8/16/2019 4. Biotransformasi
1/48
BIOTRANSFORMASI
DEPARTEMEN KIMIAFAKULTAS MATEMATIKA
DAN ILMU PENGETAHUAN ALAMUNIVERSITAS PADJADJARAN
8/16/2019 4. Biotransformasi
2/48
DEFINISI
• Biotransformasi = proses perubahanbahan kimia menjadi bahan kimia lainmelalui reaksi kimia yg terjadi di dalam
tubuh• Proses biotransformasi
Metabo!isme trans!ormasi metabolik
• Nam"n# pd metabolisme kadang tdkspesi"k hanya proses trans!ormasi saja#di sini juga terjadi !ase toksikokinetik
8/16/2019 4. Biotransformasi
3/48
8/16/2019 4. Biotransformasi
4/48
BIOTRANSFORMASI
• Toksikan yg lipo"lik # non polar# BM rendah mudah menembus membran (kulit# /IT# 0paru)
• 1ipo"lik
sulit dieliminasi
akumulasi
le2el bahaya
• 1ipo"lik sebag3 4 dpt diubah metabolityg hidro"lik 4 sulit menembus membran
sel penting 0 4 mudah dikeluarkan• 5adi 6 $biotransformasi mr%& &"n'i
"tama me&anisme %erta(anan t"b"()*
8/16/2019 4. Biotransformasi
5/48
BIOTRANSFORMASI
• Tbh manusia punyaikapasitas biotrans!ormasi ygsangat baik u sebag3 4 ,enobiotik 0 limbah tubuh
• 1imbah metabolisme yg harus dieliminasi misalnya%.b
• penghan*uran S7M pelepasan .b
• $d kondisi normal %
• .b biotrans!ormasi Bilirubin (toksik bagi otakbayi baru lahir pd kadar tinggi irre2ersible brain
injury)• Bilirubin (lipo"lik) biotrans!ormasi hidro"lik
ekskresi (urin 0 !e*es)
8/16/2019 4. Biotransformasi
6/48
• $roses biotrans!ormasi % tdk per!e*t – 7etoksi"kasi && menjadi 8 toksik
– Bioakti!asi 6 menjadi 4 toksik
• 9adang# biotrans!ormasi dptmenghasilkan metabolit yg dpt
berinteraksi dg 7NA e!ek parah pdkesh3
• +,%
• :inyl *hloride 2inyl *hlorideepo,ide berikatan ko2alen dg 3 7NA0 RNA ;an*er li2er3
8/16/2019 4. Biotransformasi
7/48
Rea&si +(emi'a!
• Ter,a-i ter"s mener"s -i t"b"( ter,a-i
• Mr%& as%e& &e(i-"%an norma! ber%eran -!m .
a/ Membangun jaringan baru
b3 $embongkaran jaringan yg sdh tua
*3 Mengubah makanan energid3 $embuangan 'at sisa
e3 +liminasi ,enobioti* toksik
• 7i dlm tbh 44 reaksi kimia 6 sangat teratur 0 terjadi saatdibutuhkan
• 44 terjadi pd ke*epatan yg *ukup& krn peran en'ym sbgkatalis
• 9atalis % bahan kimia yg membantu memper*epat reaksi ttptidak ikut bereaksi
8/16/2019 4. Biotransformasi
8/48
+n'ym• Mr%& &ata!is "nt"& (am%ir sem"a rea&si &imia -!m tb(
• Tan%a en01m rea&si !ambat masa!a( &ese(atan
• +,%
• Org yg mengalami phenylketonuria (PKU) tak bs menggunakanpemanis yg mengandung aspartame (in Equal-)3
• Aspartame = phenylalanine ( ada dlm sebagian besar makanan ygmengd prot3)
• ggn genetik $9)
8/16/2019 4. Biotransformasi
9/48
Reaksi en'ymatik
• tdk selalu sederhana
• Ada en'ym yg bth *o!a*tors *o&en'ymesu membantu tugasnya sbg katalis
• *o&!a*tors % komponen normal di sebagianbesar sel 0 sering terlibat dlm reaksiperubahan 'at gi'i menjadi energi
• ;ontoh *o&!a*tor % :itamin
• ?g memegang kun*i trans!ormasi,enobiotik adalah OBAT atau en'ym
8/16/2019 4. Biotransformasi
10/48
The relationship o! substrate# en'yme# *o&en'yme# and trans!ormed produ*t is
illustrated belo@%
8/16/2019 4. Biotransformasi
11/48
44 +n'ym untukbiotrans!ormasi
• $rotein BM tinggi
• Td3 atas rantai AA dg ikatan peptida
• Sangat spesi"k (hanya membantu reaksitertentu)
• Sering diibaratkan kun*i dan gembok
• Terlihat dlm gambar% jk suatu bahan
*o*ok dg en'ym terbentuk kompleken'ym&substrat reaksi > bahankimia
8/16/2019 4. Biotransformasi
12/48
8/16/2019 4. Biotransformasi
13/48
Spe*i"sitas +n'ym
8/16/2019 4. Biotransformasi
14/48
*ontoh
Abso!"t S%esi2'it1.
