien, 2.-4.9.2011
Daten-Analyse mittels GeneSpringInstitut für Biosimulation und Bioinformatik am Zentrum für Medizinische Statistik, Informatik und Intelligente Systeme (CeMSIIS)Wien, 26.-28.9.2011
Schreiber MCancer discoveries with Affymetrix OncoScan™ FFPE ExpressWien, 25.1.2011
Workshop on CLC WorkbenchWien, 27.7.2011
Year 2011 Working Conference on Cancer Stem Stells Hilton Vienna Danube HotelWien, 2.-4.9.2011
Daten-Analyse mittels GeneSpringInstitut für Biosimulation und Bioinformatik am Zentrum für
Medizinische Statistik, Informatik und Intelligente Systeme
(CeMSIIS)
Wien, 26.-28.9.2011
Bioinformatik-Workshop der MedUniWien
Wien, 5.10.2011
Next Generation Sequencing Symposium
CeMM
Wien, 28.11.2011
DRIT TMIT TEL
Schreiber MJubiläumsfonds der Österreichischen NationalbankProjekt: Erhöhung der Aussagekraft des bei Brustkrebs routinemäßig untersuchten diagnostischen Parameters p53 (Projektnummer: 12994)
Bewilligt im Juni 2008 € 64.000,00Peer Review: ja Aliquot 2011: 20.000.-
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EDITOR ( JOURNALE)(REVIEW UND EDITORTÄTIGKE IT)
Schreiber MReviewer:
Krebsforschung
SONSTIGES
Marton EMaster-Lehrgang Biomedizinische Analytik (2009-2011)FH-Campus WienAbschluss mit Master of Science (M.Sc.) am 29.9.2011
Betreuung von Diplomarbeiten Medizin:Clemens PalfyChristian PirzerChristina Yannilos
Pröstling K
Betreuung von Diplomarbeiten Medizin:Zeno GänsheimerDaniela Süß
Schreiber M
Sicherheitsvertrauensperson für die Forschungsflächen der Frauenklinik
Mitglied des wissenschaftlichen Ausschusses der Gentech-nikkommission für Arbeiten mit GVO im geschlossenen System, Bundesministerium für Gesundheit und Frauen
Mitglied der Österreichischen Gesellschaft für Molekulare Biowissenschaften und Biotechnologie (ÖGMBT)
Betreuung und Prüfung von Masterarbeiten:Erika Marton, M.Sc.
Betreuung und Prüfung von Diplomarbeiten Medizin:Zeno GänsheimerMarlene GroissClemens PalfyChristian PirzerDaniela SüßChristina Yannilos
Mentor und Mitglied im Ph.D. committee (N094):Ghaurav PathriaAlexander HebarAnna Rommer
PROJEKTE
Transkriptionelle Repressoren der EMT und von E-
Cadherin beim Mammakarzinom
Über 90% aller Todesfälle sind beim Mammakarzinom durch Metastasierung bedingt. EMT (Epithelial-Mesenchy-mal Transition), bei der sich im Zellverband festsitzende polarisierte Epithelzellen zu beweglichen, depolarisierten, fibroblastoiden Zellen umwandeln, nimmt eine entschei-dende Rolle bei der Metastasierung ein. EMT wird während der Embryogenese und der Karzinogenese von mehreren Transkriptionsfaktoren wie SNAI1/2, ZEB1/2 und TWIST1 orchestriert, die während der EMT induziert werden und dabei unter anderem die Expression von E-Cadherin un-terdrücken, einem zentralen epithelialen Zelladhäsions-molekül (siehe Abbildung). In diesem Projekt wurde die Genexpression von ECadherin und acht seiner wichtigsten transkriptionellen Repressoren in Mammakarzinom-Pati-entinnen mittels qRT-PCR (quantitative Reverse Transcrip-tion Polymerase Chain Reaction) untersucht. Die relativen mRNA Mengen der neun analysierten Gene wurden mitei-nander und mit klinischen, histopathologischen und mole-kularen Parametern sowie mit dem Krankheitsverlauf der Patientinnen korreliert. Es wurde gezeigt, dass eine hohe ECadherin Expression mit Parametern korreliert, die mit guter Prognose assoziiert sind, wie z.B. ein niedriges Tu-morstadium und ein positiver Östrogenrezeptor-Status, und dass Patientinnen mit hohem E-Cadherin Spiegel ein signifikant besseres Gesamtüberleben (OS), Metastasen-freies Überleben (MFS) und krankheitsfreies Überleben (DFS) aufweisen. Zusätzlich war eine hohe Expression der untersuchten transkriptionellen Regulatoren von E-Cad-herin mit Parametern assoziiert, die mit einer schlechten Prognose in Verbindung gebracht werden (z.B. SNAI1 mit positivem Lymphknoten-Status, TCF3 mit positivem Ki67-Status, FOSL1 mit hohem Tumorstadium). Patientinnen mit hohen mRNA Spiegeln dieser transkriptionellen Regulato-ren wiesen in einigen Fällen eine schlechte Prognose auf. Außerdem zeigte diese Studie erstmalig, dass zwar in den untersuchten Zelllinien und in normalem Brustepithelgewe-be wie erwartet eine hohe Expression der transkriptionel-len Regulatoren mit einer geringem E-Cadherin Expression korreliert, dass dies jedoch im Tumorgewebe und in den Lymphknotenmetastasen nicht der Fall ist.
