4. Biotransformasi

8/16/2019 4. Biotransformasi

1/48

BIOTRANSFORMASI

DEPARTEMEN KIMIAFAKULTAS MATEMATIKA

DAN ILMU PENGETAHUAN ALAMUNIVERSITAS PADJADJARAN


2/48

DEFINISI

• Biotransformasi = proses perubahanbahan kimia menjadi bahan kimia lainmelalui reaksi kimia yg terjadi di dalam

tubuh• Proses biotransformasi

Metabo!isme trans!ormasi metabolik

• Nam"n# pd metabolisme kadang tdkspesi"k hanya proses trans!ormasi saja#di sini juga terjadi !ase toksikokinetik


3/48


4/48

BIOTRANSFORMASI

• Toksikan yg lipo"lik # non polar# BM rendah mudah menembus membran (kulit# /IT# 0paru)

• 1ipo"lik

sulit dieliminasi

akumulasi

le2el bahaya

• 1ipo"lik sebag3 4 dpt diubah metabolityg hidro"lik 4 sulit menembus membran

sel penting 0 4 mudah dikeluarkan• 5adi 6 $biotransformasi mr%& &"n'i

"tama me&anisme %erta(anan t"b"()*


5/48

BIOTRANSFORMASI

• Tbh manusia punyaikapasitas biotrans!ormasi ygsangat baik u sebag3 4 ,enobiotik 0 limbah tubuh

• 1imbah metabolisme yg harus dieliminasi misalnya%.b

• penghan*uran S7M pelepasan .b

• $d kondisi normal %

• .b biotrans!ormasi Bilirubin (toksik bagi otakbayi baru lahir pd kadar tinggi irre2ersible brain

injury)• Bilirubin (lipo"lik) biotrans!ormasi hidro"lik

ekskresi (urin 0 !e*es)


6/48

• $roses biotrans!ormasi % tdk per!e*t – 7etoksi"kasi && menjadi 8 toksik

– Bioakti!asi 6 menjadi 4 toksik

• 9adang# biotrans!ormasi dptmenghasilkan metabolit yg dpt

berinteraksi dg 7NA e!ek parah pdkesh3

• +,%

• :inyl *hloride 2inyl *hlorideepo,ide berikatan ko2alen dg 3 7NA0 RNA ;an*er li2er3


7/48

Rea&si +(emi'a!

• Ter,a-i ter"s mener"s -i t"b"( ter,a-i

• Mr%& as%e& &e(i-"%an norma! ber%eran -!m .

a/ Membangun jaringan baru

b3 $embongkaran jaringan yg sdh tua

*3 Mengubah makanan energid3 $embuangan 'at sisa

e3 +liminasi ,enobioti* toksik

• 7i dlm tbh 44 reaksi kimia 6 sangat teratur 0 terjadi saatdibutuhkan

• 44 terjadi pd ke*epatan yg *ukup& krn peran en'ym sbgkatalis

• 9atalis % bahan kimia yg membantu memper*epat reaksi ttptidak ikut bereaksi


8/48

+n'ym• Mr%& &ata!is "nt"& (am%ir sem"a rea&si &imia -!m tb(

• Tan%a en01m rea&si !ambat masa!a( &ese(atan

• +,%

• Org yg mengalami phenylketonuria (PKU) tak bs menggunakanpemanis yg mengandung aspartame (in Equal-)3

• Aspartame = phenylalanine ( ada dlm sebagian besar makanan ygmengd prot3)

• ggn genetik $9)


9/48

Reaksi en'ymatik

• tdk selalu sederhana

• Ada en'ym yg bth *o!a*tors *o&en'ymesu membantu tugasnya sbg katalis

• *o&!a*tors % komponen normal di sebagianbesar sel 0 sering terlibat dlm reaksiperubahan 'at gi'i menjadi energi

• ;ontoh *o&!a*tor % :itamin

• ?g memegang kun*i trans!ormasi,enobiotik adalah OBAT atau en'ym


10/48

The relationship o! substrate# en'yme# *o&en'yme# and trans!ormed produ*t is

illustrated belo@%


11/48

44 +n'ym untukbiotrans!ormasi

• $rotein BM tinggi

• Td3 atas rantai AA dg ikatan peptida

• Sangat spesi"k (hanya membantu reaksitertentu)

• Sering diibaratkan kun*i dan gembok

• Terlihat dlm gambar% jk suatu bahan

*o*ok dg en'ym terbentuk kompleken'ym&substrat reaksi > bahankimia


12/48


13/48

Spe*i"sitas +n'ym


14/48

*ontoh

Abso!"t S%esi2'it1.

