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Genetica post-mendeliana
Prof.ssa Flavia Frabetti
F1
F2
X
R r
RR r r
P XRR rr
Rr Rr
rosso25%
rosa50%
bianco25%
RR Rr Rr rr
DOMINANZA INCOMPLETA
LINEE PURE
FENOTIPOINTERMEDIO
GLI IBRIDI F1 MANIFESTANO UN ASPETTO FENOTIPICOINTERMEDIO RISPETTO ALLE DUE VARIETÀ PARENTALI
I rapporti fenotipicisono uguali a quelligenotipici: 1:2:1Nell’eterozigote la
quantità di pigmentorosso non è sufficientea dare un fiore rosso
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BOVINI SHORT HORNMantello roano
P
F1
F2
Un allele del gene che codifica per un enzima che produce il colore rosso del pelo, l’altro allele codifica per il colore bianco. Se sono entrambi presenti, entrambi si esprimono risultando in una mucca pezzata rosso-bianca (roan cow)
CODOMINANZA
COSA SIGNIFICA ALLORA ALLELE DOMINANTE?
- Ma l’allele dominante NON INIBISCE IL RECESSIVO è nel percorsotra genotipo e fenotipo che entra in gioco la dominanza o recessività
Gli alleli sono variazioni a livello della sequenza nucleotidica di un gene
- Nella DOMINANZA COMPLETA i fenotipi dell’omozigote edell’eterozigote sono INDISTINGUIBILI
Dal punto di vista molecolare: - sia nella dominanza completa che in quella incompleta, l'allele recessivo "non viene utilizzato" (o non codifica un prodotto funzionale)- l'unico prodotto funzionale che viene a formarsi è quello codificato dall'allele dominante.
Per ogni carattere il rapporto dominanza/recessività dipende dal livello a cui si esamina il fenotipo.Es. malattia di Tay-Sachs non metabolizzano i gangliosidi
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aAAAAa
aa
Enzima attivo permetabolizzare igangliosidi
Enzima difettosonon ha attività
INDIVIDUO MALATO
INDIVIDUI SANI
LIVELLOORGANISMO
LIVELLOBIOCHIMICO:Attività dell’enzimaDominanza intermedia
Dominanza completa
LIVELLOCHIMICOCodominanza
Aa rispetto AA ha 1/2 attività enzimatica
NON SIGNIFICA CHE GLI ALLELI DOMINANTI SONOI PIU’ FREQUENTI IN UNA CERTA POPOLAZIONE
La POLIDATTILIA (1/400)è dovuta ad un gene DOMINANTE (P).
Le persone normali per n. di dita sono OMOZIGOTI perl’allele recessivo
Genotipo:PP o Pp
Genotipo:pp normalepiù frequente
COSA SIGNIFICA ancora ALLELE DOMINANTE?
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GRUPPI SANGUIGNI: Sistema ABOFENOTIPI: A B AB O
3 tipi di ALLELI IA IB i
IA e IB codificano per un Enzima (glicosiltrasferasi)in grado di trasferire specifici glucidi (A e B) suglicoproteine della m.p. degli eritrocitii codifica per un Enzima alterato non funzionante
IA i
AIB i
B
Oii
IA IB AB
IA e IB sono CODOMINANTI
IA e IB sono DOMINANTI su i
IA IA IB IB
L’ETEROZIGOTEMOSTRA ENTRAMBII FENOTIPI
UN GENE ESISTEIN PIU’ DI DUE FORMEALLELICHE(la maggior parte dellevolte)
ALLELI MULTIPLI
PLEIOTROPIA dal greco “plein= più”Due o più caratteri fenotipici sono influenzati da un UNICOgene ovvero, UN GENE HA EFFETTI FENOTIPICIMULTIPLI
Un es. il gene che determina il colore del mantello dei gatti haeffetto anche su occhi e orecchie.
