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FARMACOLOGA Y TERAPUTICA DE LASENFERMEDADES METABLICAS
DIABETES MELLITUS
Q.F. Deybbis Rosario Ayala Baez
UNIVERSIDAD MARA AUXILIADORA
ESCUELA ACADMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUMICA
La Universidad de los Emprendedores!
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FARMACOLOGA DE LAS ENFERMEDADES
METABLICAS
Se define como metabolismo al conjunto de reaccionesqumicas que se producen en la clula u organismo.
METABOLISMO
Metabolismo intermediario se aplica a lasactividades combinadas de todas las rutas
metablicas que interconvierten precursores,metabolitos y productos finales (bajo PM).
ANABLICAS
CATABLICAS
ANFIBLICAS
Vas metablicas
El destino de los componentes de la dieta despus de la digestin
y la absorcin, constituye el metabolismo intermediario.
Principios de Bioqumica Lehninger. Nelson D. Cox M. Ediciones Omega S.A. Espaa 2009, p485-489
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Trastornos del metabolismo de los aminocidosAlteraciones del transporte de aminocidosTrastornos del metabolismo de los pptidosAlteraciones de la -oxidacin de los cidos grasos y de la cetognesisTrastornos del transporte y metabolismo de los carbohidratosAlteraciones mitocondrialesAlteraciones congnitas del metabolismo de las vitaminas
Alteraciones del metabolismo de los minerales
ALTERACIONES DEL METABOLISMO INTERMEDIARIO
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Se define as a los procesos bioqumicos deformacin, ruptura y conversin de loscarbohidratos en los organismos vivos. Loscarbohidratos son las principales molculas
destinadas al aporte de energa, gracias a su fcilmetabolismo. El ms comn es la glucosa.
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GLUCLISIS
GLUCONEOGNESIS
GLUCOGENOGNESIS
GLUCOGENLISIS
VA DE LAS PENTOSAS
Glucosa piruvato
Ocurre en el citosol
Se obtiene ATP, NADH y
piruvato
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RUTASMETABLICAS:GLUCLISIS
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GLUCOSA
FOSFOENOLPIRUVATO 2-FOSFOGLICERATO 3-FOSFOGLICERATO
1,3 BIFOSFOGLICERATO
GLUCOSA-6-P
PIRUVATO
DIHIDROXIACETONFOSFATO
FRUCTOSA 1,6 BIFOSFATO
FRUCTOSA-6-P
GLICERALDEHIDO3-FOSFATO
FOSFOGLUCOSA
ISOMERASA
ALDOLASA
TRIOSA
FOSFATO
ISOMERASA
GLICERALDEHIDO
3-FOSFATO DESHIDROGENASA
FOSFOGLICERATO
CINASA
FOSFOGLICERATOMUTASA
ENOLASA
*
*
*
LACTATO
LDH
OXALACETATO
PIRUVATO*CARBOXILASA
MALATO
OXALACETATO
FOSFOENOLPIRUVATOCARBOXICINASA
FRUCTOSA 1,6-BIFOSFATASA
GLUCOSA 6-FOSFATASA
MD
MD
RUTASMETABLICAS:GLUCLISIS
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PIRUVATO
FOSFOENOLPIRUVATO
FRUCTOSA 1-6-P
FRUCTOSA 6-P
GLUCOSA-6-P
GLUCOSA
HEXOCINASA
- GLUCOCINASA
Km ALTA
FOSFOFRUCTOCINASA-1
+ AMP, +F-2,6-P, - ATP, CITRATO
PIRUVATO CINASA
-FOSFORILACION DEPENDIENTE
DE AMPc
-ALANINA
+FRUCTOSA 1,6 BIFOSFATO
INSULINA
INDUCIDA
FOSFATASAS
INSULINA
GLUCAGON
AMPc
PKA
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GLUCOSA
PIRUVATO LACTATOALANINA
ACETIL CoAOXALACETATO
CITOSOL
MITOCONDRIA
HEXOCINASAPFK-1PIRUVATO CINASA
LACTATO DESHIDROGENASAALANINAAMINOTRANSFERASA
PIRUVATO DESHIDROGENASAPIRUVATO CARBOXILASA
Malato-aspartato --- NADH+H+ --- 3ATP Glicerol fosfato --- FADH2 --- 2 ATP
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Complejos enzimticos transportadores de electrones:- El complejo NADH deshidrogenasa
- El complejo citocromo b-c1
- El complejo citocromo oxidasa
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I. Enfermedad de von Gierke
Enzima deficiente: glucosa-6-fosfatasa
Afectacin: hgado y rin. Clnica: hepatomegalia, alteraciones del crecimiento, hipoglucemia
II. Enfermedad de PompeEnzima deficiente: alfa-(1 - > 4)-glucn-6-glucosiltrasferasa
Afectacin: hgado, corazn y msculo. Clnica: insuficiencia cardiorespiratoria, puede ser mortal antes de
los 2 aos de edad.
