Antiinflamasi, Analgetika & Antipiretika
Dadang Irfan Husori, S.Si., M.Sc., Apt.
Departemen Farmakologi Farmasi
Fakultas Farmasi USU
Matakuliah: Farmakologi dan Toksikologi II
Program Studi Sarjana Farmasi (T.A. 2016/2017)
A. PENDAHULUAN- Eikosanoid (Biosintesis, Fungsi Fisiologis dan Patologis)- Enzim COX-1 dan COX-2
B. ANTIINFLAMASI- Antiinflamasi Non-Steroid (NSAIDs)- Antiinflamasi Steroid (SAIDs)
C. ANALGETIKA- Analgetika Non-Opioid- Analgetika Opioid
D. ANTIPIRETIKA- Antipiretika
Materi Perkuliahan
2
Eicosa (Latin) = dua puluh
Eikosanoid merujuk pada senyawa-senyawa yang diturunkan dari senyawa 20 karbon polyunsaturated fatty acids/PFAs (asam lemak tak jenuh ganda) dengan kerangka karbon 18, 20 dan 22.
Contoh senyawa eikosanoid: prostaglandin, tromboksan, leukotrien dan senyawa sejenis.
Senyawa karbon 20 PFA yang paling penting bagi pembentukan senyawa ekosanoid adalah Asam arakidonat (5,8,11,14-eicosatetraenoic acid).
Asam arakidonat (AA) dibentuk dari asam linoleat yang dikonversi menajdi asam linolenat. Kedua asam tersebut tidak dibentuk oleh tubuh manusia, oleh karenanya harus disuplai melalui makanan.
Senyawa ekosanoid tidak disimpan di dalam sel. Biosintesis senyawa ini tergantung pada ketersediaan prekursor AA bebas. AA bebas diperoleh dari pelepasan AA dari lipid membran sel oleh enzim fosfolipase yang diaktifkan oleh rangsangan spesifik dan non-spesifik.
Eikosanoid
4
Prekursor Eikosanoid
• Asam Arakidonat (ω6)
• Asam Eikosatrienoat (Asam γ-linolenat, ω6)
• Asam Eikosapentaenoat (ω3)
Asam ArakidonatAsam Eikosatrienoat Asam Eikosapentaenoat
5
Diet Tinggi Asam Linoleat (C18: ∆9,12)
Elongasi rantai
Desaturasi
Asam Arakidonat (C20: ∆5, 8, 11, 14)
Membran Fosfolipid6
Fosfatidil kolin
Asam Arakidonat
Enz. Fosfolipase A2
Fosfatidilinositol bisfosfat
Enz. Fosfolipase C
1,2 Diasilgliserol (DAG)
Asam Arakidonat Monoasilgliserol (MAG)
DAG lipase
Asam Arakidonat
MAG lipase
Pelepasan Asam Arakidonat dari Membran Lipid
Stimulus
7
Asam Arakidonat dimetabolisme oleh 2 jalur enzim utama untuk menghasilkan senyawa eikosanoid yaitu:
- Jalur enzim sikooksigenase (menghasilkan prostaglandin dan tromboksan)
- Jalur enzim lipooksigenase (menghasilkan leukotrien)
BIOSINTESIS EIKOSANOID
8
Jalur Metabolisme Asam Arakidonat
Asam Arakidonat
Jalur Enzim
Cyclo-oxygenase
PGG2
Prostaglandin
Tromboksan
Jalur EnzimLipoxygenase
HPETE
Leukotrien
HETE
Lipoksin
9
JALUR CYCLO-OXYGENASE (sintesis PG dan TX )
2GSH
2GSSG
PGD2PGD sintase
PGF2a
PGE 9-keto reduktase
PGE2PGE sintase
PGI2PGI sintase
TXA2TXA sintase 11
Enzim Cyclooxygenase (COX)
- Terdapat 2 isoform COX : COX-1 (konstitutif) & COX-2 (inducible)
- COX-1 secara konstitutif diekspresi pada berbagai jenis sel
- COX-2 secara konstitutif direkspresi di ginjal dan SSP
- Transkripsi gen COX-2 distimulasi oleh faktor pertumbuhan, sitokin, dan endotoksin
12
Prostaglandin (PG)
PGA, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI
Tergantung pada gugus fungsi pada posisi X dan Y
PGF 1, 2 atau 3
Tergantung pada jumlah ikatan rangkap pada rantai
hidrokarbon15
Reseptor Prostanoid
Reseptor Prostanoid adalah G-protein coupled Reseptors (melalui jalur Adenil Siklase (AC) atau Fosfolipase C (PLC))
5 Kelas Utama ; Reseptor DP (PGD2), Res. FP(PGF2α), Res. IP (PGI2), Res. TP (TXA2), & Res. EP(PGE2)
18
