SINDROMI CARATTERIZZATE DA IMPEGNO PLURIDISTRETTUALE E DA AUTOIMMUNITA’
ANTINUCLEARE.
LE MANIFESTAZIONI DI CIASCUNA DELLE LOCALIZZAZIONI POSSONO REALIZZARSI
CONTEMPORANEAMENTE IN TEMPI DIVERSI
CONNETTIVITI
MALETTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE
CONNETTIVITI
MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE
Tappe Storiche
Klemperer et al. (1942)
Banks et al. (1941)
Hargraves (1948)
ANA-IF (1960)
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Banks M.B.: Is there a common denominator in scleroderma, dermatomyositis, disseminate lupus erythematosus,the Libman-Sacks syndrome and periarteritis nodosa?
N. Engl.J.Med.1941;225:433
Klemperer P., Pollack A.D., Bauer G.:
Diffuse collagen disease: acute disseminated lupus erythematosus and diffuse scleroderma.
JAMA 1942;119:331
CONNETTIVITI MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE
SLE
SSc
DM-PM
SJOGREN
(PAN)
Altre
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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
SINDROME VARIABILE
CON
ATTIVITÀ B-LINFOCITARIA POLICLONALE
AUTOIMMUNE
CONDIZIONANTE
QUADRI CLINICI DIVERSI
Epidemiologia
M/F 1/10
Picco Età fertile
Prevalenza
Caucasici
Asiatici
Afro-Caraibici
15-67/100,000 abitanti
20.3/100,000
48.8/100,000
207/100,000
Incidenza 1.8-7.6/100,000/anno
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CRITERI CLASSIFICATIVIACR 1982
6. Sierosite
7. Nefropatia
8.Disturbi neurologici
9. Alterazioni ematologiche
10.Alterazioni immunologiche
11.ANA
1. Rash malare
2. Lupus discoide
3. Fotosensibilità
4. Ulcere orali
5. Artrite
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ALTRE MANIFESTAZIONI
Dermatiti-Alopecia
Jaccoud
Osteonecrosi asettica
Deficit cognitivi
Ipocomplementemia
Febbre – Perdita di peso –Astenia
Polmoniti
Raynaud’s Flebiti
Sindrome da ab antifosfolipidi Aborti ricorrenti
Livedo reticularis
AUTOANTICORPI IN SLE
SS-A
SS-B
PCNA
Altri
ANA 99%
dsDNA
Istone
Sm
RNP
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Target Antigen Approximate Frequency
Nuclear antigens 99
dsDNA 70
Sm 38
RNP (U1-RNP) 33
Ro (SSA) 49
La (SSB) 35
Phospholipids 21
Ribosomal P 10
AUTOANTIBODIES ASSOCIATED WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
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Substrato genetico + Fattori esogeni
Assetto ormonale
TH
IR II Iperattività B
TS
Autoanticorpi
IC defict della clearance
Immunoreazioni di tipo III
+
-
FATTORI ETIOLOGICI
A. Rahman et al.: N Engl J Med 2008; 358: 929-39
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A. Rahman et al.: N Engl J Med 2008; 358: 929-39
A. Rahman et al.: N Engl J Med 2008; 358: 929-39
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Quadro clinico
Estremamente polimorfo.
Le manifestazioni più frequenti sono l’artrite, il rash malare, le sierositi e la glomerulonefriti.
Tra le alterazioni ematologiche sono di particolare rilievo la leucopenia, l’anemia, la piastrinopenia, l’ipergammaglobulinemia, l’ipocomplementemia, la positività degli ANA.
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Manifestazioni generali
Astenia: presente in oltre l’80% dei casi.Febbre, non infettiva.