III. Enfermedad de Cori
Enzima deficiente: amilo-(1 - >)-glucosidasa
Afectacin: hgado y msculo. Clnica: hepatomegalia, alteraciones del crecimiento, hipoglucemia, aunque
con menor intensidad que en el tipo I
IV. Enfermedad de Andersen
Enzima deficiente: amilo-(1 - >4, 1 - >6)-glucosiltransferasaAfectacin: hgado. Clnica: cirrosis heptica, puede ser mortal antes de los 2 aos de edad.
V Enfermedad de McArdle
Enzima deficiente: fosforilasa
Afectacin: msculo. Clnica: cansancio y debilidad muscular
VI. Enfermedad de Hers
Enzima deficiente: fosforilasa
Afectacin: hgado. Clnica: hepatomegalia, alteraciones del crecimiento, hipoglucemia, aunque con menor
intensidad que en el tipo I
VII. Enfermedad por deficiencia de fosfofructocinasa
Enzima deficiente: fosfofructocinasa.
Afectacin: msculo. Clnica: cansancio y debilidad muscular
VIII. Enfermedad de Tarui
Enzima deficiente: fosforilasacinasa
Afectacin: hgado. Clnica: hepatomegalia, alteraciones del crecimiento, hipoglucemia, pero con menor
intensidad que en el tipo I.
IX. Enfermedad por deficiencia heptica de glucgeno sintasa
Escasas concentraciones de la enzima realizan alguna biosntesis de glucgeno
ALTERACIN DEL METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS
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La diabetes mellitus (DM) es un conjunto detrastornos metablicos, que cursa con hiperglicemiade manera persistente o crnica.
Actualmente existen dos clasificaciones principales.La primera, correspondiente a la OMS, en la que soloreconoce tres tipos de diabetes (tipo 1, tipo 2 ygestacional); y la segunda, propuesta por laAsociacin Americana de Diabetes (ADA) en 1997, lacual clasifica 4 grupos: tipo 1, tipo 2, gestacional,otros tipos.
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DIABETETES MELLITUS
Glucosa:200 ml
Glucosa (ayunas): 126 mg/dl
Tolerancia ala Glucosa:
200 mg/dl
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El descubrimiento de la insulinaen 1921 y su posterior
introduccin en el tratamiento dela diabetes tipo 1 marc un hito enla terapia de reemplazo hormonal.
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GLUT 1 GLUT 2
GLUT 3
GLUT 4
hepatocitos
neurona cerebral
Msculocardiaco,esqueltico,adiposo
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Anlogos de InsulinaEstrategias de diseos
Cambios de AA en las cadenas de insulina Lis Pro Insulina Asprtica Glulisina
Modificacin de punto isoelctrico (precipitacinpH 7.4) Insulina Glargine(A21Gly, B30aB30bdiArg)
Estabilizacin de la formacin de hexmeros Co(III)-hexmero
Acilacin con residuo hidrofbico de cido graso Insulina Detemir (B29Lys(myristoyl), des(B30)
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Anlogos rpidos origen rDNA:Lispro (Humalog) y Asprtica
(NovoRapid)
Comienzo ms rpido, picoms temprano y menorduracin que IR
Actividad ms previsible Mejora la hiperglucemia
posprandial
Reduce el riesgo de hipoglucemias nocturas y severas diurnas
Mejora el control de la DM sin incremento de las hipoglucemias
Disminuye la A1cen forma sostenida
Mayor flexibilidad y comodidad
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Anlogo Glulisina [LysB3, GluB29]Apidra
LisGlu mejorara el efectoprotector sobre clula bporactivacin de IRS-2 conactividad anti apopttica (sinestmulo significativa sobreIRS-1)
La apoptosis se inhibi un55-60% por activacin de
caspasa 3
SS
SS
S SS S
SS
SS
Cadena CadenaCadena
11
11
2121
CadenaCadenaCadena
B29
Lys
B29B29
LysLys
aGlulisina ([LysB3, Glu29]) insulina) se forma cuandose substituyen en B3 por Lys y Lys 29 de cadena Bpor Glu
Anlogo Insulina (LysB3, GluB29)(Aprida)
B3
Glu
B3B3
GluGlu
La actividad antiapopttica de Glulisina servira para contrarrestar la
destruccin autoinmune y por lipotoxicidad de clula b
IRS: Receptor de la insulina
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Membrana capilar
