BIOTRANSFORMASI OBAT ind

BIOTRANSFORMASI OBAT

INDRIYATI OR

Tempat kerja /reseptorTerikat bebas

Depot jaringanBebas terikat

Sirkulasi sistemik

Obat bebas

Obat terikat metabolit

absorpsiekskresi

biotransformasi

ketersediaan ketersediaan farmasi hayati

bentuk tablet obat absorpsi obat interaksisediaan pecah, tersedia distribusi tersedia dgn reseptor e f e kobat/tablet ZA lepas untuk di metabolisme untuk di tempatdengan ZA dan larut absorpsi ekskresi bekerja kerja

Fase Biofarmasi Fase Farmakokinetik Fase Farmakodinamik

Proses-Proses Obat di Luar dan di Dalam Tubuh

3 fase rangkaian reaksi/kerja suatu obat:- fase farmaseutik- fase farmakokinetik- fase farmakodinamik

Proses yang Terjadi Dalam Organisme Setelah Pemberian Oral

pemakaian penghancuran sediaan obat,pelarutan bahan berkhasiat

Absorpsi

Distribusi Fase Farmakodinamik

Ekskresi Biotransformasi

Invasi Eliminasi

Absorpsi Distribusi Biotransformasi/ Ekskresimetabolisme

Bagian Proses Farmakokinetika

NASIB OBAT DALAM TUBUH (METABOLISME)

METABOLISME (BIOTRANSFORMASI)• PERUBAHAN STRUKTUR KIMIA OBAT DALAM TUBUH , OLEH ENZIM (HATI,

GINJAL, PARU-PARU, EPITEL SALURAN PENCERNAAN)

• TUJUAN : METABOLIT LEBIH POLAR ELIMINASI LEBIH CEPAT

• OBAT POLAR FILTRASI (GLOMERULUS GINJAL) :

tanpa reabsorbsi ekskresi cepat

• OBAT LARUT LEMAK MELEWATI MEMBRAN SEL :

MUDAH DIREABSORBSI OLEH TUBULI GINJAL

KEMBALI KE SIRKULASI DARAH

Metabolisme Obat• Sebagian besar metabolisme obat berlangsung dalam hati. Proses metabolisme memungkinkan tubuh untuk menghadapi zat-zat asing dan melakukan detoksifikasi. Semua obat yang diberikan lewat mulut harus melintasi hati sebelum mencapai sirkulasi.• Metabolisme dalam hati berlangsung lewat 2 tahap:1. Produk pencernaan ditransformasikan oleh metabolisme atau detoksifikasi;2. Kemudian metabolitnya dibuat larut dalam air (oleh proses konjugasi [glosarium]) agar metabolit tersebut dapat diekskresikan lewat ginjal.

• Kedua proses tersebut sangat bergantung pada enzim-enzim hati.• Aktivitas enzim-enzim hati dipengaruhi oleh:- susunan genetik/tendensi familial- lingkungan hati, yaitu apa yang mencapai hati dari usus dan sirkulasi- gangguan faal hati. Keadaan ini cenderung terjadi pada ibu hamil yang menderita malnutrisi, sirosis hati, hepatitis atau pada bayi yang kurang gizi.• Neonatus (khususnya bayi prematur) memetabolisme dan mengeliminasi obat lebih lambat daripada orang dewasa.

Laju Metabolisme• Laju metabolisme dipengaruhi oleh enzim-enzim hati. Bergantung pada apa yang dikonsumsi, kerja enzim-enzim hati dapat dipercepat (diinduksi) atau diperlambat (diinhibisi atau dihambat).• Obat-obat seperti: rifampisin, barbiturat, fenitoin, karbamazepin, alkohol, kafein serta tembakau dan makanan tinggi protein → mempercepat kerja enzim-enzim hati.Artinya setiap obat yang dieliminasi oleh enzim ini akan dimetabolisme lebih cepat sehingga menjadi tidak begitu efektif lagi.

