PEDOMAN ICH (International Conference on Harmonization)
Prinsip pengujian stabilitas berdasarkan pedoman ICH yaitu :
• Memberikan bukti tentang kualitas bahan obat atau produk obat berdasarkan pengaruh faktor lingkungan (suhu, kelembaban, dan cahaya).
• Membangun masa tes ulang (bahan obat ) atau umur simpan (produk obat) dan kondisi penyimpanan yang disarankan.
Beberapa kode dalam ICH KODE PANDUAN FINALISASI ICH
Q1A Stability testing of a new drug substance and
product
Oktober 1993
Q1B photostability testing of a new drug substance
and product
Nopember 1996
Q1C Stability testing for new dosage form
Nopember 1996
Q1D Bracketing and Matrixing Designs for
Stability Testing of New Drug Substances and
Products
-
Q1E Evaluation of Stability Data
-
Q1F Stability Data Package for Registration
Applications in Climatic Zones III and IV
-
Q5C Stability of biotechnological / Biological product
Nopember 1996
Kode Q1A
Kode Q1A = uji Stabilitas Senyawa Obat dan produk obat. Meliputi :
• Stressing Testing• Selection of Batches• Container Closure System• Spesification• Testing Frequency• Storage Conditions• Stability Commitment• Evaluation• Statements/Labeling
Stress Testing
• Dilakukan pada satu batch bahan obat, yang meliputi: pengaruh suhu kelembaban oksidasi dan fotolisis dari senyawa obat
Ruang lingkup membantu mengidentifikasi produk hasil degradasi serta mengetahui jalur degradasi dan stabilitas intrinsik molekul.
Selection of Batches
• Data dari pengujian stabilitas harus didukung setidaknya dengan 3 batch utama dari senyawa obat
Container Closure System
• Studi stabilitas harus dilakukan pada zat obat yang dikemas dalam sistem penutupan wadah yang sama atau mensimulasikan pengusulan kemasan untuk penyimpanan dan distribusi
Spesifikasi
• Merupakan daftar tes, yang mengacu pada prosedur analitis, dan kriteria penerimaan yang diusulkan
• Studi stabilitas harus mencakup pengujian zat obat yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan, dan/ atau khasiat
• Pengujian sebaiknya mencakup sifat fisika, kimia, biologi, dan mikrobiologi
Testing Frequency
• untuk bahan obat yang diajukan periode re-test minimal 12 bulan, frekuensi pengujian jangka panjang biasanya selama 3 bulan pada tahun pertama, setiap 6 bulan pada tahun ke-dua, dan setiap tahunnya melalui pengusulan periode re-test
• Pada kondisi penyimpanan dipercepat, minimal 3 titik waktu (misal 0, 3, 6 bulan) dari 6 bulan studi yang dianjurkan.
• Kondisi penyimpanan intermediet merupakan perubahan yang signifikan pada kondisi penyimpanan dipercepat, minimal 4 titik waktu (misal 0, 6, 9, 12 bulan) dari 12 bulan studi yang dianjurkan
Storage Conditions
• Dapat meliputi stabilitas termal, dan jika memungkinkan sensitivitas terhadap kelembaban.
• Kondisi penyimpanan dan lamanya studi yang dipilih harus mencakup penyimpanan, pengiriman, dan penggunaan selanjutnya.
• Pengujian jangka panjang harus mencakup minimal 12 bulan pada setidaknya 3 batch utama pada saat penyerahan dan dilanjutkan untuk jangka waktu yang cukup untuk menutupi periode re-test yang diusulkan
Kondisi penyimpanan senyawa obat secara umum
Studi Kondisi Penyimpanan Jangka Waktu Minimum
Jangka panjang25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH
or 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH
12 bulan
Intermediet 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH 6 bulan
Dipercepat 40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH 6 bulan
Penyimpanan senyawa obat dalam refrigerator
Studi Kondisi penyimpanan Minimum periode waktuJangka panjang 5°C ± 3°C 12 bulan
dipercepat 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH
6 bulan
Penyimpanan senyawa obat dalam freezer
Studi Kondisi penyimpanan Minimum periode waktu
Jangka panjang - 20°C ± 5°C 12 bulan
Stability Commitment
• Ketika data stabilitas jangka panjang yang tersedia pada batch primer tidak mencakup periode re-test yang diusulkan diberikan pada saat persetujuan, komitmen stabilitas harus dilakukan untuk melanjutkan studi stabilitas pasca persetujuan untuk menetapkan masa re-test.