• Formaldehyde dehydrogenase hanya sbg katalisatorpd reaksi kimia !ormaldehyde
• A*etyl*holinesterase hanya sbg katalisator bahan
kimia neurotransmiter a*etyl*holine
Gro"% s%e'i3i'it1.
• Al*ohol dehydrogenase mempunyai groupspe*i"*ity krn dpt mengubah beberapa jenis
alkohol termasuk methanol 0 ethanolLin&a4e s%e'i3i'it1.
• N&o,idation dpt mengkatalis reaksi yg ada ikatannitrogen dg menggantikan gugus nitrogen dg oksigen
8/16/2019 4. Biotransformasi
15/48
$enamaan en'ym
• 9e*uali untuk pepsin 0 trypsin semua diberi akhiran ase bahanyg bereaksi dan tipe reaksi
• +,%
• Al*ohol dehydrogenase = en'ym ygmengubah Alkohol denganmelepaskan hidrogen hasilnyaaldehyde atau keton
8/16/2019 4. Biotransformasi
16/48
Biotrans!ormasi alkohol
a*etaldehyde
• A7. = al*ohol dehydrogenase# a spe*i"* *ataly'ing en'yme
• NA7 = ni*otinamide adenine dinu*leotide# a *ommon *ellularredu*ing agent
8/16/2019 4. Biotransformasi
17/48
Faktor yg mempengaruhi reaksi
biotrans!ormasi
• Suatu ,enobiotik dpt diubah menjadi 4toksik 8 toksik dipengaruhi oleh %
• 7osis
• ;ir*umstan*es (*ara minumnya)• +,%
• Tylenol (asetaminophen) 6obat analgesik 0antipiretik
• 5ika diminum sesuai dosis anjuran e!ek ygdiinginkan
• 5ika melebihi dosis hepatoto,i*ity
8/16/2019 4. Biotransformasi
18/48
BIOTRANSFORMASI
• 5ika dosis ber 44 8 en'ym obatmengalami reaksi melalui jalur lain bioakti2asi hepatotoksik
•O3k3i
hanya boleh diminum setiap C&D jamdan
tidak boleh diminum me4i C dosis>C jam
• +n'ym 6 jumlah terbatas
dapat kehabisan(melebihi kemampuan tubuh untuk mensintesiskembali) 5Dose Ma&es t(e Poison/5
8/16/2019 4. Biotransformasi
19/48
$engelompokan Reaksi
biotrans!ormasi
E3 Menurut jenis reaksinya (misal % oksidasi# reduksi)
>3 Menurut Fase (urutannya)
•. Reaksi Fase I % modi"kasi bahan kimia dgmenambah strk3 kimia !ungsional bahanmenjadi *o*ok ("t) u msk Fase II konjugasi(bergabung dg bahan lain)
•. Reaksi !ase II terdiri atas% reaksi en'ymatik ygmengikat ,enobiotik yg sdh termodi"kasi dg bahan
lain konjugat•. 9onjugat molekul 4 besar 0 4 polar (larut air)
mdh dikeluarkan # sulit menembus membran sel
8/16/2019 4. Biotransformasi
20/48
BIOTRANSFORMASI
Bahan yg tdk perlu melalui !ase I jadilangsung ke !ase II
• +,% $henol
• $henol
langsung terkonjugasi menjadimetabolit yg bs langsung di ekskresi
• Ben'en perlu !ase I 0 II
• $ada !ase I % ben'en phenol
• $ada !ase II % phenol terkonjugasi phenylsul!ate
8/16/2019 4. Biotransformasi
21/48
Biotrans!ormasi ben'en
8/16/2019 4. Biotransformasi
22/48
Reaksi trans!ormasi utama %
8/16/2019 4. Biotransformasi
23/48
Fase I % a3 Oksidasi
• $roses dmn molekulSubstrat kehilangan elektron
• rea&si o&si-asi krn pertamakali ditemukanmrpk reaksi penambahan oksigen
• Reaksi oksidasi tdk selalu melibatkan Oksigen
• ;ontoh reaksi oksidasi yg tak melibatkan oksigen %
& -e(1-ro4enation lepasnya ion .
