Bioequivalenza: concetti ed aspetti regolatori
Achille P. Caputi e Maria Antonietta CataniaDipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia
Università di Messina
Pavia, 17 aprile 2010
Un contesto cambiato
1. invecchiamento della popolazione e riduzione di risorse per assistenza sanitaria
2.
richiesta, da parte dei cittadini, di maggiori informazioni (salute, farmaci, sicurezza)
3.
evoluzione scientifica e tecnologica (target biologici, basate sulla biotecnologia es.: anticorpi
monoclonali,
vaccini. Ecc.)4.
ridotta capacità
di trasferimento della conoscenze
dall’ambito sperimentale a quello applicativo (“gap traslazionale”)
5. scadenza brevetti (maggior parte entro il 2012)
Italia 1911
Italia 2000Proporzione della popolazione di età > 60 (%)
36
21
35 3330 29 28
2018 19
2217
ITALIA GERMANIA GIAPPONE FRANCIA UK USA
19902030
Fonte: elaborazione OsMed su dati del Ministero dell’Economia e delle Finanze e IMS Health
Spesa farmaceutica territoriale in Italia nel periodo 1985-2009
Spesa farmaceutica territoriale di classe A-SSN: confronto 2004-2009(primi 9 mesi)
OsMed. Uso dei farmaci in Italia. Anno 2009. Roma, Ministero della Salute
Distribuzione
per età
e sesso
della
spesa
e dei consumi
territoriali
di
classe
A-SSN
OsMed. Uso dei farmaci in Italia. Anno 2008. Roma, Ministero della Salute
62,3%57.0%
Andamento
delle
DDD/1000/ab/die e della
prevalenza
d’uso
per età
e sesso
dei farmaci
territoriali
di
classe
A-SSN (esclusa la distribuzione diretta e per conto)
OsMed. Uso dei farmaci in Italia. Anno 2008. Roma, Ministero della Salute
Co-payments (Tickets?)
Diversi
studi
hanno
evidenziato
come un aumento
del co- payment dei
farmaci
si
associ
ad una
riduzione
della
prescrizione, anche
per farmaci
molto
efficaci
impiegati nella
gestione
di
condizioni
croniche
come diabete
mellito,
ipertensione
ed ipercolesterolemia.
(Huskamp et al,. NEJM. 2003;349:2224-32; Goldman et al. JAMA. 2004; 291:2344-50; Ellis et al, J Gen Intern Med. 2004; 19:638-45; Roblin et al. Med Care. 2005; 43:951-959).
La politica
sanitaria dovrebbe
ridurre
il
ricorso
al co- payment, aumentando
l’aderenza
alle
terapie
TERAPIE
SOSTENIBILITÀ
Invecchiamento popolazione
Prescrizione farmaci
Costo nuovi farmaci
Perché
i generici?
Per controllare
la spesa…
….. Chi è
responsabile
della
gestione
delle
risorse sanitarie
ed economiche
tende
ad incoraggiare
la
sostituzione
dei
farmaci
branded con le meno
costose versioni
bioequivalenti, che
possono
essere
legalmente
commercializzate
da
più
produttori
una volta
scaduto
il
brevetto.
Fischer MA, Avorn J. Economic implications of evidence-based prescribing for hypertension. JAMA. 2004;291:1850-6.
Costo
dei
farmaci
prescritti BMJ 2007 (26 May); 334: 1076
Ogni
anno, si
potrebbero risparmiare
fino
a £300m
(€440m; $590m) in Inghilterra, grazie ad una
prescrizione
più
intelligente da
parte
dei
MMG.
Questo
atteggiamento prescrittivo-che
include
anche
la prescrizione
di generici-potrebbe
portare
ad
un risparmio
per l’assistenza primaria
di
più
di
£200m
l’anno, ed altri
£100m potrebbero
essere
risparmiati
tagliando
le spese per farmaci
inutilizzati
Unused drugs returned by a single patient to Derbyshire County Primary Care Trust in 2006
I generici rappresentano una valida alternativa economica sia per il cittadino quando paga di tasca propria sia per il SSN, che riesce a contenere la spesa farmaceutica pubblica.
NEJM 2007; 357: 1993-6
TERAPIE
SOSTENIBILITÀ
Generici?
Tamir
O et al. Generic drug substitutionHarefuah 2006; 145:691-5, 701.
Il rapido
incremento
delle
spese
sanitarie, attribuito
soprattutto
all’elevato costo
dei
farmaci
da
prescrizione, ha portato
i governi
di
tutto
il
mondo
a
guardare
ai
generici
come un mezzo per contenere
i costi
nel
marcato farmaceutico.