• Formaldehyde dehydrogenase hanya sbg katalisatorpd reaksi kimia !ormaldehyde

• A*etyl*holinesterase hanya sbg katalisator bahan

kimia neurotransmiter a*etyl*holine

Gro"% s%e'i3i'it1.

• Al*ohol dehydrogenase mempunyai groupspe*i"*ity krn dpt mengubah beberapa jenis

alkohol termasuk methanol 0 ethanolLin&a4e s%e'i3i'it1.

• N&o,idation dpt mengkatalis reaksi yg ada ikatannitrogen dg menggantikan gugus nitrogen dg oksigen


15/48

$enamaan en'ym

• 9e*uali untuk pepsin 0 trypsin semua diberi akhiran ase bahanyg bereaksi dan tipe reaksi

• +,%

• Al*ohol dehydrogenase = en'ym ygmengubah Alkohol denganmelepaskan hidrogen hasilnyaaldehyde atau keton


16/48

Biotrans!ormasi alkohol

a*etaldehyde

• A7. = al*ohol dehydrogenase# a spe*i"* *ataly'ing en'yme

• NA7 = ni*otinamide adenine dinu*leotide# a *ommon *ellularredu*ing agent


17/48

Faktor yg mempengaruhi reaksi

biotrans!ormasi

• Suatu ,enobiotik dpt diubah menjadi 4toksik 8 toksik dipengaruhi oleh %

• 7osis

• ;ir*umstan*es (*ara minumnya)• +,%

• Tylenol (asetaminophen) 6obat analgesik 0antipiretik

• 5ika diminum sesuai dosis anjuran e!ek ygdiinginkan

• 5ika melebihi dosis hepatoto,i*ity


18/48

BIOTRANSFORMASI

• 5ika dosis ber 44 8 en'ym obatmengalami reaksi melalui jalur lain bioakti2asi hepatotoksik

•O3k3i

hanya boleh diminum setiap C&D jamdan

tidak boleh diminum me4i C dosis>C jam

• +n'ym 6 jumlah terbatas

dapat kehabisan(melebihi kemampuan tubuh untuk mensintesiskembali) 5Dose Ma&es t(e Poison/5


19/48

$engelompokan Reaksi

biotrans!ormasi

E3 Menurut jenis reaksinya (misal % oksidasi# reduksi)

>3 Menurut Fase (urutannya)

•. Reaksi Fase I % modi"kasi bahan kimia dgmenambah strk3 kimia !ungsional bahanmenjadi *o*ok ("t) u msk Fase II konjugasi(bergabung dg bahan lain)

•. Reaksi !ase II terdiri atas% reaksi en'ymatik ygmengikat ,enobiotik yg sdh termodi"kasi dg bahan

lain konjugat•. 9onjugat molekul 4 besar 0 4 polar (larut air)

mdh dikeluarkan # sulit menembus membran sel


20/48

BIOTRANSFORMASI

Bahan yg tdk perlu melalui !ase I jadilangsung ke !ase II

• +,% $henol

• $henol

langsung terkonjugasi menjadimetabolit yg bs langsung di ekskresi

• Ben'en perlu !ase I 0 II

• $ada !ase I % ben'en phenol

• $ada !ase II % phenol terkonjugasi phenylsul!ate


21/48

Biotrans!ormasi ben'en


22/48

Reaksi trans!ormasi utama %


23/48

Fase I % a3 Oksidasi

• $roses dmn molekulSubstrat kehilangan elektron

• rea&si o&si-asi krn pertamakali ditemukanmrpk reaksi penambahan oksigen

• Reaksi oksidasi tdk selalu melibatkan Oksigen

• ;ontoh reaksi oksidasi yg tak melibatkan oksigen %

& -e(1-ro4enation lepasnya ion .

