Ich

PEDOMAN ICH (International Conference on Harmonization)

Prinsip pengujian stabilitas berdasarkan pedoman ICH yaitu :

• Memberikan bukti tentang kualitas bahan obat atau produk obat berdasarkan pengaruh faktor lingkungan (suhu, kelembaban, dan cahaya).

• Membangun masa tes ulang (bahan obat ) atau umur simpan (produk obat) dan kondisi penyimpanan yang disarankan.

Beberapa kode dalam ICH KODE PANDUAN FINALISASI ICH

Q1A Stability testing of a new drug substance and

product

Oktober 1993

Q1B photostability testing of a new drug substance

and product

Nopember 1996

Q1C Stability testing for new dosage form

Nopember 1996

Q1D Bracketing and Matrixing Designs for

Stability Testing of New Drug Substances and

Products

-

Q1E Evaluation of Stability Data

-

Q1F Stability Data Package for Registration

Applications in Climatic Zones III and IV

-

Q5C Stability of biotechnological / Biological product

Nopember 1996

Kode Q1A

Kode Q1A

Kode Q1A = uji Stabilitas Senyawa Obat dan produk obat. Meliputi :

• Stressing Testing• Selection of Batches• Container Closure System• Spesification• Testing Frequency• Storage Conditions• Stability Commitment• Evaluation• Statements/Labeling

Stress Testing

• Dilakukan pada satu batch bahan obat, yang meliputi: pengaruh suhu kelembaban oksidasi dan fotolisis dari senyawa obat

Ruang lingkup membantu mengidentifikasi produk hasil degradasi serta mengetahui jalur degradasi dan stabilitas intrinsik molekul.

Selection of Batches

• Data dari pengujian stabilitas harus didukung setidaknya dengan 3 batch utama dari senyawa obat

Container Closure System

• Studi stabilitas harus dilakukan pada zat obat yang dikemas dalam sistem penutupan wadah yang sama atau mensimulasikan pengusulan kemasan untuk penyimpanan dan distribusi

Spesifikasi

• Merupakan daftar tes, yang mengacu pada prosedur analitis, dan kriteria penerimaan yang diusulkan

• Studi stabilitas harus mencakup pengujian zat obat yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan, dan/ atau khasiat

• Pengujian sebaiknya mencakup sifat fisika, kimia, biologi, dan mikrobiologi

Testing Frequency

• untuk bahan obat yang diajukan periode re-test minimal 12 bulan, frekuensi pengujian jangka panjang biasanya selama 3 bulan pada tahun pertama, setiap 6 bulan pada tahun ke-dua, dan setiap tahunnya melalui pengusulan periode re-test

• Pada kondisi penyimpanan dipercepat, minimal 3 titik waktu (misal 0, 3, 6 bulan) dari 6 bulan studi yang dianjurkan.

• Kondisi penyimpanan intermediet merupakan perubahan yang signifikan pada kondisi penyimpanan dipercepat, minimal 4 titik waktu (misal 0, 6, 9, 12 bulan) dari 12 bulan studi yang dianjurkan

Storage Conditions

• Dapat meliputi stabilitas termal, dan jika memungkinkan sensitivitas terhadap kelembaban.

• Kondisi penyimpanan dan lamanya studi yang dipilih harus mencakup penyimpanan, pengiriman, dan penggunaan selanjutnya.

• Pengujian jangka panjang harus mencakup minimal 12 bulan pada setidaknya 3 batch utama pada saat penyerahan dan dilanjutkan untuk jangka waktu yang cukup untuk menutupi periode re-test yang diusulkan

Kondisi penyimpanan senyawa obat secara umum

Studi Kondisi Penyimpanan Jangka Waktu Minimum

Jangka panjang25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH

or 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH

12 bulan

Intermediet 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH 6 bulan

Dipercepat 40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH 6 bulan

Penyimpanan senyawa obat dalam refrigerator

Studi Kondisi penyimpanan Minimum periode waktuJangka panjang 5°C ± 3°C 12 bulan

dipercepat 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH

6 bulan

Penyimpanan senyawa obat dalam freezer

Studi Kondisi penyimpanan Minimum periode waktu

Jangka panjang - 20°C ± 5°C 12 bulan

Stability Commitment

• Ketika data stabilitas jangka panjang yang tersedia pada batch primer tidak mencakup periode re-test yang diusulkan diberikan pada saat persetujuan, komitmen stabilitas harus dilakukan untuk melanjutkan studi stabilitas pasca persetujuan untuk menetapkan masa re-test.