I farmaci
generici
forniscono
un’alternativa
meno
costosa
ai
farmaci
“di marca”
perchè
non gravati
dalla
necessità
di
condurre
dei
lunghi
costosi
trial
clinici, necessari
invece
per i farmaci
innovativi.
La sostituzione
con un generico
può
essere
effettuata
solo dopo
la
dimostrazione
inequivocabile
che
la formulazione
generica
è
identica
nei
sui principi
attivi, nell’efficacia
e nella
via di
somministrazione
alla
controparte
di marca
Una novità?
Farmaci generici
FDA drug list: key to generic substitution.FDA Consum 1979; 13:15-7.
Americans sometimes pay a premium price for brand name drugs when lower-priced products that are "therapeutically equivalent" are available.
Two landmark projects recently unveiled by the Department of Health, Education, and Welfare and the Federal Trade Commission may help consumers save money on the prescription drugs they buy.
1984: Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act (Hatch–Waxman Amendment)
This act authorized the FDA to approve generic versions of marketed drugs on the basis of establishing BE and pharmaceutical equivalence.
The goal was to provide the public with affordable medications that are therapeutically equivalent to the brand name products.
This act provided for three essential elements to the current generic drug approval process.
1. Generic drug approvals must be based on scientific considerations and minimize duplicative testing.
2. All generic and brand name drugs must meet the same quality criteria for manufacturing.
3. Generic versions of drugs must be equivalent to a degree, calculated statistically, which ensures that therapeutically equivalent drugs have the same clinical effect and no greater chance of adverse effect.
Within 2 years of the 1984 Hatch–Waxman Act, the FDA approved nearly 1000 generic drug products
1984 Hatch–Waxman Amendments
Required all abbreviated new drug applications, including those for dermatologic topical preparations, to provide evidence of BE.
Nightingale SL, Morrison JC. Generic drugs and the prescribing physician.
JAMA 1987; 258: 1200-4
The Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act (1984) and Food and Drug Administration (FDA) policies are designed to approve for marketing generic drug products that are
therapeutically equivalent to their brand name counterparts.
With increased availability of generic drugs, physicians have expressed the need for more information about the FDA process for determining that generic versions of brand name drug products are both safe and effective
and that generic drug
products will produce the same therapeutic results as those achieved by the brand name products.
1997 FDA Modernization Act
The law with respect to BE further clarified with respect to drugs not intended to be absorbed into the blood stream.
Physician’s knowledge of bioequivalency
In 1997 a questionnaire to assess attitudes, beliefs, knowledge and experiences with generic drugs and
generic substitution
was sent to 3,639 physicians nationwide.
Only 17 percent of physicians could correctly identify the FDA standards for bioequivalency
Banahan
BF, Kolassa
EM: A physician survey on generic drugs and substitution of critical dose medications. Arch Int
Med 1997, 157:2080–8.
Domande?
Il concetto di bioequivalenza
Medicinale generico
Un medicinale che ha la stessa composizione
qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la
stessa forma farmaceutica del medicinale di
riferimento nonché
una bioequivalenza
con il
medicinale di riferimento dimostrata da studi
appropriati di biodisponibilità
Art. 10, comma 5, D.Lgs. 219/2006
Equivalenza…
farmaceutica
bioequivalenza
terapeutica
Definitions: Pharmaceutical equivalents
Drug products that:contain the same active ingredient(s).are of the same dosage form and route of administration.are identical in strength or concentration.
These products meet the same standards of strength, quality, purity and identity, but they may differ in characteristics such as shape, release mechanisms, packaging, excipients
(including colors, flavors,
preservatives), expiration time, and, within certain limits, labeling.
Peters JR et al., Generic drugs –
safe, effective and affordable. Dermatologic Therapy 2009; 22: 229-40
Equivalenza farmaceutica
Gli equivalenti farmaceutici non necessariamente sono bioequivalenti
Two products are bioequivalent when they produce such similar plasma concentrations of the active ingredient that their clinical effects can be expected to be the same.
Bioequivalence
Aust
Prescr
2007;30:41–3
Definizione di Bioequivalenza
Due
equivalenti farmaceutici
le cui
velocità ed entità di assorbimento
non differiscono
statisticamente quando
essi
sono
somministrati
alla
stessa
dose e in condizioni
sperimentali
simili
sono
definiti
bioequivalenti
Prof. M. Tonini, Università di Pavia
Switching inequivalent
products may lead to lower or higher blood concentrations of a drug in a patient. This may increase the risk of therapeutic failure or drug-
related toxicity.
