1
OLEHDr. YASAVATI KURNIA ,MS
DEP. FARMAKOLOGIF.K. UKRIDA
FARMAKOGENETIK
2
FAKTOR GENETIK YANG ADA PADA SEORANG INDIVIDU YG SECARA FENOTIPE TEREKSPRESIKAN DALAM STRUKTUR, KONFIGURASI & KONSENTRASI PROTEIN YG DAPAT MERUBAH KERJA OBAT MELALUI BERBAGAI CARA.
= OBAT YG MASUK KE TUBUH DAPAT BERINTERAKSI DENGAN BANYAK JENIS ENZIM, LEMAK DAN PROTEIN.
= SECARA TEORI, MUTASI GEN YG MENGGANGGU KUALITAS MAUPUN KUANTITAS PROTEIN, KARAKTERISTIK MEMBRAN ATAU RESEPTOR → GANGGUAN FARMAKOKINETIK OBAT ATAU INTERAKSI OBAT.
DEFINISI
3
CONTOH
DEFISIENSI ENZIM UTK METABOLISME YG DI TURUNKAN (INHERITED) DAPAT MENIMBULKAN PENUNDAAN INAKTIVASI OBAT & EKRESINYA → KADAR TOKSIS YG TERJADI PADA PEMBERIAN OBAT STANDARD DAN DOSIS AMAN.
PERUBAHAN STRUKTUR PROTEIN SERUM → PERUBAHAN AFINITAS IKATAN PROTEIN → MENGGANGGU RATIO OBAT BEBAS & OBAT TERIKAT.
PRODUK GEN – ABERANT PADA TEMPAT KERJA OBAT PADA ORGAN , JARINGAN , ATAU SEL → DAPAT ME ↑ ATAU ME ↓, RESPONS TERHADAP KADAR OBAT YANG BIASA
CONTOH PROTOTIPE = DRUG – INDUCED HEMOLYTIC – ANEMIA PADA INDIVIDU DGN DEFISIENSI G6 – PD YG DITURUNKAN SECARA GENETIK.
4
SEJARAH FARMAKOGENETIK
= DI LAPORKAN PERTAMA KALI TAHUN 1930 OLEH SNYDER → ADANYA GANGGUAN TIDAK DAPAT MERASAKAN FENILTIOUREA PADA BEBERAPA INDIVIDU.
= 1950 : MOTULSKY MELAPORKAN E.S. OBAT YG DISEBABKAN VARIASI AKTIVITAS ENZIM SECARA GENETIK.
= KELAINAN YL: VARIANT PSEUDOKOLIN – ESTERASE PADA SENSITIVITAS SUKSA METONIUM, SENSITIVITAS PRIMAKUIN OK GGG METABOLISME GLUTATION PADA SEL DARAH, VARIASI ASETILASI – INH (1960)
5
TUJUAN PENELITIAN
FARMAKOGENETIK 1. IDENTIFIKASI VARIASI GENETIK PADA RESPONS
TUBUH TERHADAP OBAT 2. MEKANISME TERJADINYA VARIASI TSB DI TINGKAT
MOLEKULER3. EVALUASI SIGNIFIKANSI KLINISNYA 4. MENDPT METODA YG SEDERHANA UTK IDENTIFIKASI
INDIVIDU YG RENTAN PADA VARIASI RESPONS OBAT, SEBELUM OBAT DIBERIKAN.TERKINI ADALAH METODA “ GENOMICS “ → MENEKANKAN PADA STRUKTUR MOLEKULER DAN FUNGSI GEN
6
JUGA BERKEMBANG AKHIR – AKHIR INI “ECOGENETICS” →DISIPLIN ILMU YG MEMPELAJARI INTERAKSI DINAMIS ANTARA GENOTIPE SESEORANG DENGAN BAHAN – BAHAN LINGKUNGAN {ENVIRON MENTAL} SEPERTI : BAHAN KIMIA INDUSTRI, POLUTAN, KOMPONEN TUMBUHAN & MAKANAN, PESTISIDA DAN BAHAN KIMIA LAINYA.MISALNYA = PERBEDAAN INTERINDIVIDUAL PADA SENSITIVITAS ETANOL , SUSU OK. DEFISIENSI LAKTASE, TERJADINYA EMFISEMAPULMONAL PADA INDIVIDU DGN DEFISIENSI L ' – ANTITRIPSIN,PERBEDAAN METABOLISME NIKOTIN, DLL
BIDANG LAIN “TOXICOGENETICS” → MEMPELAJARI PREDISPOSISI SESEORANG PADA BAHAN KARSINOGEN, TERATOGEN & EFEK TOKSIS OBAT / BAHAN KIMIA.