Prostaglandin biosynthetic cascadeNonspecific physical and chemical stimuli mobilize release of arachidonic acid from the sn-2 position of membrane phospholipids, permitting metabolism by PGG2/H2 synthases. These enzymes possess both cyclooxygenase (COX) and hydroperoxidase (HOX) activities and catalyze the sequential formation of prostaglandin (PG) endoperoxides. These are then further metabolized by isomerases and synthases (for example PGE synthases), which are expressed with some tissue specificity and generate distinct PGs. These activate distinct G protein coupled receptors which derive from an ancestral E prostanoid (EP) receptor with one exception. The DP2 (also known as CRTH2) belongs to the fMLP receptor superfamily. COX, cyclooxygenase; DP, PGD2 receptor; EP, PGE2 receptor; FP, PGF2 receptor; HOX, hydroperoxidase; IP, PGI2 receptor; TP, TxA2 receptor. © 2003 Nature Publishing Group FitzGerald, G. A. COX-2 and beyond: approaches to prostaglandin inhibition in human disease. Nature Reviews Drug Discovery 2, 879–890 (2003).
19
Fungsi Prostaglandin
PGI2, PGE2, PGD2
• ↑ Vasodilasi, ↑ cAMP
• ↓ Platelet dan agregasi leukosit, IL1 and IL2,
proliperasi sel T, migrasi limfosit
PGF2a
• ↑ Vasokonstriksi, Bronkokonstriksi, kontraksi
otot polos
TXA2
• ↑ Vasokonstriksi, Agregasi Platelet, proliferasi
limfosit, bronkokonstriksi20
Efek Biologis Prostanoid
Sistem Kardiovaskuler
PGI2/D2/E2 : → dilatasi arteriol → peningkatan aliran darah & cardiac output
TXA2 dan PGF2 : vasokonstriktor
TXA2 & PGI2 : TXA menginduksi agregasi platelet & PGI2 menghambatnya
PGI2 : de-aggregasi platelet
PGI2, PGE2, & NO : secara simultan dilepas oleh endotelium
21
Efek Biologis Prostanoid
• OTOT POLOS:- PGE1/2 & PGI2 : Relaksasi otot bronkus- PGF2α TXA2, LTC4 & LTD4 : Kontriksi otot bronkus- PGE2, dan PGF2α : mengkontraksi uterus wanita
hamil saat akan partus• Saluran cerna (GIT):- PGEs & PGI2 : menghambat sekresi asam lambung
& menurunkan pepsin- PGEs & PGI2 : meningkatkan bikarbonat, mucus &
aliran darah- PGE2 & PGF2α : kontraksi otot longitudional usus- PGI2 & PGF2α : kontraksi otot sirkuler usus 22
Efek Biologis Prostanoid
Ginjal
• PG meningkatkan pembentukan urine, natriuresis, & kaliuresis melalui aksi pada aliran darah ginjal & tubulus
• PGE2, PGI2 merangsang pelepasan renin
• PGs menghambat re-absorption air
Sistem Saraf
• Hipertermia oleh PGE2, berhubungan dengan demam
• Induksi Nyeri (Algesia) & sensitifvasi reseptor nyeri terhadap histamine, Bradikinin atau stimulus mekanis
23
Fungsi Leukotrien
LTB4
• ↑ permeabilitas vaskuler, proliferasi sel T, agregasi leukosit, IL -1, IL-2, IFN-g
LTC4 dan LTD4
• ↑ Bronkokonstriksi, permeabilitas vaskuler, IFN-g
27
• Leukotrien 100 x lebih poten dibanding histamin
• Histamin memberi respon cepat atas alergen
• Leukotrien pada tahap akhirfase alergi bertanggung jawab pada inflamasi, kontraksi otot polos, kontraksi saluran nafas dan sekresi mukus
Leukotrien dan alergi
28
INFLAMASI
Definisi
• Inflamasi adalah lokalisasi rekasi imun pada organisme dalam upayamelokalisir agen-agen patogen (mekanisme pertahanan diri)
• Proses terjadi secara vaskuler, metabolik, perubahan seluler, yang dipicuoleh masuknya suatu agen patogen ke jaringan sehat
Tanda/Simptom Inflamasi
• Inflamasi akan memberikan tanda pada daerah terjadinya inflamasi: (cardinalsigns of inflammation).