Clinical
importance
of bioequivalence
Aust
Prescr
2007;30:41–3
Bioequivalenza: definizione generico vs
branded
Non vi è
ragione scientifica per ipotizzare diversa efficacia o sicurezza se il generico viene prodotto in modo tale da garantirne che profilo farmacocinetico
(bioequivalenza) e qualità
siano perfettamente sovrapponibili a quello del branded.
Aust
Prescr
2007;30:41–3
Definitions: Therapeutic equivalents
Are therapeutic equivalents drugs that :
•are pharmaceutical equivalents•can be expected to have the same clinical effect and safety profile when administered to patients under the conditions specified in the labeling
Peters JR et al., Generic drugs –
safe, effective and affordable. Dermatologic Therapy 2009; 22: 229-40
Definitions: Therapeutic equivalents
Are therapeutically equivalent drugs those meeting the following general criteria
pharmaceutical equivalents
bioequivalent
approved as safe and effective
adequately labeled
with the same conditions of use.
manufactured in compliance with Current Good Manufacturing Practice regulations.
Peters JR et al., Generic drugs –
safe, effective and affordable. Dermatologic Therapy 2009; 22: 229-40
EQUIVALENZA FARMACEUTICA
BIOEQUIVALENZA
EQUIVALENZA TERAPEUTICA
++
TEORIA DELLA BIOEQUIVALENZATEORIA DELLA BIOEQUIVALENZA::se si dimostra che due forme farmaceutiche equivalenti sono anchse si dimostra che due forme farmaceutiche equivalenti sono anche e bioequivalentibioequivalenti, si può assumere che esse siano anche , si può assumere che esse siano anche terapeuticamenteterapeuticamente equivalentiequivalenti
Relazione tra equivalenza farmaceutica, bioequivalenza ed equivalenza terapeutica
Prof. M. Tonini, Università di Pavia
Il produttore, per ottenere l’AIC di un medicinale equivalente, è
dispensato, salvo
casi particolari, dal presentare studi di efficacia e sicurezza in quanto la molecola è
già
nota.
Deve invece produrre dati che dimostrino la bioequivalenza
e la qualità
con il
“branded”.
BioequivalenzaQualità
Bioequivalenza
Come si dimostra la Come si dimostra la bioequivalenzabioequivalenza
di 2 farmaci?di 2 farmaci?
Non esistendo alcun metodo statistico per dimostrare l’uguaglianza di due prodotti, gli studi di bioequivalenza
si
propongono di verificare l’assenza di una differenza clinicamente rilevante attraverso la stima di una differenza minima ammissibile.
Si confronta il valore medio di alcuni parametri ottenuti dalla misurazione delle concentrazioni ematiche del farmaco in un gruppo di volontari sani (24-36) ai quali viene somministrata in due periodi successivi (studio cross-over) una singola dose a digiuno dei due prodotti a confronto.
“essential
similarity”
Schematic representation of the standard two-treatment crossover study design commonly employed in bioequivalence trials.
Balthasar
JP. American Journal of Pharmaceutical Education 1999; 63: 194-8
Aust
Prescr
2007;30:41–3
Bioequivalence is then determined by comparing the peak plasma concentration (Cmax), time to achieve a maximal concentration (Tmax) and the extent of absorption (area under the concentration-time curve, AUC) of the products.
The same bioequivalence principles apply to new drugs when different formulations of an active ingredient are compared.
Qual Qual èè
ll’’intervallo accettabile per definire intervallo accettabile per definire 2 prodotti 2 prodotti bioequivalentibioequivalenti??
Il range
di diversità
che si può avere nelle curve concentrazione/tempo in seguito all’assunzione di due unità
posologiche
dello
stesso farmaco, somministrate a due differenti soggetti è
del
20%, ossia
compreso tra 80-125%**questi limiti sono asimmetrici a causa della trasformazione
logaritmica dei dati impiegati per la comparazione.
Qual Qual èè
quindi la massima differenza quindi la massima differenza ammessa?ammessa?
Teoricamente la variazione fra un prodotto e l’altro potrebbe raggiungere il 45%,
in realtà
l’obbligo di
presentare un intervallo di confidenza entro i limiti stabiliti spinge i produttori a mantenersi abbastanza vicini al 100%.
Infatti le differenze fra prodotto originatore e generico sono di solito contenute entro il 10%
di variazione e più
spesso entro il 3%.