molekul
& e!e'tron transfer
berpindahnyaelektron
dari substrat
8/16/2019 4. Biotransformasi
24/48
8/16/2019 4. Biotransformasi
25/48
Fase I % b3 Reduksi
• S"bstrat menerima e!e&tron
• Pa!in4 ban1a& ter,a-i %- 6enobioti& ,i&a 78ren-a(
• Reduksi dpt terjadi pada ikatan ganda nitrogen&
nitrogen (azo reduction) atau pada kelompok nitro(NO2)3
• Seringkali# AA yg dihasilkan akan teroksidasimembentuk metabolit yg toksik
•Beberapa bahan kimia spt ;;lC dapat tereduksi olehradikal bebas yg sangat reakti! thd jaringan
• 5adi %
Reduksi 4 sering mengakibatkan Bioakti2asi
8/16/2019 4. Biotransformasi
26/48
;ontoh reduksi kelompoknitro%
8/16/2019 4. Biotransformasi
27/48
Fase I % .ydrolisis
• Penamba(an air men1ebab&anto&si&an ter%e'a( men,a-i 8 fra4menata" mo!e&"! 14 9 &e'i! ::Ke!om%o&
(i-ro&si!(O.&) 0 atom hidrogen• ?g sering mengalami hidrolisis % esters#
amines# hydra'ines# 0 *arbamates
• ;ontoh biotrans!ormasi pro*aine (localanesthetic) yg terhidrolisis menjadi > bhnkimia lain sbb %
8/16/2019 4. Biotransformasi
28/48
.idrolisis
8/16/2019 4. Biotransformasi
29/48
Fase II
• ,enobioti* yg telah mele@ati !ase I ne@ intermediate metabolite 6yangterdiri atas bahan kimia reakti! spt%
• hydro,yl (&OH)# amino (&NH2)#0*arbo,yl (&COOH)
• Bebrapa blm menjadi *kp hidro"lik 6
msh sulit dikeluarkan harus melalui!ase II (reaksi biotrans!ormasitambahan)
8/16/2019 4. Biotransformasi
30/48
Fase II
• Reaksi konjugasi
• Molekul normalnya dlm tubuh ditambahahkanpd metabolit dari reaksi !ase I terkonjugasi(4 hidro"lik) mdh dikeluarkan
• Reaksi utama pada !ase II% – glu*uronide *onjugation & most important rea*tion
– sul!ate *onjugation & important rea*tion
– a*etylation
– amino a*id *onjugation
– glutathione *onjugation
– methylation
8/16/2019 4. Biotransformasi
31/48
Fase II % konjugasiglukoronide
• Pa!in4 %entin4 -ari fase II
• sa!a( sat" mo!e&"! 14 -itamba(&an %a-a metabo!it(asi! fase I . asam 4!"&oronat (berasal dari glukosa)
• Bagian yg mengalami reaksi glu*uronidasi adalah substrat
yg mengandung ikatan o,ygen# nitrogen# atau sul!ur;ontoh %
• bilirubin# hormon steroid dan tiroid
• /lu*uronidasi mrpk jalur yg kapasitasnya tinggi untukkonjugasi ,enobiotik3
• Melalui jalur ini toksisitas berkurang($enge*ualian % pd bahan *ar*inogenik )
• 9onjugat glu*uronide biasanya *kp hidro"lik mudahdikeluarkan (melalui empedu)
8/16/2019 4. Biotransformasi
32/48
The glu*uronide *onjugation o! aniline is illustratedbelo@%
8/16/2019 4. Biotransformasi
33/48
Fase II % konjugasi sul!at
• I&atan -en4an s"!fat
• 99 a&an men"r"n&an to&sisitas
• &on,"4at s"!fat a&an se4era
-ie&s&resi&an me!a!"i "rine/
• 5alur ini kapasitasnya rendah ukonjugasi ,enobioti*3
• Sering ,enobiotik yg sama dptmengalami konjugasi melalui jalurglukoronidasi atau sul!atasi
8/16/2019 4. Biotransformasi
34/48
Biotransformation Sites
• +n'ym Biotrans!ormasi tersebar luas diseluruh tubuh
• 1i2er organ biotrans!ormasi utama
& besar& banyak en'ym di sini
• /injal 0 paru kapasitas biotrans!ormasiE&GH dibanding li2er
• 9ulit # usus# testis# plasenta
kapasitas rendah• O3k3i li2er sangat rentan thd toksisitas
,enobioti* yang mengalami bioakti2asi
8/16/2019 4. Biotransformasi
35/48
+NIM
• +n'ym dlm sel berada pd %mi*rosomes (small vesicles) dari+ndoplasmi* reti*ulum dan bagian
sitoplasma (cytosol)• Akti"tas trans!ormasi sebagian ke*il
terjadi juga di % mito*hondria#
nu*leus# dan lysosome
8/16/2019 4. Biotransformasi
36/48
;yto*hrome $&CJ
• +n'ym utama pd Fase I
• sistem en'ym ini disebut % Kmi,ed!un*tion o,idase (MO) K system3
• Ada di mi*rosome