“ PHARMACOANTHROPOLOGY “ ATAU “ ETHNOPHARMACOLOGY “ → MEMPELAJARI PERBEDAAN INTERETNIS TERHADAP REAKSI OBAT / BAHAN KIMIA → PENTING UTK TERAPI OBAT PADA POPULASI DGN MULTIRASIAL.
7
GENOTIPE DAN FENOTIPE
= MONOGENETIK ATAU MENDELIAN TRAITS MEMBAGI POPULASI MENJADI DUA ATAU 3 GROUP YG BERBEDA → TIAP SUB – POPULASI BERHUBUNGAN DENGAN GENOTIPE YG BERBEDA → SANGAT JELAS TERCERMIN PADA KONDISI FARMAKOGENETIK SEPERTI METABOLISME LAMBAT INH ATAU PERPANJANGAN APNOE SETELAH PEMBERIAN SUKSINILKOLIN.
= KARENA EFEK OBAT TERGANTUNG PADA BANYAK KEJADIAN YG MUNGKIN DIKENDALIKAN OLEH GEN YG BERBEDA → MULTIFAKTOR ATAU POLIGENIK → SANGAT SULIT MENEMUKAN DAN MEMBEDAKAN DARI FAKTOR LINGKUNGAN YG MENYEBABKAN EFEK YG SEJENIS.
8
PENELITIAN FARMAKOGENETIK SERING DILAKUKAN PADA ANAK / INDIVIDU KEMBAR , O.K.
1. UTK TRAIT YG DIKENDALIKAN PRIMER OLEH FAKTOR LINGKUNGAN → PERBEDAAN INTRATWIN MIRIP BAIK PADA KEMBAR MONOZIGOT ATAU DIZIGOT.
2. UTK TRAIT YG DIKENDALIKAN PRIMER OLEH FAKTOR GENETIK → TIDAK TERLIHAT PERBEDAAN INTRATWIN PADA KEMBAR MONOZIGOT YG MEMILIKI GENOME IDENTIK.MISAL : FAKTOR GENETIK PENTING PADA F’KINETIK OBAT : AMILOBARBITON, ANTIPIRIN, DIKUMAROL, ETANOL, HALOTAN, NORTRIPTILIN, FENITOIN, SALISILAT & TOLBUTAMID
9
RESPONS KLINIS YG BERHUBUNGAN DGN FENOTIP DAN RESIKO TIMBULNYA REAKSI EFEK SAMPING PADA ASETILATOR LAMBAT
DAN CEPAT OBAT FENOTIP FENOMENA KLINIS
ISONIAZID
(INH)
LAMBAT LBH MUDAH TIMBUL NEUROPATI PERIFER PADA D/- UMUM INH & BILA Th/- TDK DIBERI SUPLEMEN VIT-B6
LAMBAT LBH MDH TIMBUL E.S. FENITION BILA DIBERI BERSAMA DGN INH & RIFAMPISIN
LAMBAT KAUKASIAN LBH MDH TIMBUL HEPATOTOKSISITAS BILA DIBERI INH & RIFAMPISIN
CEPAT ORG JEPANG & CINA, E.S. INH yi HEPATOKSISITAS > SERING
CEPAT HASIL Th/- < PADA Th/- TBC DGN INH SEMINGGU SEKALI
HIDRALAZIN LAMBAT LEBIH MDH TIMBUL ANTI BODI ANTI NUKLEAR (ANA) & SISTEMIK LUPUS ERITEMATOSUS(SLE) – LIKE SYNDROME
CEPAT DIBUTUHKAN D/- >> UTK MENGONTROL HIPERTENSI
SALISILAZO SULFAPIRIDIN
SLOW E.S. HEMATOLOGIS & G.I ↑↑
SULFONAMID SLOW REAKSI HIPERSENSITIVITAS - IDIOSINKRASI
10
POLIMORFISME GENETIK DAN DIVERSITAS
GEN MANUSIA
POLIMORFISME FARMAKOGENETIK : TRAIT MONOGENETIK DISEBABKAN KEHADIRAN > 1
ALEL PADA LOKUS YG SAMA DAN >1 FENOTIP DALAM POPULASI YG SAMA, DALAM HUBUNGAN DGN INTERAKSI OBAT. FREKUNSI ALEL YG PALING KECIL → 1%TRAIT FENOTIP : GOL. DARAH , ANTIGEN HISTOKOMPATIBILITAS , VARIAN ENZYM → ADA DI POPULASI & TDK DPT DI PERTAHANKAN DGN MUTASI SPONTAN.