• Dimana penyerahan meliputi data stabilitas jangka panjang pada tiga batch produksi yang meliputi periode ulang tes yang diusulkan. Jika tidak, salah satu komitmen berikut harus dibuat:
• Jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas disetidaknya tiga batch produksi, komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi ini melalui periode re-test yang diusulkan.
• Jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas di kurang dari tiga batch produksi, komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi ini melalui periode re-test yang diusulkan dan untuk menempatkan batch produksi tambahan, untuk total setidaknya tiga, pada panjang studi stabilitas jangka panjang melalui periode re-test yang diusulkan.
• Jika pengajuan tidak termasuk data stabilitas di batch produksi, komitmen harus dilakukan untuk menempatkan tiga batch produksi pada studi stabilitas jangka panjang melalui periode re-test yang diusulkan.
Statements/Labeling
• Disesuaikan berdasarkan pernyataan dalam wadah penyimpanan harus sesuai persyaratan label yang ditetapkan regional tertentu, evaluasi stabilitas zat aktif, petunjuk yang jelas dan spesifik dan istilah seperti “simpan di suhu ruangan” sebaiknya dihindari
Kode Q1B
Dilakukan untuk :• Pengujian bahan berkhasiat.• Pengujian produk formulasi di luar kemasan
langsung.• Pengujian sediaan jadi dalam kemasan
langsung jika ada gejala fotostabilitas.• Pengujian sediaan jadi dalam kemasan yang
akan dipanaskan.
Kode Q1C
Pengujian yang dilakukan untuk bentuk sediaan-sediaan baru. Dikatakan bentuk sediaan baru apabila :
• Zat aktif yang sama • Bentuk sediaan baru tetapi rute pemberiannya
sama• Rute administrasi yang berbeda
Kode Q5C
Q5C digunakan untuk pengujian stabilitas yang termasuk kategori produk-produk biologi atau biotechnology. Sepeti:
• Substansi biologis merupakan senyawa kompleks :• Struktur primer : urutan asam amino dari rantai polipeptida• Struktur sekunder : ikatan-ikatan a-helix, b-sheet yang distabilkan
oleh ikatan hidrogen • Struktur tersier : struktur 3 dimensi dari molekul tunggal yang
terlipat kedalam bentuk globular, dan distabilkan oleh interaksi hidrofobik yang tak spesifik (jembatan garam, ikatan hidrogen, ikatan disulfida)
• Kuarterner : tersusun atas beberapa rantai polipeptida : interaksi non kovalen ikatan disulfida
Pemilihan bets untuk proses pengesahan data stabiliitas senyawa obat:1. Sekurang-kurangnya tiga bets yang mewaklil dari skala pembuatan
produksi.2. Data-data representatif, diantaranya:• Perwakilan dari kualitas dari bets yang digunakan pada pengujian
pre-klinik dan klinik.• Perwakilan dari proses pembuatan dan kondisi penyimpanan.• Perwakilan dari proses penyimpanan.3. klaim terhadap waktu penyimpanan• Jika >6 bulan : jumlah data minimal 6 bulan sejak waktu pengajuan.• Jika <6 bulan : pengajuan data didiskusikan berdasarkan kasus demi
kasus.
Kondisi penyimpanan
• Kondisi penyimpanan untuk pengujian stabilitas yang termasuk kode Q5C adalah sebagai berikut :
•
ZONA IKLIM
Dalam panduan berdasarkan ICH (International Conference on Harmonization), pembagian zona iklim sangat penting untuk menentukan produk yang akan dibuat tersebut aman terhadap iklim yang ada di berbagai Negara.