125%
100%
80%Farm
acoc
inet
ica
Farm
aco
rife
rimen
toProdotto
A
Bioequivalente
Prodotto
B
Non Bioequivalente
Farmaco
di
riferimento
Il Prodotto
A è
bioequivalente
al farmaco
di
riferimento; 90% CI della
AUC cade
tra
80% -
125% del farmaco
di
riferimento
Il Prodotto
B non è
bioequivalente
al farmaco
di
riferimento; 90% CI della
AUC cade
fuori
80% -125% del farmaco
di
riferimento
Requisiti
per la bioequivalenza
imposti
dalla
FDA
•
Studi di dissoluzione in vitro: informazioni su solubilità in mezzi acquosi e permeabilità
intestinale del farmaco
•
Parametri valutati:-
solubilità
e permeabilità
del principio attivo
-
similarità
del profilo di dissoluzione a diversivalori di pH
(generico vs
prodotto di marca)
-
eccipienti-
rischi connessi al principio attivo(indice terapeutico, indicazioni terapeutiche)
•
Quali prodotti medicinali?:
formulazioni solide per uso orale, a cessione non modificata e modificata (es. ad azione topica intestinale)
Farmaci generici che possono essere approvati solo sulla base di studi di dissoluzione in vitro
Linea guida OMS
•
Formulazioni solide per uso orale, a cessione non modificata, ad azione sistemica
-
farmaci per patologie critiche-
basso indice terapeutico
-
problemi documentati di biodisponibilità-
evidenza di polimorfismi chimici del principio attivo o degli eccipienti
•
Formulazioni non-orali e non-parenterali, ma con azioni sistemiche (es.: cerotti transdermici)
•
Formulazioni a cessione modificata, con azioni sistemiche•
Associazioni di più
principi attivi a dose fissa, con azioni
sistemiche•
Formulazioni non in soluzione per uso non sistemico (es.: prodotti per applicazione dermica)
Farmaci generici per i quali sono obbligatori studi di bioequivalenza in vivo (farmacocinetica clinica)
Linea guida OMS
PKs
are usually not helpful for evaluating drug delivery to the local site of action
Consequently, may be recommended one or more methods
1.
in vivo PD 2.
clinical end point trial
(For locally acting products, a PK BE study is not routinely requested unless systemic exposure may impact the safety or effectiveness of the product.)
•
Locally acting steroid suspension nasal sprays•
Vaginal estradiol products for the treatment of vulvar and vaginal atrophy in menopausal women.
Peters JR et al.,. Dermatologic Therapy 2009; 22: 229-40
Locally acting steroid suspension nasal sprays
PK BE studies to ensure equivalent systemic exposure
In vitro BE studies to assess actuator performance (including plume geometry, droplet size distribution, spray pattern, priming and re-priming, etc.),
Clinical end point BE studies assessing change from baseline in total nasal symptom scores to ensure equivalent delivery of drug to the sites of action.
Peters JR et al.,. Dermatologic Therapy 2009; 22: 229-40
Vaginal estradiol
products for the treatment of vulvar
and vaginal atrophy in menopausal women.
A clinical end point BE study is requested to ensure equivalent drug delivery to the local site of action
A PK BE study is requested to ensure equivalent systemic exposure.
Peters JR et al.,. Dermatologic Therapy 2009; 22: 229-40
BioequivalenzaBioequivalenza
deidei
farmacifarmaci
brandedbranded
•
Modifiche nel procedimento industriale o nell’impianto di produzione dei farmaci condizionano la bioequivalenza
di tutti
i farmaci
•
Inoltre i farmaci con stesso principio attivo prodotti in co-marketing
contengono spesso
eccipienti differenti
In tutti questi casi si applicano gli stessi concetti di In tutti questi casi si applicano gli stessi concetti di bioequivalenzabioequivalenza validi per i genericivalidi per i generici
BioequivalenzaBioequivalenza
nelnel
prepre--marketingmarketing
•
Gli studi sperimentali sono eseguiti di solito con formulazioni del prodotto farmaceutico diverse da quelle successivamente introdotte sul mercato e spesso le aziende produttive modificano il procedimento industriale di produzione.
Anche in tutte queste circostanze si applicano Anche in tutte queste circostanze si applicano le regole che sono richieste per valutare la le regole che sono richieste per valutare la
bioequivalenzabioequivalenza di un prodotto generico.di un prodotto generico.
Controlli
previsti
per evitare
difetti
durante la produzione
di
formulazioni
farmaceutiche
•
uniformità
di
massa; •
tempo di
disaggregazione;
•
velocità
di
dissoluzione.