molekul

& e!e'tron transfer

berpindahnyaelektron

dari substrat


24/48


25/48

Fase I % b3 Reduksi

• S"bstrat menerima e!e&tron

• Pa!in4 ban1a& ter,a-i %- 6enobioti& ,i&a 78ren-a(

• Reduksi dpt terjadi pada ikatan ganda nitrogen&

nitrogen (azo reduction) atau pada kelompok nitro(NO2)3

• Seringkali# AA yg dihasilkan akan teroksidasimembentuk metabolit yg toksik

•Beberapa bahan kimia spt ;;lC dapat tereduksi olehradikal bebas yg sangat reakti! thd jaringan

• 5adi %

Reduksi 4 sering mengakibatkan Bioakti2asi


26/48

;ontoh reduksi kelompoknitro%


27/48

Fase I % .ydrolisis

• Penamba(an air men1ebab&anto&si&an ter%e'a( men,a-i 8 fra4menata" mo!e&"! 14 9 &e'i! ::Ke!om%o&

(i-ro&si!(O.&) 0 atom hidrogen• ?g sering mengalami hidrolisis % esters#

amines# hydra'ines# 0 *arbamates

• ;ontoh biotrans!ormasi pro*aine (localanesthetic) yg terhidrolisis menjadi > bhnkimia lain sbb %


28/48

.idrolisis


29/48

Fase II

• ,enobioti* yg telah mele@ati !ase I ne@ intermediate metabolite 6yangterdiri atas bahan kimia reakti! spt%

• hydro,yl (&OH)# amino (&NH2)#0*arbo,yl (&COOH)

• Bebrapa blm menjadi *kp hidro"lik 6

msh sulit dikeluarkan harus melalui!ase II (reaksi biotrans!ormasitambahan)


30/48

Fase II

• Reaksi konjugasi

• Molekul normalnya dlm tubuh ditambahahkanpd metabolit dari reaksi !ase I terkonjugasi(4 hidro"lik) mdh dikeluarkan

• Reaksi utama pada !ase II% – glu*uronide *onjugation & most important rea*tion

– sul!ate *onjugation & important rea*tion

– a*etylation

– amino a*id *onjugation

– glutathione *onjugation

– methylation


31/48

Fase II % konjugasiglukoronide

• Pa!in4 %entin4 -ari fase II

• sa!a( sat" mo!e&"! 14 -itamba(&an %a-a metabo!it(asi! fase I . asam 4!"&oronat (berasal dari glukosa)

• Bagian yg mengalami reaksi glu*uronidasi adalah substrat

yg mengandung ikatan o,ygen# nitrogen# atau sul!ur;ontoh %

• bilirubin# hormon steroid dan tiroid

• /lu*uronidasi mrpk jalur yg kapasitasnya tinggi untukkonjugasi ,enobiotik3

• Melalui jalur ini toksisitas berkurang($enge*ualian % pd bahan *ar*inogenik )

• 9onjugat glu*uronide biasanya *kp hidro"lik mudahdikeluarkan (melalui empedu)


32/48

The glu*uronide *onjugation o! aniline is illustratedbelo@%


33/48

Fase II % konjugasi sul!at

• I&atan -en4an s"!fat

• 99 a&an men"r"n&an to&sisitas

• &on,"4at s"!fat a&an se4era

-ie&s&resi&an me!a!"i "rine/

• 5alur ini kapasitasnya rendah ukonjugasi ,enobioti*3

• Sering ,enobiotik yg sama dptmengalami konjugasi melalui jalurglukoronidasi atau sul!atasi


34/48

Biotransformation Sites

• +n'ym Biotrans!ormasi tersebar luas diseluruh tubuh

• 1i2er organ biotrans!ormasi utama

& besar& banyak en'ym di sini

• /injal 0 paru kapasitas biotrans!ormasiE&GH dibanding li2er

• 9ulit # usus# testis# plasenta

kapasitas rendah• O3k3i li2er sangat rentan thd toksisitas

,enobioti* yang mengalami bioakti2asi


35/48

+NIM

• +n'ym dlm sel berada pd %mi*rosomes (small vesicles) dari+ndoplasmi* reti*ulum dan bagian

sitoplasma (cytosol)• Akti"tas trans!ormasi sebagian ke*il

terjadi juga di % mito*hondria#

nu*leus# dan lysosome


36/48

;yto*hrome $&CJ

• +n'ym utama pd Fase I

• sistem en'ym ini disebut % Kmi,ed!un*tion o,idase (MO) K system3

• Ada di mi*rosome

• Bertanggungja@ab pada reaksioksidasi


37/48

1i2er

• Biotrans!ormasi hampir semua ,enobioti*s

• Aliran darah dari /IT langsung ke li2er 6li2er rentan thd toksikan yg melalui ingesti