– rubor (kemerahan)– tumor (membengkak)– calor (panas)– dolor (nyeri)– functio laesa, atau kehilangan fungsi
30
Etiologi
1. Penyebab Eksogen :
• Fisika:
– Agen Mekanis: patah, pasir
– Agen termal: terbakar, freezing
• Kimia: gas toksik, asam, basa
• Biologi: bakteri, virus, parasit
2. Penyebab Endogen:
• Gangguan sirkulasi: trombosis, infark, perdarahan
• Aktivasi enzim: akut pankreatitis
• Produk metabolit : asam urat, urea
31
Kerusakan Jaringan
• Perubahan terjadi begitu terjadi cedera:
– Aksi agen patogen pada jaringan menyebabkan dilepaskannya mediator-mediator yang berperan dalam inflamasi yaitu: makrofag, monosit, selmast, platelet, dan sel endotel yang akan memproduksi sitokin. SitokinTissue Necrosis Factor-a (TNF-a) dan interleukin (IL)–1 dilepaskan pertamadan menginisiasi rangkaian inflamasi.
– TNF-a dan IL-1 bertanggung jawab pada terjadinya demam dan pelepasanhormon stress (norepinefrin, vasopressin, aktivasi sistem renin-angiotensin-aldosteron).
– TNF-a dan IL-1 bertanggung jawab pada sintesis IL-6, IL-8, dan interferongamma.
– Sitokine, khususnya IL-6, akan mestimulasi pelepasan reaktan fase Iseperti C-reactive protein (CRP).
– Interleukin juga berfungsi langsung pada jaringan sehingga menyebabkanterjadinya rangkaian koagulasi,peepasan nitrik oxida, PAF, prostaglandin,dan leukotrien.
32
• Fragmen sitokin– Menstimulasi kemotaksis dari neutrofil, eosinofil dan monosit;
• Sitokin– Interleukin (IL1, IL 6, IL8)
• Stimulasi kemotaksis, degranulation neutrofil dan aktivitaspagositosis
• Meningkatkan extravaskularization granulosit• Fever
– Tumor necrosis factor (TNF) dan IL 8• Leukositosis• Fever• Stimulasi produksi prostaglandin
Mediator Inflamasi
• Prostaglandin
– Prostaglandin berkontribusi pada vasodilasi, permeabilitas kapiler,nyeri dan demam pada inflamasi
– PGE1 dan PGE2 menginduki inflamasi dan mempotensiasi efekhistamin dan mediator inflamasi lainnya
33
Mediator Inflamasi• Leukotrien
– Histamin dan leukotrien memiliki aksi saling melengkapi– Histamin diproduksi secara cepat dan memberikan efek ketika leukotrien
masih disintesis– Leukotrienes C4 dan D4 merupakan komponen utama slow reacting
substance of anaphylaxis (SRS-A) yang mengakibatkan kontriksi bronkial– Leukotrien juga meningkatkan permeabilitas vena, meningkatkan adesi
senyawa yang dihasilkan sel endotel, menstimulasi kemotaksis danekstravaskularisasi neutrofil, eosinofil dan monosit
• Histamin
– Senyawa ini ditemukan dalam konsentrasi tinggi di platelet, basofil dan selmast.
– Mengakibatkan dilatasi dan peningkatan permeabilitas kapiler
– Histamin beraksi melalui reseptor H1
34
Mediator Inflamasi
• Platelet-activating factor (PAF)
– Menginduksi agragasi platelet;
– Mengaktifkan neutrofil dan kemoattraktan untuk esionofil;
– Berkontribusi pada ekstravaskularisasi plasma protein danmenhasilkan edema
• Plasma Protease
• Kinin
– Bradikinin : peningkatan permebilitas (implikasi: hipertermiadan kemerahan) dan nyeri
35
Respon Vaskuler
• Fase I = vasokonstriksi (konstriksi sementara pembuluh darah kecildisekitar area inflamasi).