Persamaan:Proses perubahan biokimiawi/kimiawi yang dilakukan tubuhPerbedaan:Metabolisme –> terhadap senyawa endogen (hormon, enzim)Biotransformasi –> terhadap senyawa eksogen / xenobiotik (obat, makanan)

Metabolisme membuat obat jadi:•Makin aktif•Seny. tidak aktif (pro drug) jadi seny. aktifContoh obat yang makin aktif setelah dimetabolisir:# Kortison & Prednison menjadi Kortisol & Prednisolon# Fenasetin & Kloralhidrat –> Parasetamol & Trikloretanol# Pirimidin & Levodopa –> Fenobarbital & Dopamin•Gak aktif lagi (deaktivasi) –> detoksifikasi di hati

•Pro drug : Obat yang secara metabolik gak aktif tapi dalam tubuh diubah secara enzimatik dan non enzimatik jadi bentuk aktif

First Pass Effect (FPE) [Pengaruh Lintas Pertama] : Perombakan yang dialami obat dalam dinding usus (dimetabolisir) dan hati (diekskresi ato diubah secara biokimia) sebelum mencapai jantung, sirkulasi paru2, dan sirkulasi tubuh.FPE dapat menurunkan bioavailabilitas jadi lebih rendah daripada persentase yang sebenarnya di resorpsi, sehingga efek obat berkurang.FPE juga bisa meningkatkan bioavailabilitas.

Biotransformasi/metabolisme

• Adalah proses perubahan struktur kimia obat yg terjadi dalam tubuh dan dikatalis oleh enzim

• Enzim pada biotransformasi dibagi2:– Enzim mikrosom– Enzim non mikrosom.

• Pada proses ini :–molekul obat diubah jadi lebih

polar(mudah larut dalam air)–Umumnya obat dibuat jadi

metabolit inaktif, tapi ada yg metabolitnya sama/lebih aktif

Sebagian besar reaksi terjadi pada sel2 Hepar,sebagian yang laen terjadi di sel2 gastrointestinal, paru, ginjal, darah.

Mikroflora gastrointestinal lebih berperan dalam Fase I (reduksi, oksidasi, hidrolisis) daripada konjugasi (Fase II).

Reaksi Oksidasi (Rx. Fase I)•bisa juga dikatalis di sitosol ataupun mitokondria

- Reaksi Fase II•umumnya terjadi di sitosol, kecuali rx. glukoronidasi•sebagian besar terjadi di retikulum endoplasmik

Rx. Fase I = Rx fase non sintetik atau fungsionalisasi.- Mbuat obat jadi lebih polar dengan memasukkan / menghilangkan gugus fungsional.- Tujuan:# meningkatkan aktifitas biologis# membentuk gugus yang reaktif terhadap enzim2 pada Rx. Fase II

Rx. Oksidasi- melibatkan oksigenase, monooksigenase, dioksigenase- Oksigenase : oksidasi terjadi melalui penarikan hidrogen atau elektron.Reaksi antara Xenobiotik dan seny. Endogen (As lemak, kolesterol, hormon steroid) dikatalisis Enzim Mikrosom Hepar, Mukosa Usus, dan jaringan lain.- Monooksigenase : 1 atom oksigen dari O2 diikat pada xenobiotik, lalu direduksi jadi air.mengandung sitokrom P-450 dan P-448 (protein Hem). Istilah ini dipakai karena terjadi absorpsi kuat dari cahaya pada panjang gelombang 450 dan 448 nm setelah reduksi Na-ditionit dan penyeimbangan dengan CO.- Dioksigenase : memasukkan dua atom oksigen dari O2 ke dalam xenobiotika.