Gatti con mantello bianco e occhi blu sono sordi Gatti bianchi con un occhio blu e uno giallo-arancio sono sordidalla parte dell’occhio blu
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Effetti pleiotropici del tratto che specifica per la anemia falciformeaa
Relazioni tra genotipo e fenotipo
• 1 gene :
• 1 gene :
1 carattere
più caratteri(Pleiotropia)
più geniinterazioni tra alleliinterazioni tra geni
• 1 carattere :
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EPISTASI dal greco “fermare”, “provocare l’arresto”UN GENE DI UN LOCUS INFLUENZA L’ESPRESSIONE
FENOTIPICA DI UN GENE SU UN ALTRO LOCUS
allele E (espr. nero/marrone)allele e (blocca espr. B/b)
B_E_ B_eebbee
bbE_
Gene per il pigmento
Gene per deposizionecolore nel pelo
allele B (pelo nero)allele b (pelo marrone)
Gene epistatico
EREDITA’ MULTIFATTORIALE COLORE OCCHI
COLORE PELLE
ALTEZZADipendono dall’azione coordinatadi più geni (o fattori) oltre chedall’ambienteCARATTERIMULTIFATTORIALI
EREDITA’ MULTIGENICAVedi es. colore della pelle sul libro
CARATTERI QUANTITATIVI = VARIANO IN MODO CONTINUO
2 o piu’ geni hanno effetto additivo sul fenotipo (contrario della pleiotropia)
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EREDITA’ MULTIGENICA
2 O PIU’ GENI HANNO EFFETTO ADDITIVO e un contributo quantitativo SUL FENOTIPO
AABBCCpelle molto
SCURA
A B e C hannoDOMINANZA INCOMPLETA
su a b e c
Es.: aabbcc < Aabbcc < aaBbCC < AABbCC < AABBCC
AaBbCcAaBbCc
aabbccpelle molto CHIARA
AMBIENTE:ESPOSIZIONE ALLA LUCEINCIDERà
EFFETTI DELL’AMBIENTE
FENOTIPO GENOTIPO
TEMPERATURA
ESPERIENZA
ALIMENTAZIONE
Il fenotipo non è rigidamente definito ma ci sono unagamma di possibilità fenotipiche: norma di reazionedi un genotipoEs. colore delle ortensie ed acidità del terreno,muscolatura più o meno sviluppata ecc.
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AltezzaPeso
Pressione arteriosaColore degli occhiColore della pelleColore dei capelli
Longevità
IntelligenzaTalenti
Orientamentosessuale
SchizofreniaViolenza
Sport estremi
CARATTERI FISICI
CARATTERI PSICHICI
Morbo di AlzheimerCarcinoma mammario, e
neoplasiemaligne in genere
ObesitàDiabete
Aterosclerosi
CARATTERI PATOLOGICI
CARATTERI MULTIFATTORIALI
Patologie ereditarie monogeniche circa 6.000, di cui moltissime molto rare, 1-2 % delle patologie
http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?db=OMIM
ALBERI GENEALOGICI
ACCOPPIAMENTO
PROGENIEin ordine di nascita
(da sn a dx)
LA GENETICA MENDELIANA NELLA SPECIE UMANANO INCROCI PROGRAMMATI!
SI ANALIZZANO I RISULTATI DEGLI INCROCI GIA’ AVVENUTI
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Eredità AUTOSOMICA DOMINANTE
modalità di trasmissione ereditaria di un carattere mendeliano ilcui allele responsabile è localizzato su un autosoma ed èsufficiente a determinare la manifestazione del carattere anche sepresente in una sola copia (in eterozigosi).