• Bertanggungja@ab pada reaksioksidasi
8/16/2019 4. Biotransformasi
37/48
1i2er
• Biotrans!ormasi hampir semua ,enobioti*s
• Aliran darah dari /IT langsung ke li2er 6li2er rentan thd toksikan yg melalui ingesti
• 7arah dari /IT tdk langsung ke sirkulasiumum (le@at +.;) disebut K"rst passKphenomena3
• 7ari li2er darah ke seluruh area tbh (sebag
besar sdh didetoks di li2er)• Metabolit yg toksik ada pd kadar tinggi di
li2er
8/16/2019 4. Biotransformasi
38/48
• Biotrans!orming en'ymes are @idelydistributed throughout the body3.o@e2er# the li2er has the largest
*on*entration o! all organs and thushas a 2ery high *apa*ity !orbiotrans!ormation3
8/16/2019 4. Biotransformasi
39/48
Faktor pemodi"kasi biotrans!ormasi
• +!ekti"tas biotrans!ormasi tergantung pada beberapa!aktor % spe*ies# age# gender# geneti* 2ariability#nutrition# disease# e,posure to other *hemi*als that*an inhibit or indu*e en'ymes# and dose le2els3
• perbedaan dasar sele*ti2e to,i*ity
• +,%
• $estisida aman bagi manusia tp tdk untuk tikus
•
malathion pd mamalia di ubah (hidrolisis) menjadimetabolit yg kurang toksik6 di insekta malah menjadimetabolit yg 4 toksik ( teroksidasi menjadi malao,onyg letal bg insekta)
8/16/2019 4. Biotransformasi
40/48
8/16/2019 4. Biotransformasi
41/48
genetik
• A-a 14 se'ara 4eneti& -%tberea&si 'e%at %- a'et1!asi
;ontoh obat yg metabolismenya
8/16/2019 4. Biotransformasi
42/48
;ontoh obat yg metabolismenyalambat karena de!e*t metabolik
8/16/2019 4. Biotransformasi
43/48
Gi0i b"r"& < %en1a&it
Gi0i b"r"&
• Mempengaruhi kemampuan biotrans!ormasi
• Terkait dg rendahnya protein# 2itamin 0
logam essensial• Menurunkan kemampuan sintesa en'ym
Pen1a&it
• Ada bbrp penyakit yg menyebabkanmenurunnya kapasitas biotrans!3
• +,% hepatitis
8/16/2019 4. Biotransformasi
44/48
+n'yme Inhibition
• Bs o3k3 $ajanan ,enobioti*s
• Ok pajanan ,enobiotik ttt menghambat kapasitas biotrans!ormasi
(o3k3 .ambatan pd en'ym ttt)• Mekanisme utama % kompetisi antara >
'at thd en'ym oksidasi atau konjugasi
•at E menggunakan en'ym ygdibutuhkan untuk memetabolisme 'at >
8/16/2019 4. Biotransformasi
45/48
+n'yme Indu*tion
• Adanya pajanan dengan bhn kimia ttt obat meningkatkan kapasitas biotrans!ormasi ,enobiotik
• at E merangsang tbh untuk produksi en'ym akti"tas en'ym meningkat biotrans!ormasi
meningkat• ;ontoh penginduksi %
Al*ohol# isonia'id# poly*y*li* halogenated aromati*
hydro*arbons (e!"!# dio$in)# phenobarbital# and
*igarette smoke3Reaksi yg paling sering terinduksi % reaksi yg
melibatkan en'ym *yto*hrome $&CJ
8/16/2019 4. Biotransformasi
46/48
$engaruh dose le2el pd
biotrans!ormasi
• P- &on-isi tertent" %roses biotransformasi14 ter,a-i bs san4at berbe-a %- -osis tin44i-iban-in4 ren-a(
• .al ini yg berperan pd NAB dosis toksisitas
• hal ini krn proses biotrans yg berbeda pd dosis tinggi3
• $d dosis rendah ,enobiotik mengikuti jalurbiotrans!ormasi u detoks3
• 5k dosis berlebihan
melampaui kapasitas en'ym
jalur biotrans3 5enuh ,enobiotik yg blm dibiotransmenumpuk masuk jalur lain bioakti!asi
8/16/2019 4. Biotransformasi
47/48
;ontoh dose&related diLeren*e pdtylenol (a*etaminophen)
• pd dosis normal %
• DH didetoksi"kasi melalui konjugasisul!atasi 0 glukoronidasi
• CH bioakti!asi kmd dikonjugasi oleh /S. dikeluarkan
• 5ika dosis % &E kali lebih besar jalurkonjugasi sul!at dan glu*oronat menjadi jenuh metabolilk 4 toksik
• /S. dlm li2er 6juga berkurang (deplesi) metabolik toksik tdk bisa didetoks3 bereaksidg protein li2er !atal li2er damage
8/16/2019 4. Biotransformasi
48/48
Terima 9asih