11
POLIMORFISME GENETIK PADA ENZIM METABOLISME OBAT
POLIMORFISM CONTOH SUBSTRAT OBAT YG LAIN
METAB
LAMABT
(%)
ENZYM
DEBRISOKUIN SPARTEIN DEBRISOKUIN
SPARTEIN
DEXTROMETORFAN
ANTAGONIS β
ANTI ARITMIA
OPIOLODS NEUROLEPTIK
KAUKASIAN
(5 – 10)
ASIAN ~ I
CYP2D6
MEFENITOIN MEFENITOIN MEFOBARBITAL
HEXOBARBITAL
DIAZEPAM
PROGUANIL
KAUKASIAN
(3 – 5)
ASIAN (15 – 20)
CYP2CI9
TOLBUTAMID TOLBUTAMID
S – WARFARIN
FENITOIN
- KAUKASIAN
< I
CYP2C9
ASETILASI ISONIAZID (INH)
SULFADIAZIN
INH,HIDRALAZIN
PROKAINAMID
SULFAMETAZIN
SULFAPIRIDIN
AMONAFID
KAUKASIAN
(40 – 70)
ASIAN (10 – 20)
N- ASETIL TRANSFERASE (NAT. 2)
TIOPURIN METIL TRANSFERASE (TPMT)
6 MERKAPTOPURIN
6 TIOGUANIN
- KAUKASIAN 0.3 TIOPURINS METILTRANSFERASE
DIHIDROPIRIMIDIN
DEHIDROGENASE (DPD)
FLUOROURASIL
(5 - FU)
- KAUKASIAN 0.1 DIHIDROPIRIMIDIN - DEHIDROGENASE
12
PERUBAHAN FARMAKOKINETIK DAN KLINIS AKIBAT POLIMORFISM PADA METABOLISME
OBAT (LAMBAT, CEPAT & ULTRA CEPAT) DARI DEBRISOKUIN / SPARTEIN METABOLISER
LAMBAT
METABOLISER CEPAT DAN ULTRA CEPAT
PERUBAHAN KLINIS CONTOH
FIRST – PASS METABOLISM ↓
BIOAVAILABILITAS ORAL ↑
KADAR PLASMA ↑
- RESPONS OBAT >>
TOTOKSISITAS OBAT >
METOPROLOL, ENKANID (CYP2D6)
KLIRENS METABOLISM ↓
T ½ MEMANJANG
AKUMULASI OBAT
- EFEK OBAT MEMANJANG TOKSISITAS OBAT
RESPONS OBAT >>
PERHEXILIN, TIORIDAZIN (CYP2D6)
ISONIAZID, SULFAPIRIDIN (NAT 2)
JALUR METABOLISM
ALTERNATIF
- TERBENTUKNYA METABOLIT TOKSIS, TOKSISITAS IMUN
SULFONAMID (NAT 2)
KEGAGALAN UNTUK MEMBENTUK METABOLIT AKTIF
- GANGGUAN KADAR OBAT / HUBUNGAN EFEK ANTARA METABOLISER CEPAT & LAMBAT
ENKAINID, PROPAFENON, KODEIN (EFEK ANALGESIK)
CYP2D6)
KOMPETISI SUBSTRAT DAN INHIBITOR MULTIPLE PADA TEMPAT AKTIVITAS ENZIM
INTERAKSI OBAT DGN SUBTRAT DARI ENZIM POLIMORFIK
KINIDIN , PROPAFENON, FLEKAINID , METOPROLOL (CYP2D6)
METABOLISM ULTRA CEPAT DARI OBAT UTAMA
KEGAGALAN TERAPI ANTIDEPRESAN
(CYP2D6)
13
KEPENTINGAN KLINIS POLIMORFISM CYP2D6 (DEBRISOKUIN)