A, a A, A
IL CARATTERE SI MANIFESTA ANCHE SE PRESENTE INSINGOLA COPIA (in eterozigosi)
ALBERO GENEALOGICO RIFERITO AD UN TRATTO DOMINANTE
Aa
aaAa
FENOTIPO DI INTERESSE
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P
F1
F2
ESEMPIO: Eredità autosomicadominante
MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTE(Acondroplasia - nanismo: mancanza di corretta crescita cartilagine)• l’individuo affetto ha di solito almeno un genitore affetto• colpisce entrambi i sessi• è trasmessa da entrambi i sessi• caso tipico Aa x aa (affetto x sano) ogni figlio ha 50% di probabilità di essere affetto
PROGNATISMOFOSSETTA NEL MENTO
ATTACCATURA CAPELLI
ACONDROPLASIA assenza di sviluppo della cartilagineMalattia autosomica dominante
A = allele mutato
a = allele normale
Aa X aa
Aa Aa aa aa
P
F1
malati saniRischio del 50%
Locus 4p16.3proteina di membrana, FGFR3Recettore per il FGF (fibroblast growth factor) chestimola la divisione in condrociti, osteociti e in altre cells.Il codone 380: GGG AGG. Glicina argininaG380R mutazione proteina. FGFR3 è un regolatore negativo della proliferazione e porta a saldatura precoce di diafisi ed epifisi
NB: AA aborto spontaneo
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Eredità AUTOSOMICA RECESSIVA
modalità di trasmissione ereditaria di un carattere mendeliano ilcui allele resposabile è localizzato su un autosoma e determinala manifestazione di un carattere solo se presente in due copie (inomozigosi).
a, a
IL CARATTERE SI MANIFESTA SOLO SE PRESENTE IN DUECOPIE (in omozigosi)
ALBERO GENEALOGICO RIFERITO AD UN TRATTO RECESSIVO
Aa
aa
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ESEMPIO: tratto recessivo (lobi attaccati, capelli rossi)
P
F1
F2
• l’individuo affetto ha di solito genitori non affetti• i genitori degli affetti sono portatori asintomatici• colpisce entrambi i sessi• è trasmessa da entrambi i sessi• caso tipico Aa x Aa, ove ogni figlio ha 25% di probabilità di essereaffetto
MALATTIA AUTOSOMICA RECESSIVA(Albinismo)
ALBINISMO mancata produzione di melaninaCarattere autosomico recessivo
A = allele normale
a = allele mutato
Aa X Aa
AA Aa aA aa
P
F1
malatisani
Crom 11
Rischio del 25% portatoripossono trasmettere il tratto
Tirosina in melanina ad opera dell’enzima tirosinasiIl gene per questo E è in 11q14L’allele che causa l’albinismo è una versione mutatadel gene per la tirosinasi; se un individuo è Aa ha almeno qualche copia dell’enzima e può produrrein modo suffuciente melanina
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I CROMOSOMI SESSUALI
XX XY
XX XY
X X YGAMETI
PRESENZA O ASSENZA DI Y : (GENE: Sry per sviluppo gonadi in testicoli)
Cromosomi X e Y
Cromosoma Y: 78 geni per proteine, 51 MbpCromosoma X: 1098 geni, 155 Mbp
I cromosomi X e Y ebbero origine, centinaia di milioni di anni facome una coppia di omologhi, col tempo Y si è ridotto ad un frammentodell’originale, in quanto questi cromosomi hanno cessato di ricombinarsiin lunghi tratti che sono andati persi portando i cromosomi a divergere significativamente.
Perché così diversi? Come si sono evoluti?
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1990: SRY “regione dell’Y che determina il sesso”La proteina (fattore di trascrizione), determina la formazione dei
testicoli, attivando altri geni su cromosomi diversi. Poi testosteroneed altri ormoni modellano i caratteri maschili
Altri geni su Y risultano indispensabili per la normale funzionetesticolare nella spermatogenesi e fertilità maschile.