– Spasme vaskuler mulai 30 detik sejak cedera, melalui aktivasi sarafoleh katekolamin.
• Fase II = vasodilatasi aktif
– Dilatasi arteriol dan kapiler (kemerahan= rubor) oleh saraf;
– Peningkatan aliran darah;
– Hipertermia di kulit (heat = calor).
• Fase III = vasodilatasi pasif
– Pembuluh darah kehilangan reaktivitas terhadap saraf.
– Cairan bergerak secara progresif menuju jaringan (akibat peningkatanpermeabilitas vaskuler dan pelebaran pembuluh darah) dan karenatumor, pain, dan hilangnya fungsi jaringan.
Respons Seluler• Respon seluler pada akut inflamasi ditandai dengan pergerakan fagositik
sel darah putih (leukosit) menuju daerah inflamasi
• .37
Klasifikasi Obat-obat Antiinflamasi
(1) Non-Steroid Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) / Obat Antiinflamasi Non-Steroid (AINS)
(Anatiinflamasi, Ananlgesik,antipiretik) cth: aspirin, asetaminofen,
indometasin, COX inhibitor, ibuprofen
(2) Steroid Anti-inflammatory Drugs (SAID) / ObatAntiinflamasi Steroid (AIS)glukokortikoid: dexametason
39
Cyclooxygenase: COX 1, COX 2
- PG diproduksi oleh COX-1 yang hadir secara konsekutif hampir di
semua jaringan; dan COX-2 yang hadir secara konsekutif hanya di
otak, ginjal, tulang, organ reproduksi
- Pada kondisi fisiologis normal, PG berperan penting dalam homeostatis
seperti sitoproteksi mukosa lambung (COX-1 dominan di mukosa
lambung), hemostasis, fisiologi ginjal dan melahirkan
- Pada pembentukkan platelet hanya COX-1 yang berperan (konversi
asam arakidonat menjadi TxA2)
- Produksi PG sebagai manifestasi induksi aktivitas COX-2 (>> COX-1)
terjadi pada daerah inflamasi, nyeri, demam
44
NSAID bekerja menghambat produksi PG yang meningkat terkait dengan kondisi patofisiologis, akantetapi hambatan ini juga mempengaruhi fungsifisiologis normal. Karena pentingnya fungsi PG padanormal fisiologis
Konsekuensinya adalah penggunaan jangka panjangNSAID non-spesifik akan menimbulkan gangguanproteksi lambung bleeding
Mekanisme Aksi NSAID
45
Efek Positif NSAID (Aspirin)
Analgesik (0.3-0.6 g/hari) – mengobati nyeri- efek analgesik sedang (dibawah analgesik opioid)
Anti-inflamasi (3-5 g/hari) – digunakan untuk mengobatiinflamasi dan cederaAntipiretik (0.3-0.6 g/hari) – mengurangi demam melaluiaksi pada hipotalamus, namun tidak menurunkan suhunormalantiplatelet (30-100 mg/hari)- menghambat agregasiplatelet, memperpanjang waktu perdarahan; dan memilikiefek antikoagulasi
46
Antipiretik
NSAIDs Klorpromazin
Efek
Penggunaan Klinis
Efek Samping Saluran cerna, tidak adiksi
Lower the abnormal high temperature to normal. Used for various fever.