1. ANTI ARITMIA MASALAH SERIUS → E.S. PROARITMIA OK. OBAT UTAMA / AKTIF METABOLIT.
= FLEKAINIDMORTALITAS >> PD O.S DGN NON – SUSTAINED VENTRI CULAR ARITMIA YG DI Th/- ENKAINID & FLEKAINID STL MCI
= ENKAINIDPOLIMORFISME → METABOLIT AKTIF >> → TOXIK
= PROPAFENON DIMETABOLISIR DI HEPAR → 2 METABOLIT → - 5 - OH – PROPAFENON
- N – DESALKIL PROPAFENONMETAB – LAMBAT → 5 OH – PROPAFENON ↓↓ → BIOAV. ORAL ↑↑ E.S. SSP ↑↑ PADA O.S. METAB - LAMBAT
14
= ANTI ARITMIA ATAU ANTIANGINA ORANG DGN METABOLISME LAMBAT → E.S. N –
PROPILAJMALIN, PERHEXILIN DAN MEXILETIN ↑→ MIS : NEUROPATI PERIFER ATAU
HEPATOTOKSISITAS KARENA PERHEXILIN.= ANTAGONIS RESEPTOR β - ADRENERGIK METABOLISME LAMBAT → KDR PLASMA ↑, t ½
MEMANJANG & EFEK ANTAGONIS β MENETAP UTK Th/- DGN METOPROLOL & TIMOLOLJUGA E.S ↑ SPT : BRONKOSPASM &
EFEK KARDIORASKULER YG DPT MENYEBABKAN KEMATIAN → YG TERJADI PADA PEMBERIAN TETES MATA YG BERISI TIMOLOL
CARVEDILOL → CAMPURAN ANTAGONIS L & β → PADA METABOLISM CEPAT → HAMBATAN L >>
15
2. ANTI PSIKOTIKPERFENAZIN, TIORIDAZIN & HALOPERIDOL DI METABOLISIR OLEH CYP2D6 MIRIP DEBRISOKUIN.PADA INDIVIDU DGN METABOLISM LAMBAT E.S. HALOPERIDOL, yi EKSTRA PIRAMIDAL ↑↑
3. ANTI DEPRESAN VARIASI BESAR PADA KDR PLASMA ANTI DEPRESAN.METABOLISME MELALUI CY P2 D6 →
AMITRIPTILIN, KLOMIPRAMIN, DESIPRAMIN, IMIPRAMIN & NORTRIPTILIN, MAPROTILIN & MIANSERIN.
SELECTIVE SERATONIN RE – UPTAKE INHIBITOR (SSR1s); PAROXETIN, FLUVOXAMIN, FLUOXETIN & CITALOPRAM
16
4. OPIOIDS
DEXTROMETORFAN, KODEIN, HIDROKODON, OKSIKODON, ETILMORFIN & DIHIDROKODEIN → EFEK NAFAS, PSIKOMOTOR & PUPIL ↓ PADA INDIVIDU DGN METABOLISER LAMBAT.
