Farmacoterapia en dislipidemias. Metabolismo de lipoproteínas.

Farmacoterapia en dislipidemias

Metabolismo de lipoproteínas

Dislipidemia

• Importancia

• Objetivos generales de tratamiento

• Foco: LDL

Fármacos hipolipemiantes

Secuestradores de ácidos biliareso Colestiraminao Colestipolo Colesevelam

• Gran tamaño – cargas positivas

• Mec acción

pool ac biliares (FXR)

Expresión receptores

LDL LDL Prod y

pool colest

Efecto sobre perfil lipídico

LDL TG HDL

- 18-25% +3-4%

2 semanas

Secuestradores de ácidos biliares• Seguros

Desventajas:• Hipertrigliceridemia

• Tolerabilidad: GI– Recomendaciones

• Interacciones: fármacos y vit liposolubles– Recomendaciones*

Secuestradores de ácidos biliares• Colestiramina 8 – 12 g (24 g)• Colestipol 10 – 15 g (30 g)• Colesevelam 3 – 3.75 g

• Presentación

• Usos clínicos*

Estatinas• Derivados fúngicos• Sintéticas

Estatinas• Mec acción

pool colesterol

Expresión receptores

LDL LDL

SREBP escindidos y van a núcleo

Estatinas• Forma activa – Prodroga

• 1er paso (metabolitos)

• VM variable

• Excreción: predominio hepático

Efecto sobre perfil lipídico

• Regla de los 6

TG: 10-35%HDL: + 5-15%

EstatinasEfectos no lipídicos

EstatinasEfectos no lipídicos

Atheroesclerosis

MMPs

Citotoxicity

Endothelial dysfunctionDifferentiation

Platelet aggregation

Quimiotaxis

Foam cells

Monocyte

Adhesion

Macrophage

LDL oxidized

Smooth muscle cells activation

EstatinasEfectos adversos

• Más frecuentes: GI

Interacciones medicamentosasIncidencia de DM

EstatinasConsideraciones clínicas

• Administración• Monitoreo• Embarazo• Dislipidemia

– Tx combinada

• Prevención primaria• Prevención secundaria

Fibratos

Derivados del ácido fíbrico

• Clofibrato• Gemfibrozil• Fenofibrato• Ciprofibrato• Bezafibrato

Fibratos• Mec acción

Fibrato+ PPAR-α

LPL + Oxid ac grasos Apo C III Apo A I Apo A II

Efecto antitrombótico?

Fibratos

Fibratos

Efecto sobre perfil lipídico

LDL TG HDL

- 10-20%* - 30-50% +10-20%

Fibratos• Bien absorbidos (comidas)• VM variable: de 1 hr a 20 hrs• Excreción renal predominantemente• Alta unión a proteínas

• Buena tolerabilidad• Efectos adversos:

– GI– Enzimas hepáticas– Rash– Mialgias– Litiasis biliar

• Combinación con estatinas– Gemfibrozil vs fenofibrato

Fibratos

• Consideraciones clínicas

• HiperTG

• Reducción de riesgo CV?– HDL bajo-TG altos

Ezetimibe• Mec acción

EzetimibeColesterol

de QM

Expresión receptores

LDL LDL

SREBP escindidos y van a núcleo

Inhibición dual

Ezetimibe

• Absorbido rápidamente y metabolizado a forma activa en un 80% por glucoronidación.

• Circulación enterohepática lo devuelve a lumen así que no hay gran exposición sistémica

• 80% eliminado en heces, 20% orina• VM 22hrs Efecto sobre perfil lipídico

LDL TG HDL

- 20% - 10 a 15% +2 a 4%

EzetimibeConsideraciones clínicas

• Monoterapia?

• Evidencia de beneficio?

• En quiénes?

Ácido nicotínico• Vitamina hidrosoluble

• Década 1950: efecto hipolipemiante

• Dosis farmacológicas– Reduce LDL, TGs, VLDL, lipoproteína-a– Aumenta HDL

• Intervención farmacológica más potente para incrementar HDL

• 1er hipolipemiante con datos de reducción de eventos

Niacina: mecanismo de acción Reducción de lipoproteínas asociadas a Apo-B

Modulación síntesis hepática TGs /secreción VLDL–LDL

– Procesamiento Apo-B y lípidos fundamental– Inhibición no competitiva DGAT2– Aumenta degradación Apo-B– Menor secreción VLDL

Modulación lipólisis TG en tej graso• Receptor acoplado a Proteína G ( PUMA-G, “protein

upregulated in macrophage by interferon Ɣ”; en modelos animales)– Movilización ác grasos de adipocito a hígado inhibida

• Inhibición de remoción HDLs por receptor catabólico putativo a nivel hepático

• Inhibición de ATP sintasa de cadena beta (endocitosis)

• No afectación de mecanismo SR-B1

• Estimulación ABC-A1

Niacina: mecanismo de acción Incremento Apo-A1 y HDL

Efecto antioxidante y antiinflamatorioEstudios in vitro:• Reducción ROS derivadas de AII

• Reducción expresión moléculas adhesión

• Menor oxidación LDL

Niacina: mecanismo de acción Efectos no lipídicos

Niacina

Efecto sobre perfil lipídico

LDL TG HDL

- 10 a 15% - 20 a 30% +30 a 40%

Niacina puntos básicos farmacología

• Metabolizada por hígado• Excretada por riñón

• IR: efecto adverso• SR: hepatotoxicidad• ER: intermedio

• Perfil de efectos adversos:• Miopatía: asociación con estatinas• Elevación enzimas hepáticas• Aumento glicemia• Aumento ácido úrico• Flushing

• Producción cutánea de Pg D2 y Pg E2• Célula blanco: cel Langerhans (D2)

Niacina: y flushing

Se estima que entre un 25 y un 40% de los pacientes descontinuan tx por flushing

Vasodilatación cutánea Inicio cara Sensación intensa de calor y picazón Extensión a tronco y extremidades De minutos a 1 hora Duración hasta de 1 hora

Niacina: y flushing

• Taquifilaxis para efecto PgD2• Tolerancia desarrollada luego de 1 semana

• Disminuye al dar con comidas• Disminuye con presentaciones de E.R.

• AINEs• Receptor Pg D2: DP1

– Antagonista: laropiprant– Aprox 70% presenta flushing

Niacina

• Consideraciones clínicas• Dislipidemia mixta• Hdl bajo• Varias tomas

• Evidencia no del todo consistente

Otros• Orlistat

• Ácidos grasos omega 3

• Inhibidores CETP