INATTIVAZIONE DELL’X NELLE FEMMINE
durante lo sviluppo embrionale (15°-16° giorno)
Uno qualsiasi dei due cromosomi X si condensa e si inattiva(la maggior parte dei geni, alcuni rimangono attivi)
CORPO DI BARRSi riattiva solo durante la meiosi (gonadi) per formare gameti
XX X
Il numero di corpi di Barr varia con il numero di cromosomi X XX
Un corpo di Barr
XXXDue corpi di Barr
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INATTIVAZIONE DELL’X NELLE FEMMINE
MOSAICO DICELLULE
MITOSI
FENOTIPO A MOSAICOGatti a “guscio di tartaruga”Effetti VISIBILI della inattivazione dell’X,dove si trova il gene che determinail colore rosso o nero del peloLe femmine hanno una versione nerasu un X e rossa sull’altroUn gene diverso è responsabile perle aree bianche
INATTIVAZIONE CROMOSOMA XProcesso molecolare
Xist: X (inactive)-specific transcript; Xq13.2Agisce in CIS: specificando per un RNA in grado di alterare l’assetto cromosomico
Geni che non vengono inattivati:1. XIST stesso, inattivo nel cromosoma che non subisce l’inattivazione;2. tutti i geni localizzati nella parti più telomeriche (regioni pseudoautosomiche), conservate sull'Y3. i geni housekeeping localizzati al di fuori delle regioni pseudoautosomiche e conservati tra cromosoma X e Y
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CROMOSOMA X
Caratteri associati al cromosoma X: Cecità ai colori (daltonismo)Emofilia A (fattori coagulazione del sangue)Distrofia muscolare (gene per la distrofina)Adrenoleucodistrofia (ALD)
Eredità LEGATA AL SESSO
è un tipo di trasmissione ereditaria dei caratteri i cui determinanti sono localizzati sui cromosomi delsesso, ad eccezione di quelli presenti nelle regioni pseudoatosomiche
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CROMOSOMA X
I geni “X-linked” sono ereditati in modo particolare
1) Il maschio eredita il suo unico cromosoma X dalla madre2) Per i caratteri legati all’X sarà in EMIZIGOSI
cioè ha una sola copia di ogni gene
XCXc
XcXc
femmina omozigote dominanteXCXC
femmina eterozigote dominantefemmina omozigote recessiva
XCYXcY
maschio emizigotico
Eredità diaginica perché si trasmette attraverso la donna
Daltonismo
Il daltonismo consiste in una cecità ai colori, del tutto o inparte. Alterazioni ereditarie dei fotorecettori, i coni. Tre,sono i geni su X che possono essere responsabili deldaltonismo. Si trovano sulla stessa regione dell’X (Xq28),uno se mutato porta alla cecità al rosso, gli altri due lacecità al verde, i prodotti proteici sono chiamate OPSINEche sono FOTOPIGMENTI sensibili a λ di radiazioniluminose diverse.
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EMOFILIA (1:10.000)
Grave insufficienza di coagulazione del sangue dovuta amancanza totale o parziale del fattore di coagulazione VIII
DISTROFIA MUSCOLAREDI DUCHENNE E DI BECKER
gene DMD, Xp21.2
Gruppo di gravi malattieneuromuscolaria carattere degenerativo,determinate geneticamentee che causano atrofia progressivadella muscolatura scheletrica.
Senior K. Lorenzo's oil may help to prevent ALD symptoms.
Lancet Neurol. 2002 Dec;1(8):468.
ALD adrenoleucodistrofiaMalattia metabolica rara,malattia degenerativa della mielinaprogressiva demielinizzazione cerebrale e atrofia delle ghiandolesurrenali.
gene ABCD1, Xq28enzima/trasportatoreai perossisomi
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MALATTIE LEGATE AL SESSO
DI SOLITO GENI SULL’XSOLO ALLE FIGLIE
SIA AI FIGLI SIA ALLE FIGLIE
es. TRATTORECESSIVO XAXA YXa
YXA YXAXAXa XAXa
es. DALTONISMO, EMOFILIA, DISTROFIA MUSCOLARE