Manifestazioni cutaneeLesioni specifiche
Lesioni acute: rash malare, eritema generalizzato, lesioni bolloseLesioni subacute: anulari policicliche, psoriasiformiLesioni croniche: lupus discoide, lupus profundus
Lesioni non-specificheVascolari: vasculite, teleangectasie, livaedo reticularis, ulcere croniche, gangrena periferica, noduli Lesioni orali, mucoseAlopecia non cicatriziale, frontale o diffusaPanniculiteLesioni orticarioidiSclerodattiliaAnomalie pigmentarieCalcinosi cutanea
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Lupus cutaneo acuto generalizzato
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Lupus discoide
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Lupus discoide: impegno del cuoio capelluto con alopecia cicatriziale
Lupus subacuto,variante anulare
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Vasculite cutanea
Livaedo reticularis
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Manifestazioni muscoloscheletriche
Artrite: tumefazione modesta a carico dei tessuti molli, non erosiva. Possono svilupparsi deformità (artrite di Jacoud)
Miopatia : può essere secondaria alla flogosi articolare, alla terapia steroidea o dovuta ad una infiammazione delle fibre muscolari.
Fibromialgia: sindrome dolorosa da stress secondaria a molte malattie reumatiche.
Artrite: infiammazione delle articolazioni periferiche con tumefazione, e alterazioni pigmentarie cutanee
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Impegno renale nel LES
La prevalenza dell'impegno renale è stimata tra il 30 e l’80% nelle diverse casistiche
Fino al 25% dei pazienti con impegno renale sviluppa insufficienza renale cronica
E’ caratterizzato dalla presenza di una infiammazione dei glomeruli (glomerulonefrite)
Importante fattore prognostico
La classificazione della OMS distingue 6 diversi pattern di impegno renale nel LES
Classificazione WHOQuadro clinico associato
Classe I: glomeruli normali Assenza di alterazioni
Classe II: gn mesangiale Lieve proteinuria, modeste alterazioni del sedimento urinario
Classe III: gn proliferativa focale
Proteinuria raramente nefrosica, alterazioni del sedimento urinarioRara la alterazione della funzione renale
Classe IV: proliferativa diffusa Proteinuria spesso nefrosica, ematuria, ipertensione, insufficienza renale
Classe V: gn membranosa Sindrome nefrosica.Talvolta insufficienza renale a lenta evoluzione
Classe VI: sclerosi glomerulare Insufficienza renale terminale
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Glomerulonefrite proliferativa diffusa
La evoluzione clinica della glomerulonefrite proliferativa diffusa presenta una grande variabilità tra pazienti, nonostante apparenti somiglianze relativamente a variabili epidemiologiche, cliniche, sierologiche ed istologiche
Mesangial proliferative glomerulonephritis. Light micrograph of a mesangial glomerulonephritis showing segmental areas of increased mesangial matrix and cellularity (arrows).
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Manifestazioni neuropsichiatricheManifestazioni neurologiche
1. Cefalea non trattabile, responsiva agli steroidi2. Convulsioni3. Accidenti cerebrovascolari, ictus4. Mielite trasversa5. Multinevriti
Manifestazioni psichiatriche1. Psicosi2. Organic brain syndrome: sindrome caratterizzata da
delirio, instabilità emotiva, riduzione della memoria3. Disturbi neurocognitivi
SierositiPossono presentarsi come pleurite, pericardite, peritonite.
La pleurite in corso di lupus è bilaterale nel 50% dei casi.
I versamenti sono generalmente modesti.
La ascite si associa alla peritonite nell’11% dei casi circa; talvolta può divenire cronica.
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Manifestazioni a carico dell’apparato respiratorio
Pleurite(Polmonite lupica acuta)(Polmonite interstiziale cronica)(Ipertensione polmonare)(Emorragia polmonare)
Manifestazioni cardiache
Pericardite Endocardite verrucosa atipica (Libman Sacks):endocardite verrucosa non batterica che raramente produce delle alterazioni emodinamicamente significative.
Coronaropatie: aterosclerosi accelerata vasculite coronarica
Miocardite
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Manifestazioni ematologicheAnemia: anemia da malattia cronica (normocitica e normocromica), anemia emolitica a patogenesi autoimmuneLeucopenia: per lo più dovuta ad anticorpi anti-leucociti.Linfopenia: attribuibili ad anticorpi linfocitotossici.Piastrinopenia: attribuita ad anticorpi anti-piastrine, ma anche elemento caratteristico della sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi.