Rx. Oksidasi meliputi:1. HidroksilasiSatu atom O berikatan dengan atom2 C, N, S dari molekul obat.Katalis: enzim retikulum endoplasmik hepar (MFO = mixed function oxidases system)Melibatkan sitokrom P-450 dan reduktase-NADPH-sitokrom-C.2. DesulfurasiPenggantian atom S dengan O akibat adanya oksigen pada turunan tio (tio-urea, tiosemikarbon, organo-fosfor).3. Dehalogenasimembutuhkan oksigen molekular dan NADPH.Misal pada Halotan (anestetik) mengalami deklorinasi oksidatif dan debrominasi untuk menghasilkan alkohol atau asam yang sesuai.

4. Pembentukan OksidaAda dua macam:a. Oksidasi N-- Penambahan atom O pada N-.- Mikrosom hati + O2 + NADPH –> oksida N- Pada oksidasi metabolik amina akan menghasilkan:# turunan Hidroksilamin untuk amina primer dan sekunder# oksida amin untuk amina tersierb. Oksidasi S- - Pengikatan 1 ato 2 atom O pada sulfur (S)- Mengubah bentuk Sulfur Alifatik ato Aromatik jadi Sulfoksida dan Sulfonat yang lebih polar dan lebih larut5. DealkilasiPeniadaan radikal yang mula2 terikat pada atom oksigen, nitrogen, dan sulfur.Ada 3 macam: Dealkilasi N-, Dealkilasi O-, Dealkilasi S-

Rx. Reduksidibanding oksidasi, hanya memegang peranan kecilcontoh:# Karbonil direduksi jadi alkoholenzim: alkohol dehidrogenase# Senyawa azo jadi amina primer melalui tahap antara hidrazoenzim: NADPH-sitokrom P-450 reduktase, NADPH-sitokrom e-reduktase

Rx. Hidrolisisterdiri dari:1. Hidrolisis ester dan amida oleh esterase (amidase)- Hidrolisis ester lebih cenderung terjadi di plasma dibanding di hati karena plasma mengandung esterase yang lebih banyak- Ester terlindung secara sterik, jadi proses hidrolisis berjalan lambat- Amida lebih stabil dari ester dan lebih mungkin dihidrolisis oleh amidase hati karena itu ester dan amida kemungkinan besar di ekskresikan tanpa berubah dalam air kemih.

Obat2 mengalami Deaktivasi dengan Rx. Konjugasi.•Konjugasi: Rx. biosintesis dengan penempelan Seny. Endogen (as. glukoronat, gugus sulfat, metil, asetil)•Untuk bisa konjugasi harus punya gugus aktif•Kalo gak punya gugus aktif ato obat sangat larut lipid, maka akan mengalami Biotransformasi (Rx. Fase I: oksidasi, reduksi, hidrolisis) lebih dulu.

Glukoronidasi (Konjugasi dengan Glukoronat)Koenzim antara (UDPGA : uridine diphosphoglucorinic acid) bereaksi dengan obat dengan bantuan enzim UDP-glukoronosil-transferase (UGT) untuk memindahkan glukoronida ke atom O pada alkohol, fenol, atau asam karboksilat; atau atom S pada senyawa tiol; atau atom N pada senyawa2 amina dan sulfonamida

Konjugasi dengan Asam Amino (ex: Glisin & Glutamin)

Reaksi antara Obat yang dah punya gugus Karboksilat dan dah diaktivasi koenzim-A dengan Seny. Endogen yang punya gugus amino

Konjugasi dengan Glutation (pembentukan Asam Merkapturat)Epoksida atau aren oksida yang sangat reaktif bereaksi dengan Glutation, kemudian dimetabolisir lebih lanjut menjadi As. Merkapturat (non toksik)

Induksi dan Inhibisi Enzim- Induksi enzim : menaikkan kecepatan biosintesis enzim. menyebabkan meningkatnya laju metabolisme yang umumnya deaktivasi obat, sehingga mengurangi kadarnya dalam plasma dan memperpendek waktu paro obat.Karena itu intensitas dan durasi efek farmakologinya berkurang.