Uniformità
di
massa
delle
formulazioni farmaceutiche
La massa
delle
singole
compresse
può
essere
influenzata
da:•
umidità
delle
polveri
impiegate
(in quanto
ne
limita
lo scorrimento), •
cattiva
omogeneità
del granulato, •
da
deformazione
dei
punzoni, •
ecc. •
Controllo
dell'uniformità
di
massa
(% F.U. ).
massa
media deviazione
percentuale
250 mg o maggiore 5
oltre
80 e meno
di
250 mg 7.5
80 mg o inferiore 10
Per scarto
o deviazione
percentuale, si
intende
la differenza, in valore
assoluto, tra
la massa
media e la massa
delle
singole
unità
rapportata
a 100.
Tempo di
disaggregazione delle
formulazioni
farmaceutiche
Può
dipendere
da
eccessiva
pressione
dei
punzoni,
eccessiva quantità di legante,
presenza
di
un lubrificante.
Il saggio
previsto
dalla
FU permette
di
determinare
se le compresse o le capsule si
disaggregano
entro
il
tempo prescritto
quando
poste in un mezzo liquido
con specifiche
condizioni
sperimentali.
Velocità
di
dissoluzione delle
formulazioni
farmaceutiche
All'interno
di
un recipiente
è
posto
un cestello
a maglie
che
ruota con velocità
costante
(20-200 giri/minuto) in un liquido
opportuno: •
normali
compresse: liquido
gastrico
artificiale
(pepsina,HCl, NaCl, acqua
a pH acido), •
compresse
gastroresistenti
si
usa
un liquido
intestinale
artificiale (pancreatina, NaHPO, NaOH, acqua
con pH quasi neutro).
Dopo
l'inizio
della
prova, ad intervalli
di
tempo regolari, si
prelevano campioni
del liquido
dosandovi
quantitativamente
il
farmaco.
E' stato
molto
raramente
dimostrato
che
esiste
una
correlazione precisa
tra
il
test di
dissoluzione
e la biodisponibilità, anche
se la velocità
di
dissoluzione
rappresenta
una
delle
fasi
di
assorbimento
di un prodotto
ed è
molto
utile per il
controllo
della
costanza
dei
vari lotti
non essendo
pensabile
controllarne
la biodisponibilità.
Rispetto al farmaco di Rispetto al farmaco di riferimento, il genericoriferimento, il generico
è
ugualePrincipio attivoForma farmaceuticaQuantità
di farmaco (compresse, fiale, quantità
di sciroppo…) nella confezioneDosaggio Indicazioni e controindicazioni
è diversoColore della confezione Colore, forma e sapore del medicinaleDenominazione
Domande?
Il problema della bioequivalenza
è sempre esistito in Italia, ma nessuno ci faceva caso!!!!
Continuità terapeutica T/O•
Quando si viene ricoverati in ospedale e si è
già
in terapia cronica con uno o più
farmaci (es. IPP, ACE-I), è
probabile che la continuità
terapeutica venga assicurata con un altro principio attivo della stessa classe terapeutica, in funzione della disponibilità
codificata dal
PTO. •
Nessun medico si è mai posto problemi di equivalenza.
Co-marketing e bioequivalenza•
Prodotti con stesso principio attivo, ma spesso con eccipienti lievemente differenti
•
Ci si è mai posto un problema di bioequivalenza ?
Biodisponibilità dipendente
da…•
Quando diverse persone dello stesso sesso, peso ed età
assumono una compressa, ciascuno
prelevandola dalla stessa confezione di un farmaco, Cmax, Tmax, AUC, T1/2 , ecc. non sono mai completamente sovrapponibili
•
Per la stessa dose di farmaco griffato, con la stessa formulazione (eccipienti, ecc) e per la stessa tipologia di pazienti si può trovare una differenza di bioequivalenza
con un intervallo di
confidenza compreso fra l’80% ed il 125%.
L’uso dei generici all’estero
I generici in Europa: Regno Unito
Il mercato inglese si basa sulla prescrizione per principio attivo
Nel 2003 il 76% (~ 90% nel 2007) delle prescrizioni era sul principio attivo ed il 55% (~60% nel 2007) delle corrispondenti dispensazioni
era relativa al generico.
I generici non hanno un prezzo di riferimento fisso, fintanto che il prezzo di vendita rimane sotto quello dell’originator.
La sostituzione non è
ammessa per legge. I medici prescrittori hanno degli incentivi legati al
rispetto dei budget stabiliti per la spesa farmaceuticaI farmacisti ricevono profitti per oltre 500 milioni di £
annualmente solo dai prodotti generici.