17
SUBSTRATE OF CYP2D6 WITH
INHIBITOR INHIBITED METABOLISM
QUINIDINE METOPROLOL
DESIPRAMINE
CODEINE
FLECAINIDE DEXTROMETHORPHAN
CHLORPROMAZINE NORTRIPTYLINE
HALOPERIDOL IMIPRAMINE
THIORIDAZINE DESIPRAMINE
CITALOPRAM DESIPRAMINE
FLUOXETINE DESIPRAMINE
NORTRIPTYLINE
IMIPRAMINE
DEXTROMETHORPHAN
FLUVOXAMINE NORTRIPTYLINE
N-DESMETHYL-CLOMIPRAMINE
DESIPRAMINE
PAROXETINE DESIPRAMINE
SERTRALINE DESIPRAMINE
18
TABLE 2 2 – 6 DRUGS METABOLIZED AT LEAST PARTIALLY BY CYP2C19
CARISOPRODOL (S)-MEPHENYTOIN
CHLOROGUANYL MEPHOBARBITAL
CITALOPRAM MOCLOBEMIDE
CLOMIPRAMINE OMEPRAZOLE
DESMETHYLDIAZEPAM PANTOPRAZOLE
DIAZEPAM PHENYTOIN (MINOR PATHWAY)
HEXOBARBITAL PROGUANYL
IMIPRAMINE PROPRANOLOL
LANSOPRAZOLE (R)-WARFARIN
19
TABLE 2 2 – 7 DRUGS METABOLIZED BY CYP2C9
AMITRIPTYLINE SERATRODEST
DICLOFENAC SUPROFEN
FLUOXETINE TENOXICAM
LOSARTAN ∆9 – THC
MEFENAMIC ACID TIENILIC ACID
NAPROXEN TOLBUTAMIDE
PHENYTOIN (S)-WARFARIN
PIROXICAM TORSEMIDE
20
POLIMORFISM MONOGENIK DAN RESPONS FARMAKOLOGIS VARIANT YG JARANG TERJADI
KONDISI YG DI TURINKAN (INHERITED)
ENZYM MUTANT ATAU PROTEIN
INSIDENS INHIRITANCE OBAT GEJALA KLINIS
POLIMORFISM DEFEK ENZIM ERITROSIT
GLUKOSE -6 – PHOSFAT – DEHIDRO GENASE (G- 6 – PD)
10% +. U. TROPIS & SUB TROPIS
X - LINK ANALGESIK SULFONAMID ANTI MALARIA DLL
HEMOLISIS
GLAUKOMA TDK DIKETAHUI 5% USA AUTOSOMAL RESESIF
KORTIKO STEROID SKOTOMA
KONDISI YG JARANG RESISTENSI THDP WARFARIN
TDK DI KETAHUI 2 KELUARGA KAUKASIA
AUTOSOMAL DOMINAN
MARFARIN EFEK WARTARIN ↓
HEMOGLOBIN UNSTABEL
Hb H, Hb ZURICH Hb M DLL
VARIAN YG JARANG
AUTOSOMAL DOMINAN
SULFONAMID NITRIT DLL
METHEMOGLOBINEMIA
PORFIRIA HEPATIKA
ENZIM DARI BIOSINTENSIS HEME
1 DLM 10.000
SMP 1 : 50.000
AUTOSOMAL DOMINAN
BARBITURAT FENITOIN INDUCERSITOKROM P450
EKSASERBASI → GEJALA NEUROPSIKIATRIK
DEFEK ENZIM ERITROSIT
GSH – REDUCTASE
GSH - PEROXIDASE
VERY - RARE AUTOSOMAL DOMINAN
SULFONAMID
KLOROKUIN DLL
HEMOLYSIS
HIPERTERMIA
MALIGNA DGN REGIDITAS OTOT
MUTASE GEN RESEPTOR RYNODIN DAN DEFEK YG LAIN
1 : 15.000 AUTOSOMAL DOMINAN
INHALASI ANESTESI DEPOLARIZING MUSCLE RELAXAX
HIPERTERMIA & HIPERREGIDITAS
21
VARIABILITAS GENETIK PADA RESEPTOR
= INTERAKSI RESEPTOR MELIBATKAN INTERAKSI AFINITAS KIMIAWI TINGKAT TINGGI SEHINGGA BILA TERJADI MUTASI PADA SISTEM TSB MENYEBABKAN INKOMPATIBILITAS KEHIDUPAN ATAU PENYAKIT BERAT= VARIASI URUTAN RESEPTOR DAPAT MENYEBABKAN VARIASI RESPONS OBAT. MIS : KOMBINASI MUTASI GEN RESEPTOR DOPAMIN D4 → VARIASI RESPONS EFEK OBAT ANTIPSIKOSIS KLOZAPIN PADA O.S. DGN SCHIZOFREN. JUGA RESEPTOR SEROTONIN SHT2A → EFEK HALUSINOGEN. RESEPTOR ADRENERGIK β → FUNGSI FISIOLOGIS PERNAFASAN.
22
THE END