Manifestazioni gastrointestinali
Vasculite mesentericaMalattie infiammatorie dell’intestinoMorbo celiaco
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Quando sospettare un lupus sistemico
Poliartrite simmetricaCitopenieDermatitiGlomerulonefriteFebbreASSOCIAZIONE DI REPERTI A CARICO DI ORGANI/APPARATI DIVERSI
ITER DIAGNOSTICO
ANAANTICORPI MARCATORI
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ATTIVITÀ
DANNO
DEFICITFUNZIONALE
CRITERI PER ATTIVITÀ
C3, C4 C3d, C4d
Anti-dsDNA
ECLAM
Set di Criteri LACC
Altri
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TERAPIA MODULATA AL SINGOLO PAZIENTE
NSAIDS
Cortisonici
Antimalarici
MTX
Ciclofosfamide
γ-Globuline
Terapie sperimentali
SINDROME DA ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI
Sindrome caratterizzata da trombosi arteriose e/o venose e aborti spontanei in
pazienti con presenza nel siero di anticorpi anti-fosfolipidi a titoli medio-alti
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Caratteristiche demografiche
Colpisce principalmente giovani donne
Può essere PRIMITIVA o SECONDARIA
E’ primitiva nel 50% circa dei casi
Esordisce (primo evento trombotico) tra i 30 ed i 45 anni
Una poliabortività può realizzarsi in pazienti più giovani
APS primaria In assenza di altre evidenze di laboratorio e cliniche di altra patologia
APS secondaria 1. Malattie autoimmuni sistemiche:
Lupus eritematoso sistemico
Sindrome di Sjogren
Vasculiti
Artrite reumatoide
2.Neoplasie
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MANIFESTAZIONI CLINICHE
Tutte sostenute da trombosi venose e/o arteriose e/o del microcircolo in qualsiasi distretto
episodiche ed a volte imprevedibili.
MANIFESTAZIONI CLINICHEostetriche
Poliabortività
Perdita fetale
Parti pretermine
Ritardo di accrescimento
Aumentata incidenza di complicanze materne: gestosi, eclampsia (25% dei casi)
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MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE
Corea
Epilessia
TIA/ ictus
Emicrania/cefalea intrattabile
Mielite trasversa (rara)
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MANIFESTAZIONI CUTANEE
Livaedo reticularis
Ulcere cutanee
Livaedo reticularis
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Ulcere cutanee in un paziente con anticorpi anti-fosfolipidi
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MANIFESTAZIONI EMATOLOGICHE
Piastrinopenia
Anemia emolitica: osservata nel 10% dei pazienti in una casistica costituita da 1000 pazienti seguiti per un periodo di 7 anni
ALTRE MANIFESTAZIONI Trombosi venose
Trombosi venosa profonda agli arti inferiori
Trombosi della cava, della porta, della vena epatica, splenica, delle vene renali, mesenteriche
Tromboembolia polmonare
Trombosi della vena retinica
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ALTRE MANIFESTAZIONITrombosi arteriose
Trombosi dell’arteria renale, epatica, splenica, mesentericaTrombosi dell’arteria retinicaTrombosi delle arterie ossee (necrosi avascolare)
CRITERI CLASSIFICATIVIClinical Criteria
1. Vascular thrombosisOne or more clinical episodesf of arterial, venous, or small vessel thrombosis in any tissue or organ.
2. Pregnancy morbiditya) One or more unexplained deaths of a morphologically normal fetus
at or beyond the 1oth week of gestation, orb) One or more premature births of a morphologically normal neonate
before the 34th week of gestation because of eclampsia, severe preeclampsia, or recognized features of placental insufficiency, or
c) Three or more unexplained consecutive spontaneous abortions before the 10th week of gestation, with maternal anatomic or hormonal abnormalities and paternal and maternal chromosomal causes excluded.
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CRITERI CLASSIFICATIVILaboratory Criteria
1. Lupus anticoagulant present in plasma on two or more occasions at least 12 weeks apart, detected according to thèguidelines of the International Society on Thrombosis and Hemostasis
2. Anticardiolipin antibody of immunoglobulin (Ig) G or IgMisotype in serum or plasma, present in medium or high titer (>40 GPL or MPL, or >99th percentile), on two or more occasions at least 12 weeks apart, measured by a standardized enzyme-linked immu-nosorbent assay (ELISA).
3. Anti-ß2-glycoprotein I antibody of IgG or IgM isotype in serum or plasma (in titer >99th percentile) present on two or more occasions at least 12 weeks apart, measured by a standardized ELISA.