I generici in Europa: Germania
La forte presenza di medicinali generici sul mercato tedesco è
legata all’introduzione (1993-2001) di un sistema
che spingeva i medici a prescrivere medicinali meno cari, pena il pagamento di una multa se veniva superata una certa cifra.
Il sistema sanitario tedesco è
caratterizzato da un circuito assicurativo pubblico, basato sulla presenza di casse mutue, e di uno privato, a cui può accedere la parte di popolazione con reddito elevato.
Il sistema di acquisto dei farmaci nel mercato retail
è recentemente mutato in un sistema di gare di acquisto
pluriennali ed è
al momento sotto inchiesta da parte della CE perché
a rischio di limitazione del gioco concorrenziale.
Generici
in USA
Generici
in USA
Generici
in USA
I generici in Europa: Italia
Come si dimostra la Come si dimostra la bioequivalenzabioequivalenza
di 2 farmaci?di 2 farmaci?
Non esistendo alcun metodo statistico per dimostrare l’uguaglianza di due prodotti, gli studi di bioequivalenza
si
propongono di verificare l’assenza di una differenza clinicamente rilevante attraverso la stima di una differenza minima ammissibile.
Si confronta il valore medio di alcuni parametri ottenuti dalla misurazione delle concentrazioni ematiche del farmaco in un gruppo di volontari sani (24-36) ai quali viene somministrata in due periodi successivi (studio cross-over) una singola dose a digiuno dei due prodotti a confronto.
“essential
similarity”
La bioequivalenza
si
valuta
confrontando
il
picco
di
concentrazione plasmatica
(Cmax), il
tempo per raggiungere
la concentrazione
massima (Tmax) e l’entità
dell’assorbimento
(area sotto la curva
concentrazione- tempo, AUC) dei
prodotti.
Gli
stessi
principi
di
bioequivalenza
si
applicano
ai
nuovi
farmaci
quando
si confrontano
diverse formulazioni
di
un ingrediente
attivo
Poo et al., Clin Ther 2008; 30: 693-699
0 2 4 6 8 10 120
50
100
150
200
250
300
350
400
450
Time (h)
Mea
n Pl
asm
a O
mep
razo
leC
once
ntra
tion
(ng/
mL) Test formulation (Inhibitron®)
Reference formulation (LosecA®)
Bioavailability of two single-dose oral formulation of omeprazole 20 mg
Hutt et al., Clin Drug Invest 2001; 21: 361
UN CASO DI…. BIOINEQUIVALENZAPl
asm
a co
ncen
trat
ion
(mg/
L)
Time (h)
0
2
4
6
140 4 8 10 18 20 242216141262
Aulin ®Nimesulide Dorom
“Poichè di solito i farmaci generici costano meno dei farmaci branded, molte persone
credono erroneamente che i generici siano inferiori rispetto ai branded”
Doug SpornDirector of FDA’s
Office of Generic Drugs
Il problema
generale
Perplessità…•
La definizione standard di “similarità
essenziale” tra generico ed innovatore non è
sufficientemente rigorosa.
•
I test di BE interessano solo un piccolo numero di volontari sani (circa 20–30) e non un ampio campione di pazienti che saranno gli “utilizzatori finali”
del
farmaco e che possono avere co- morbidità
ed essere sottoposti ad altre
terapie che possono influenzare l’attività del farmaco testato.
I problemi
specifici
•
Ristretto
indice
terapeutico•
Azione
topica
•
Qualità•
Sostituzione
•
Efficacia
Antiepileptic
drugs: generic
versus
branded
treatments Heaney DC & Sander JW
Lancet Neurol 2007; 6: 465–68
Mesalazina
(800 mg, compresse)Confronto
di
profili
di
dissoluzione
Del Tacca
et al., BJCP, 2009; 68: 34–42
Lack of pharmacokinetic bioequivalence between generic and branded amoxicillin formulations. A post-marketing clinical study on healthy volunteers
Intervalli di confidenza 90% (IC)Rapporto
AUC vs
amoxicillina branded
Generico
A: 0.8238-1.0502 (rapporto
0.9302) Generico
B: 0.8116-1.1007 (rapporto
0.9452).
Rapporto
Cmax
vs
amoxicillina brandedGenerico
A: 0.7921-1.0134 (rapporto
0.8960)
Generico
B 0.8246-
1.1199 (rapporto
0.9610).