• Dimana penyerahan meliputi data stabilitas jangka panjang pada tiga batch produksi yang meliputi periode ulang tes yang diusulkan. Jika tidak, salah satu komitmen berikut harus dibuat:

• Jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas disetidaknya tiga batch produksi, komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi ini melalui periode re-test yang diusulkan.

• Jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas di kurang dari tiga batch produksi, komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi ini melalui periode re-test yang diusulkan dan untuk menempatkan batch produksi tambahan, untuk total setidaknya tiga, pada panjang studi stabilitas jangka panjang melalui periode re-test yang diusulkan.

• Jika pengajuan tidak termasuk data stabilitas di batch produksi, komitmen harus dilakukan untuk menempatkan tiga batch produksi pada studi stabilitas jangka panjang melalui periode re-test yang diusulkan.

Statements/Labeling

• Disesuaikan berdasarkan pernyataan dalam wadah penyimpanan harus sesuai persyaratan label yang ditetapkan regional tertentu, evaluasi stabilitas zat aktif, petunjuk yang jelas dan spesifik dan istilah seperti “simpan di suhu ruangan” sebaiknya dihindari

Kode Q1B

Kode Q1B

Dilakukan untuk :• Pengujian bahan berkhasiat.• Pengujian produk formulasi di luar kemasan

langsung.• Pengujian sediaan jadi dalam kemasan

langsung jika ada gejala fotostabilitas.• Pengujian sediaan jadi dalam kemasan yang

akan dipanaskan.

Kode Q1C

Kode Q1C

Pengujian yang dilakukan untuk bentuk sediaan-sediaan baru. Dikatakan bentuk sediaan baru apabila :

• Zat aktif yang sama • Bentuk sediaan baru tetapi rute pemberiannya

sama• Rute administrasi yang berbeda

Kode Q5C

Q5C digunakan untuk pengujian stabilitas yang termasuk kategori produk-produk biologi atau biotechnology. Sepeti:

• Substansi biologis merupakan senyawa kompleks :• Struktur primer : urutan asam amino dari rantai polipeptida• Struktur sekunder : ikatan-ikatan a-helix, b-sheet yang distabilkan

oleh ikatan hidrogen • Struktur tersier : struktur 3 dimensi dari molekul tunggal yang

terlipat kedalam bentuk globular, dan distabilkan oleh interaksi hidrofobik yang tak spesifik (jembatan garam, ikatan hidrogen, ikatan disulfida)

• Kuarterner : tersusun atas beberapa rantai polipeptida : interaksi non kovalen ikatan disulfida

Pemilihan bets untuk proses pengesahan data stabiliitas senyawa obat:1. Sekurang-kurangnya tiga bets yang mewaklil dari skala pembuatan

produksi.2. Data-data representatif, diantaranya:• Perwakilan dari kualitas dari bets yang digunakan pada pengujian

pre-klinik dan klinik.• Perwakilan dari proses pembuatan dan kondisi penyimpanan.• Perwakilan dari proses penyimpanan.3. klaim terhadap waktu penyimpanan• Jika >6 bulan : jumlah data minimal 6 bulan sejak waktu pengajuan.• Jika <6 bulan : pengajuan data didiskusikan berdasarkan kasus demi

kasus.

Contoh Uji Stabilitas Vaksin terhadap antigen bakteri permukaan

Kondisi penyimpanan

• Kondisi penyimpanan untuk pengujian stabilitas yang termasuk kode Q5C adalah sebagai berikut :

•

ZONA IKLIM

Dalam panduan berdasarkan ICH (International Conference on Harmonization), pembagian zona iklim sangat penting untuk menentukan produk yang akan dibuat tersebut aman terhadap iklim yang ada di berbagai Negara.

Pembagian zona iklim tersebut dapat dilihat pada gambar berikut :