CRITERI CLASSIFICATIVI
Definite antiphospholipid syndrome (APS) is present if at least one of the clinical criteria and one of the laboratory criteria are met. Classification of APS should be avoided if less than 12 weeks or more than 5 years separate the positive antiphospholipidanti-body test and the clinical manifestation. In studies of populations of patients who have more than one type of pregnancy morbidity, investigators are strongly encouraged to stratify groups of subjects according to a, b, or e above.
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CRITERI CLASSIFICATIVInon diagnostici
71% sensibilità ( 29% falsi negativi)
98% specificità (2% falsi positivi)
MANIFESTAZIONI DI ESORDIO DELLA APSSPECIALISTI DI RIFERIMENTO
LIVAEDOABORTIVITA’ etc.DISORDINI NEUROLOGICITROMBOSI MAGGIORIALTERAZIONI EMATOLOGICHE
QUALSIVOGLIA (ALLA FINE)
DERMATOLOGOOSTETRICONEUROLOGO
MEDICO D’URGENZAEMATOLOGO
REUMATOLOGO
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PATOGENESI“double hit hypothesis”
First Hit: azione procoagulante degli anticorpi antifosfolipidiSecond Hit: evento scatenante (e.g. infezioni, traumi, immobilizzazione etc.)
PATOGENESI“First Hit”
Induzione di resistenza alla proteina C attivata
Attivazione piastrinica produzione di TB2
Attivazione endoteliale espressione di TF
Attivazione del Complemento
Inibizione della funzione della β2 glicoproteina I
-inibitore dell’aggregazione piastrinica vWf-indotta
-attivatore del plasminogeno
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“ PUNTI CALDI”
Quando ricercare la presenza di anticorpi antifosfolipidi
Quali test utilizzare
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi“sieronegativa”
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi“catastrofica”
Quale terapia utilizzare in pazienti con quadri clinici diversi
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QUANDO È NECESSARIO E GIUSTIFICATO RICERCARE GLI ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI?
I
Malattie autoimmuni sistemiche, in particolare il LES (in presenza di anemia emolitica o piastrinopenia)
Trombosi arteriose e/o venose prima dei 45 anni
Associazione di trombosi arteriose e venose
Episodi trombotici ricorrenti
Trombosi in distretti inusuali: vena retinica, vena porta, vena renale, circolo cerebrale
Aborti ripetuti, in particolare nel 2° o 3° trimestre di gravidanza o pre-eclampsia precoce (< 20 settimane di gestazione)
Trombocitopenie
Ulcere agli arti inferiori
Livedo reticularis
Anemia emolitica
Manifestazioni neurologiche quali ischemia cerebrale transitoria, mielite trasversa, corea, emicrania, deficit di memoria
QUANDO È NECESSARIO E GIUSTIFICATO RICERCARE GLI ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI?
II
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QUALI TEST UTILIZZARE
Lupus anticoagulant (APTT; dVVR time)Anticorpi anticardiolipina (IgG; IgM) (ELISA)Anticorpi antiβ2glicoproteina I (IgG,IgM) (ELISA)
A. Tripodi: Lupus 2009; 18: 291-8
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI SIERONEGATIVA
GA McCarty et al. Arthritis Rheum 2007
Presenza di manifestazioni cliniche consistenti con una diagnosi di sindrome anticorpi antifosfolipidiNegatività per tutti i test e tutti gli isotipi di anticorpi antifosfolipidi
POSSIBILE MECCANISMOanticorpi anti-fosfatidilserina e/o
anti-fosfatidiletanolamina
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SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI CATASTROFICA
Cervera et al. Ann Rheum Dis 2005
Evidenza di impegno di 3 o più distrettiSviluppo delle manifestazioni simultaneo o nello spazio di una settimanaConferma istopatologica della presenza di occlusione dei piccoli vasi ( in almeno uno dei 3 distretti interessati)(Presenza di LAC o di anticorpi antifosfolipidi)
TERAPIA
Anticoagulanti
Aspirina
Cortisonici
Ciclofosfamide
Plasmaferesi
Profilassi degli aborti
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PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
IdrossiclorochinaStatine
Anti-CD20Anti-GPIIb/IIIaInibitori della MAPK 38
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