Hibernasi artifisial
Efek Ekstrapiramidal
Menghambat sintesis PG dan meningkatkan enhance termolisis
Menghambat pusat termotaksis di hipotalamus. Temperatur tubuh disesuaikan dengan kondisi lingkungan
NSAID
47
Analgesik
NSAID Opioid
Efek
Penggunaan Klinis
Efek Samping Saluran cerna, tanpa adiksi
Headache, toothache,neuralgia, arthronalgia, courbature, menalgia
Berbagai jenis nyeri
Adiksi
Menghambat sintesisi PG dan TxA2 dengan cara menghambat enzim COX
Menstimulasi reseptor opioid
NSAID
48
Anti-inflamasi
NSAID Glukokortikoid
Efek
Penggunaan klinis
Efek samping Saluran cerna
Rheumatik, rheumatoid, trauma
Beragam inflamasi
Beragam efek samping: gangguan metabolisme, penurunan imunitas
Menghambat sintesis PG dan TxA2 melalui penghambatan enz. COX
Beragam efek salah satunya menghambat enz. Fosfolipase A2
49
- NSAID menurunkan agregasi platelet
- NSAID akan mempotensiasi aksi dari obat oral antikoagulasi seperti Coumarin
melalui efek menurunkan agregasi platelet
NSAID dan Platelet/ Sel Endothelial
Catatan: Inhibitor COX-2 Selektif akan menghambat produksi PGI2 tetapi tidak
menghambat Tromboksan A2 yang diproduksi COX-1.
NSAID
51
Berdasarkan Selektivitasnya terhadap COX NSAID dibagi menjadi 2:
1. NSAID Non-Selektif
2. NSAID Selektif COX-2
52
NSAID NON-SELEKTIF COX-2 :
Salisilat: Aspirin
Mekanisme AksiAspirin (Asam Asetil Salisilat) secara kovalen dan irreversibel berikatan dengan
COX-1 dan COX-2 melalui asetilasi asam amino serine-530 di struktur COX
Asetilasi menghasilkan blokade sterik sehingga asam arakidonat tidak bisa masuk
55
Aspirin
Efek Dosis-Dependen:
rendah: < 300mg
Blokade agregasi platelet
Intermediet: 300-2400mg/hari
efek antipiretik dan analgesik
Tinggi : 2.400-4.000 mg/hari
efek anti-inflamasi
Salisilisme
57
Secara normal PG menurunkan produksi sekresi H+ dan meningkatkan produksi mukus.
Kalau produksi PG dihambat???
- Misoprostol: analog PG
sintesis dapat juga menurunkan
resiko efek samping NSAID
dilambung
- Proton Pump
Inhibitor/PPI (Omeprazol,
lanzoprazol) dapat
menurunkan resiko
pembentukan tukak peptik
(peptik ulcer)
Efek Samping NSAID pada Saluran Cerna (Lambung)
60
Arteriol
AferentArteriol
Efferent
ACEI/
ARB
NSAID,
Penurunan
volume
urin
Penurunan
perfusi
darah
normal PG tidak berpartisifasi pada kondisi normal
PG berfungsi sebagai vasodilator ketika Angiotensin II atau NE/E meningkat (vasokontriksi)
Efek Samping NSAID pada Fungsi Ginjal
61
Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 8th ed., Copyright © 2006 Saunders,
An Imprint of Elsevier
Selektivitas NSAID pada COX
Penghambat COX-1-non selektif menghasilkan efek samping GIT dan masalah platelet
Asesmen aktivitas
COX-1 – COX-2
62
COX-1 dibanding COX-2
COX-1 COX-2
Ekspresi Gen
Jaringan
Peran pemeliharaan
Hampir di semua jaringan Inflamasi dan (konstitutif di ginjal, uterus, ovarium, SSP[ hippocampus])
Pro-inflamasi
Konstitutif (diaktivasi oleh rangsangan fisiologis normal)
Diinduksi oleh rangsangan pro-inflamasi (LPS, TNFa, IL-2, IFNg)
64
Inhibitor Selektif COX-2 merupakan senyawa dengan struktur molekul lebih besar dari
NSAID pada umumnya. Inhibitor Selektif COX-2 lebih menghambat COX-2
dibandingkan COX-1 karena kanal hidrofobik COX-2 lebih besar daripada COX-1.
Tetapi sukar masuk ke saku COX-1
Inhibitor Selektif COX-2
65
66
Senyawa obat selective COX2 tidak mampu masuk ke situs aksi pada enzim COX1 karena efek bulky struktur enzim tersebut.
SAID bekerja seperti layaknya senyawa kortikosteroid alami.
SAID bekerja pada reseptor glukokortikoid (suatu reseptor inti).
Aktivasi reseptor glukokortikoid akan mengaktifkan transkripsi gen.