Secondo le linee guida EMEA, il generico A non soddisfa strettamente i criteri (0.8) per la bioequivalenza farmacocinetica
Del Tacca
et al., BJCP, 2009; 68: 34–42
Quali sono i possibili problemi nel passaggio Quali sono i possibili problemi nel passaggio da un prodotto di marca ad un generico da un prodotto di marca ad un generico
(o viceversa)?(o viceversa)?
generico
A vs
generico
B
Rapporto
AUC: 0.8400-1.1528 (rapporto
0.9841) Rapporto Cmax
: 0.7972-1.0863 (rapporto
0.9307).
La mancanza di bioequivalenza si evidenzia quando si confronta la Cmax del generico A con quella del generico B, dato che il limite
inferiore di IC cade al di fuori del range predefinito (0.8)
Del Tacca
et al., BJCP, 2009; 68: 34–42
Intervalli di confidenza 90% (IC)
020406080
100120
%
Generic 1 Innovator Generic 2 Generic 3 Generic 4
Relative BA
Relative BA
„Bio-Creep“
Interchangeable
Not Interchangeable
Piperacillina/tazobactam
Efficacia?
Alcuni
medici
e pazienti
non
sono
pienamente
convinti
che
i generici
siano equivalenti
ai
branded di
riferimento
in termini di
effetti
su
diversi
parametri clinici, tra
cui frequenza
cardiaca
o pressione
arteriosa, parametri
di laboratorio
ed outcomes come il
ricorso
al sistema
sanitario
o la mortalità.•Banahan et al Formulary. 1998;33: 1082-96.•Gaither et al . J Am Pharm Assoc. 2001;41:729-36.
Anche
se ci
sono
poche
evidenze
di
differenze
clinicamente
importanti
tra farmaci
generici
e branded nelle
malattie
cardiovascolari, molti
editoriali hanno
espresso un parere
negativo
sulla
interscambiabilità
dei
generici contribuendo
ad alimentare
le perplessità
di
medici
e pazienti.Tale parere
non si
è
modificato
nel
tempo: •il
43% (6/14) degli
editoriali
più
recenti
(2000-2008) ha espresso parere negativo
sulla
sostituibilità;•il
49% (23/47) dei
RCT e quasi tutti
i commenti
non hanno riportato le fonti di finanziamento.
Efficacia?
Una
possibile
spiegazione
di
questa
discrepanza
tra dati
ed editoriali
potrebbe
consistere
nel
fatto
che
i
commenti
siano
più
indicati
ad esprimere
i dubbi
dei medici, perchè
basati
su
esperienze
aneddotiche
o
comunque
ambiti
diversi
dai
trial clinici.
Un’altra
spiegazione
potrebbe
essere
che
le conclusioni potrebbero
essere
viziate
da
rapporti
economici, non
sempre
dichiarati, tra
editorialisti
e ditte
produttrici di
farmaci
branded.
Efficacia
Issues in Bioequivalence and Generic Substitution for Antiarrhythmic Drugs
Peter R. Kowey, American Heart Association
Clinical Equivalence of Generic and Brand-Name Drugs Used in Cardiovascular Disease:
A Systematic Review and Meta-analysis
Revisione
sistematica
di
studi pubblicati
nel
periodo
1984-2008
Obiettivo: riassumere le evidenze relative al confronto tra farmaci generici e branded
utilizzati nelle
malattie cardiovascolari ed esaminare i punti di vista degli editorialisti su questo argomento
Kesselheim
AS et
al. JAMA. 2008; 300:2514-26
Kesselheim
AS et
al. JAMA. 2008; 300:2514-26
Kesselheim
AS et
al. JAMA. 2008; 300:2514-26
Clinical Equivalence of Generic and Brand-Name Drugs Used in Cardiovascular Disease:
A Systematic Review and Meta-analysis Kesselheim
AS et
al. JAMA. 2008; 300:2514-26
Conclusioni
Le evidenze non supportano la superiorità dei farmaci branded rispetto ai generici.
I medici dovrebbero essere rassicurati dai risultati di questo studio che sottolineano la mancata evidenza di una superiorità
clinica dei farmaci cardiovascolari di marca
Tuttavia, i dati disponibili presentano delle limitazioni ed è
quindi importante che i medici facciano attenzione a possibili reazioni
idiosincrasiche
ed ai pazienti ad alto rischio quando sostituiscono farmaci salvavita.
I dubbi persistenti sulla sicurezza della versione generica di verapamil
o farmaci antiaritmici in specifiche popolazioni devono essere affrontati disegnando studi più
adeguati.
Questo potrebbe essere utile a stabilire se le esperienze aneddotiche e le perplessità
teoriche descritte possano essere riprodotte in trial clini condotti in maniera accurata.