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Transkriptionelle Repressoren von E-Cadherin. In unserem modifizierten Modell hemmen die „Hauptregulatoren“ der EMT, TWIST1, SNAI1/2 und ZEB1/2 direkt die Expression von E-Cadherin und anderen epithelialen Mar-kergenen und induzieren die Expression mesenchymaler Gene wie N-Cadhe-rin. Zusätzich wird SNAI1/2 von TWIST1 induziert, und SNAI1/2 induzieren
ZEB1/2. FOSL1 hemmt die E-Cadherin Expression indirekt durch Induktion
von ZEB1/2, TCF3 und TWIST2 hemmen E-Cadherin direkt. Die Induktoren
der Epithelial Mesenchymal Transition (EMT), wie Rezeptor Tyrosinkinasen
(RTKs), Transforming Growth Factor ! (TGFß), Bone Morphogenetic Protein
(BMP) oder der Wnt-Signaltransduktionsweg stimulieren die Expression der
E-Cadherin Repressoren. bHLH factors, basische Helix-Loop-Helix Tran-
skriptionsfaktoren (TWIST1/2, TCF3); Zink-finger factors, Zinkfinger Tran-
skriptionsfaktoren (SNAI1/2, ZEB1/2); ER, Östrogenrezeptor.
Verbesserung der prognostischen Aussagekraft von p53 im Mammakarzinomp53 ist ein wichtiger Tumorsuppressor und spielt eine zen-trale Rolle in der Regulation des Zellzyklusarrest, der Apo-ptose, der DNA Reparatur und der Angiogenese und stellt somit einen wichtigen molekularen Schutz vor maligner Entartung dar. In 20-40% aller Mammakarzinome liegt eine Mutation des TP53 Gens vor. p53 ist einer von 5 molekula-ren Markern, die routinemäßig bei Brustkrebspatientinnen mittels Immunhistochemie (IHC) untersucht werden. Über die klinische und prognostische Aussagekraft von p53 liegen kontroverse Studien vor, weshalb p53 der einzige dieser Marker ohne therapeutische Konsequenz ist. Die Konkordanz zwischen einer p53 Proteinakkumulation, wie sie routinemäßig mittels IHC nachgewiesen wird, und einer TP53 Mutation, die durch Sequenzierung bestimmt wird, beträgt beim Mammakarzinom unter 75%. Im Gegensatz zum Routine-p53 Status (IHC) ist der durch Sequenzierung ermittelte p53 Status einer der aussagekräftigsten prog-nostischen Marker beim Mammakarzinom, wobei Patien-tinnen mit mutiertem TP53 eine schlechtere Prognose mit kürzerem Gesamtüberleben und rezidiv- und metastasen-freiem Überleben aufweisen. Das Ziel dieses Projekts ist, neue Marker zu identifizieren, die mit der tatsächlichen p53-Aktivität korrelieren. Dazu werden in einem Kollektiv von ca. 100 Mamakarzinomen verschiedene molekulare As-pekte der p53 Aktivität untersucht, wie die DNA-Sequenz
des p53 Gens, die Genkopienzahl der wichtigsten p53 Ne-gativregulatoren (MDM2 und MDM4), und die Expression von p53 sowie von p21, BAX und MDM2 als wichtigste Targets von p53. Zusätzlich wird die mRNA Expression der unterschiedlichen TP53 Isoformen analysiert. Die Ergeb-nisse der Sequenzierung zeigten signifikante Korrelationen von TP53 Mutation mit ER und PR Negativität, früherem Erkrankungsalter, höherem Tumorgrad und einem duktalen histologischen Tumortyp. Ca. 5% der Tumorproben wiesen eine Amplifikation des MDM2 und/oder MDM4 Gens (Ko-pienanzahl 4) auf. In Tumoren mit MDM2/4 Amplifikation und/oder TP53 Mutation war die mRNA Expression der p53 Targets signifikant vermindert (siehe Abbildung). Die Expression der TP53 gamma - Isoform konnte mit vermin-derter Target Expression und früherem Erkrankungsalter korreliert werden. Basierend auf diesen Ergebnissen wur-den neue Auswerteschemata für den p53 Status entwickelt und dem aktuellen in der Routinediagnostik verwendeten Auswerteschema gegenübergestellt (p53-IHC mit einem Cutoff von 10% p53-positiven Zellen; siehe Abbildung).
Korrelation der Expression des pro-apoptotischen p53-Targetgens BAX mit dem p53-Status (unter Berücksichtigung der MDM2-Kopienzahl) und dem Gesamtüberleben von Brustkrebspatientinnen.