Insulina Regular
Anlogo rpido
Inicia en 10 minPico de accin
1 hr
preparadof
ff fffff ff ff
f
f
f
fff
transitorio
][10-3M 10-3M10-3M
preparadof ff ff
fff ff f
f
f
f
f
fff
Inicia en 30 minPico de accin
24 hr10-3M 10-3M 10-5M 10-8M
Esquema de disociacin de lospreparados solubles de Insulina
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Solucin clara
pH4
pH
7.4
Precipitacin
Disolucin
Membrana Capilar
Insulina en la sangre
Hexameros Dimeros Monomeros
10-3 M 10-5M 10-8 M
Inyeccin de una solucincida (pH 4.0)
Precipitacin en tejido
adiposo subcutneo (pH 7.4)
Disolucin lenta delhexameros
(agregados estabilizados)
Accin prolongada msestable y predecible
Insulina Glargine: Mecanismo deAccin
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Mecanismo de retardo de lainsulina Detemir
ASH: albmina srica humana
ASH
Capilar
Inyeccin
ASHASH
Absorcin ASH
ASH
RI
Interaccincon receptor
Distribucin
ASH
ASH
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Son conocidos como hipoglucemiantes orales. Existen cinco familias para el tratamiento de la
diabetes de tipo 2. Estos frmacos producen disminucin de los niveles de glicemia a travs demecanismos pancreticos y/0 extrahepticos.
CLASIFICACINSegn el Mx de accin:
- secretagogo o insulinotrpicos (SU, meglitinidas)- insulinosensibilizante (biguanida, glitazona)-inhibidores de la absorcin (inhib. alfaglucosidasa)
Segn su efecto principal:- hipoglicemiante (SU, meglitinida)- antihiperglicemiante (biguanida, glitazona, acarbosa)
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BIGUANIDAS
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POTENCIAN SU ACCION
-Alcohol
-Antiinflamatorios
-Salicilatos y derivados
-Fibratos
-Inhibidores de MAO
-Cumarnicos
DISMINUYEN SU ACCION
-Corticoides
- Furosemida y tiazidas
-Fenilhidantona
-Acido nicotnico
-Inmunosupresores
-Estrgenos
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Embarazo
Alergia o Hipersensibilidad al frmaco
Insuficiencia Heptica
Insuficiencia Renal
Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In JoslinsDiabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea &
Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel
MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-
615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001
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MEGLITINIDAS
Similar a las SU a traves de los canales de K+
Absorcin Rpida: 15 min post administracin
Pico de Accin: 0.5-2.0 h
Duracin de la Accin: Corta: 3 a 4 h
Restaura primera fase de secrecin deInsulina
Clasificacin
Mecanismo deAccin
Definicin
Va de Eliminacin
Nuevos insulinotrpicos, no SU
Repaglinida: Derivado del cido BenzoicoNateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina
80 % renal
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Muy raras
EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SU YLAS GLINIDAS
HipoglucemiaAumento de peso
Reacciones Alrgicas
Manifestaciones Gastrointestinales
Trastornos hematolgicos
Efecto de tipo antabuse e hiponatremia(clorpropamida)
Raras
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SITAGLIPTINA
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EXENATIDE
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FRCV: factor de riesgo cardiovascular
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POTENCIAL DE REDUCCIN DE HbA1cDE LASSULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABTICOS ORALES
CLASETERAPUTICA
ACCIN SOBRERESISTENCIAINSULNICA
ACCIN SOBRELA SECRECINDE INSULINA
REDUCCIN DELNIVEL DE HbA1c
SULFONILUREASTradicionalesGlimepirida
0/++ +
+ + + ++ + +
1% a 2%1% a 2%
GLINIDAS 0 + + 0,9% a 1,7%
METFORMINAS + + + 0 1% a 2%GLITAZONAS + + + + 0 0,5% a 1,3%
INHIBIDORES DE-GLUCOSIDASA
0 0 0,5% a 1%
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La ciencia disponible en una nueva era