Kesselheim
AS et
al. Letter
JAMA, 2009: 301, 1655
Proportion of Individuals With a Medication Possession Ratio of >80%
Becky et al, Medication Adherence and Use of Generic Drug Therapies. Am J Manag
Care. 2009;15:450-6
Ranbaxy Laboratories
Nell’anno fiscale 2008, l’FDA ha effettuato 2.221 ispezioni,che hanno portato alla revoca di 25 genericirevoca di 25 generici prodotti dallaRanbaxy Laboratories, India, uno dei maggiori produttori digenerici al mondo.Le violazioni più importanti riscontrate sono state:
• errori nel packaging• errori nei test di stabilità• inadeguata pulizia degli impianti di sintesi
Nature 458, 20 (2009)
a) AIFAb) Servizi farmaceutici delle AUSLc) Servizi farmaceutici Regioned) Guardia di Finanzae) Istituto superiore di sanità
E' stato approvato il programma per il controllo dei lotti dei generici prelevati a campione dai NAS ed analizzati dai laboratori dell'ISS anche se i generici sono registrati per la grande maggioranza con procedura di mutuo riconoscimento.
Lo stesso generico è presente in tutti i Paesi europei, poichè è registrato sulla base dello stesso Dossier di bioequivalenza,.
Qualora un medico rilevi la mancanza di effetto di un medicinale è tenuto a trasmettere l'informazione all'ufficio di Farmacovigilanza dell'AIFA.
In Italia chi controlla ???
omeprazolo: revoca di alcuni generici
Gazzetta Ufficiale 293 del 17.12.2009
Revoca dell'autorizzazione all'immissione in commercio per alcuni generici dell'omeprazolo, a causa di studi sulla bioequivalenza
"non condotti in conformità
alle norme vigenti e senza rispettare i principi e le linee guida delle GCP.
L'AIFA ha precisato che non ci sono rischi per la salute pubblica e che il provvedimento è
stato preso a fronte di alcuni problemi formali riscontrati negli studi portati avanti dalla Fondazione Università
Gabriele d'Annunzio di Chieti nel mese di aprile dello scorso anno.
La revoca riguarda alcuni medicinali, generici ma anche copie, prodotti da varie ditte.
Dalla data del provvedimento, i farmaci in questione non potranno essere mantenuti in commercio.
Una
proposta
dellaDichiarare
apertamente
nella
scheda
tecnica
del medicinale
equivalente•Quali
studi
di
bioequivalenza
sono
stati
condotti,
•Con quale
medicinale
di
riferimento, •Su quanti
pazienti
•Con quali
risultati
(soprattutto
il
margine
di
oscillazione dei
parametri
farmacocinetici
succitati).
L’autorità regolatoria
ed i produttori
potrebbero accordarsi
in tal
senso.
Sono
considerati
bioequivalenti
ai
branded di
riferimento.
“AA”: si
ritiene
improbabile
la possibilità
di
problemi
di
biodisponibilità
(si
tratta di
solito
di
soluzioni
orali
o di
farmaci
per os
che
si
sciolgono
rapidamente
in acqua).
“AB”: la bioequivalenza
è
stata
dimostrata
da
studi
di
biodisponiblità
Altre
"A“
(AN, AO, AP, AT): formulazioni
non orali
considerate bioequivalenti dalla
FDA.
Soli
i prodotti
classificati
come "A" sono
interscambiabili
con i rispettivi branded, secondo
la FDA.
FDA: Suddivisione dei genericiA e B
Generici di classe A
Non hanno
dimostrato
di
essere
bioequivalenti
mediante
un test in vivo.Si
tratta
di
solito
di
farmaci
più
vecchi
approvati
dalla
FDA in base alla
chimica, ai
controlli
di
produzione
ed a test di
dissoluzione
in vitro.
Meno
del 3% dei
farmaci
generici
commercializzati
è
stato
classificato come "B“.
FDA: Suddivisione dei genericiA e B
Generici di classe B
Product-Specific
Bioequivalence
Products
are Available
for Comment
La FDA ha emanato direttive specifiche per prodotto sul disegno di studi di BE a sostegno dell’abbreviated
new drug
applications
(ANDAs) per circa 100 farmaci
http://www.mmsend7.com/ls.cfm?r=237501564&sid=8199436& m=889975&u=PDA_&s=http://pdaconnector.org/content/view/ 22/36
I Farmaci Generici sono tutti uguali? NO!!!!
TERAPIE
SOSTENIBILITÀ
Generici…scelta
economica
Grazie a Mirosa
Dellagiovanna per l’invito
e
Grazie a voi tutti per l’attenzione