• 7arah dari /IT tdk langsung ke sirkulasiumum (le@at +.;) disebut K"rst passKphenomena3

• 7ari li2er darah ke seluruh area tbh (sebag

besar sdh didetoks di li2er)• Metabolit yg toksik ada pd kadar tinggi di

li2er


38/48

• Biotrans!orming en'ymes are @idelydistributed throughout the body3.o@e2er# the li2er has the largest

*on*entration o! all organs and thushas a 2ery high *apa*ity !orbiotrans!ormation3


39/48

Faktor pemodi"kasi biotrans!ormasi

• +!ekti"tas biotrans!ormasi tergantung pada beberapa!aktor % spe*ies# age# gender# geneti* 2ariability#nutrition# disease# e,posure to other *hemi*als that*an inhibit or indu*e en'ymes# and dose le2els3

• perbedaan dasar sele*ti2e to,i*ity

• +,%

• $estisida aman bagi manusia tp tdk untuk tikus

•

malathion pd mamalia di ubah (hidrolisis) menjadimetabolit yg kurang toksik6 di insekta malah menjadimetabolit yg 4 toksik ( teroksidasi menjadi malao,onyg letal bg insekta)


40/48


41/48

genetik

• A-a 14 se'ara 4eneti& -%tberea&si 'e%at %- a'et1!asi

;ontoh obat yg metabolismenya


42/48

;ontoh obat yg metabolismenyalambat karena de!e*t metabolik


43/48

Gi0i b"r"& < %en1a&it

Gi0i b"r"&

• Mempengaruhi kemampuan biotrans!ormasi

• Terkait dg rendahnya protein# 2itamin 0

logam essensial• Menurunkan kemampuan sintesa en'ym

Pen1a&it

• Ada bbrp penyakit yg menyebabkanmenurunnya kapasitas biotrans!3

• +,% hepatitis


44/48

+n'yme Inhibition

• Bs o3k3 $ajanan ,enobioti*s

• Ok pajanan ,enobiotik ttt menghambat kapasitas biotrans!ormasi

(o3k3 .ambatan pd en'ym ttt)• Mekanisme utama % kompetisi antara >

'at thd en'ym oksidasi atau konjugasi

•at E menggunakan en'ym ygdibutuhkan untuk memetabolisme 'at >


45/48

+n'yme Indu*tion

• Adanya pajanan dengan bhn kimia ttt obat meningkatkan kapasitas biotrans!ormasi ,enobiotik

• at E merangsang tbh untuk produksi en'ym akti"tas en'ym meningkat biotrans!ormasi

meningkat• ;ontoh penginduksi %

Al*ohol# isonia'id# poly*y*li* halogenated aromati*

hydro*arbons (e!"!# dio$in)# phenobarbital# and

*igarette smoke3Reaksi yg paling sering terinduksi % reaksi yg

melibatkan en'ym *yto*hrome $&CJ


46/48

$engaruh dose le2el pd

biotrans!ormasi

• P- &on-isi tertent" %roses biotransformasi14 ter,a-i bs san4at berbe-a %- -osis tin44i-iban-in4 ren-a(

• .al ini yg berperan pd NAB dosis toksisitas

• hal ini krn proses biotrans yg berbeda pd dosis tinggi3

• $d dosis rendah ,enobiotik mengikuti jalurbiotrans!ormasi u detoks3

• 5k dosis berlebihan

melampaui kapasitas en'ym

jalur biotrans3 5enuh ,enobiotik yg blm dibiotransmenumpuk masuk jalur lain bioakti!asi


47/48

;ontoh dose&related diLeren*e pdtylenol (a*etaminophen)

• pd dosis normal %

• DH didetoksi"kasi melalui konjugasisul!atasi 0 glukoronidasi

• CH bioakti!asi kmd dikonjugasi oleh /S. dikeluarkan

• 5ika dosis % &E kali lebih besar jalurkonjugasi sul!at dan glu*oronat menjadi jenuh metabolilk 4 toksik

• /S. dlm li2er 6juga berkurang (deplesi) metabolik toksik tdk bisa didetoks3 bereaksidg protein li2er !atal li2er damage


48/48

Terima 9asih

4. Biotransformasi

Documents