Mekanisme Aksi Obat SAID
68
• Skema translokasi reseptor glukokortikoid (GR) dari sitoplasma ke inti sel dibantu oleh Heat Shock Protein 90 (Hsp90). Dalam sitoplasma, GR membentuk kompleks kompleks dengan Hsp90 dan immunophilin FKBP51. Pengikatan hormon pada GR ini menyebabkan perubahan konformasi pada kompleks, yang menghasilkan pertukaran FKBP51 untuk FKBP52 . FKBP52 pada gilirannya mengikat protein motorik dynein (dyn) yang melekat pada sitoskeleton dan mengangkut kompleks GR ke dalam inti sel. Setelah di dalam inti sel, kompleks melepaskan GR, yang akan mengikat DNA. Ikatan GR ini akan memfasilitasi transkripsi DNA menjadi mRNA. mRNA yg dihasilkan akan diterjemahkan oleh ribosom menjadi produk protein. Atau adanya kompleks GR akan menyebabkan hambatan faktor pengaktivasi gen lain terhambat. 69
Senyawa kortikostereod
1. Transaktivasi• Mekanisme aksi langsung aksi melibatkan homodimerization dari
reseptor, translokasi melalui transpor aktif ke dalam inti, danmengikat elemen responsif spesifik DNA yang mengaktifkantranskripsi gen. Mekanisme aksi ini disebut sebagai transactivation. Respon biologis tergantung pada jenis sel.
2. Transrepression• Dengan tidak diaktifkannya GR, faktor transkripsi lainnya seperti NF-
kB atau AP-1 sendiri mampu mentransaktivasikan gen target. Namun jika GR diaktikkan maka akan terbentuk kompleks GR dengan faktor-faktor transkripsi lain dan mencegah faktor-faktortransripsi lain untuk mengikat gen targetnya. Sehingga menekanekspresi gen yang biasanya diregulasi oleh NF-kB atau AP-1. Mekanisme tidak langsung ini disebut sebagai transrepresi.
70
Golongan AIS seperti Glukokortikoid (prednison, prednisolon, deksametason, betametason dll) dapat mengobati reumatoid dan arthritis segera dan dramatis. Melalui penghambatan terhadap enzim Fosfolipase A2. Selain itu golongan ini juga mampu menghambat ekspresi gen untuk menghasilkan COX-II secara selektif
74
Efek Glukokjotrikoid
Efek metabolismeDi Hati: peningkatan penimbunan glikogen (merangsang glikogen sintase)-Peningkatan produksi glukosa dari protein katabolisme otot otot melemahdalam penggunaan jangka panjang-- peningkatan glukosa mningkatkan eksresi insulin peningkatan lipogenesis(penimbunan lemak)- menurunkan ambilan glukosa oleh sel lemak: peningkatan lipolisis tetapi efek inikalah dibanding penimbunana lemak
Efek Katabolik-Penggunaan jangka panjang akan mengganggu fungsi jaringan-- limfoid-- ikat-- lemak-- kulit-- tulang osteoporosis pada dewasa dan gangguan tulang pada anak2(penghambatan transpor kalsium intestinal yang diperantarai oleh Vit D,meningkatkan ekskresi kalsium dari ginjal, menurunkan sintesis kolagen tulang)
75
Efek Glukokjotrikoid
Efek Imunosupressan
Dosis tunggal:-Meningkatkan konsentrasi neutrofil-Menurunkan konsentrasi lifosit (sel T dan B), monosit, eosinofil dan basofil- menurunkan fungsi leukosit menurunkan reaksi antigen (bermanfaat untukmenurunkan penolakan atas transplantasi organ)-Menurunkan kemampuan fagositosis (melemahkan kemampuan tubuhmembunuh mikroorganisme)
Efek pada GinjalMenurunkan eksreksi air (retensi air) volume darah meningkat
Efek pada saluran cernaMeningkatkan produksi asam dan pepsin
76
References
• Basic & Clinical Pharmacology (11th edition), 2010.
• Goodman & Gilman’s the Pharmacological basis of therapeutics (12th), 2010
• Katzung, Farmakologi Dasar dan Klini, Edisi VI
• Barnes, PJ, 1998, Anti-inflammatory actions of glucocorticoids : molecular mechanisms. Clinical Science, 94, 557-572
77