03/07/2012

1

Atualização no Tratamento

Infecções Fúngicas Pulmonares

Miguel Aidé-UFF2012

Anti-fúngicos

�Números de anti-fúngicos disponíveis aumentou 30% desde 2000

� Atualmente, existem 15 agentes aprovados para uso clínico

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

19501950 19601960 19701970 19801980 19901990 20002000

DrogasDrogas parapara TratamentoTratamento de de InfecçõesInfecçõesFúngicasFúngicas SistêmicasSistêmicas

AmBisomeAmBisome

FluconazolFluconazol

AmphocilAmphocil

AbelcetAbelcet

ItraconazolItraconazol

CetoconazolCetoconazol

55--fluorocitosinafluorocitosinaAnfotericina BAnfotericina B

CaspofunginaCaspofungina

VoriconazolVoriconazol

Posaconazol

03/07/2012

2

Anti-fúngicos

I-Polienos: Anfotericina B (AMB) e Nistatina

Polienos ⇒ ligação ao ergosterol da parede do fungo ⇒rutura da permeabilidade por formação de poros ⇒ efluxode K+ e moléculas intra-celulares ⇒ morte do fungo

AMB : Ação pró-inflamatória ⇒ estímulo a imunidade inata

AMB interação com TLR-2; CD14; liberação de citocinas, quimiocinas e outros

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

03/07/2012

3

Anti-fúngicos

AMB: resistência

�Redução da biosíntese do ergosterol�Síntese de esteróis alternativos

redução da afinidade para AMB

Resistência a AMB ⇒ Aspergillus terreusScedosporium apiospermumScedosporium prolificumTrichosporon sppCandida lusitaniae

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Anti-fúngicos

AMB – Via endovenosa(EV) e via inalatória

Formulações:

�Anfotericina B deoxicolato (AMB-D) - Fungizon�Anfotericina B liposomal (L-AMB) - Ambisone�Anfotericina B complexos lipídeos (ABLC) - Abelcet�Anfotericina B dispersão coloidal (ABCD) – Amfotec;Amfocil

� Baixa concentração no LCR < 5% da concentração do soro e no vítreo

Anti-fúngicos

Indicação:FDA

�Aspergillus

�Cryptococcus

�Blastomyces

�Candida

�Histoplasma

�Zygomycoces

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

03/07/2012

4

Resposta clínica em LevedurasResposta clínica em Leveduras

76%85%

92%85%

33% 33%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Candidías

e

Cript o

cocco

se

Histop

lasm

ose

Blasto

mico

se

Penicilio

se

Sacch

arom

icose

% resp

osta

Chandrasekar P, International Journal of Antimicrobial Agents

Volume 27, Supplement 1, June 2006, Pages 31-35

Resposta clínica em fungos filamentososResposta clínica em fungos filamentosos

65%75%

59%

86%

50%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Asper

gilos

e

Zigomico

se

Fusar

iose

Coccid

ioido

mico

se

Outr

os fil

amen

toso

s

% r

espo

sta

262/402*38/51

10/17

6/7

7/14

Chandrasekar P, International Journal of Antimicrobial Agents

Volume 27, Supplement 1, June 2006, Pages 31-35

Pontos principais de deposição da ABLCPontos principais de deposição da ABLC

Zigomiceto

Criptococos

Aspergillus

Histoplasma

PBMicose

03/07/2012

5

Anti-fúngicos

Walsh et al. N Engl J Med 2002;346(4):225-234

Neutropenia + febre ⇒ L- AMB X voriconazole

Aspergilose invasiva ⇒ segunda linha de tratamento

Walsh et al. Clin Infect Dis 2008;46(3);327-360

Zicomicose ⇒ demora na prescrição da AMB = 2 vezes mais risco de morte

Chamilos et al. CID,2008

Indicação:

Anti-fúngicos

AMB + 5-Flucitosina ⇒ meningite por cryptococcus spp.

Saag et al.Clin Infec Dis 2000;3094):710-780

AMB formação lipídica(L-AMB) ⇒ Micoses endêmicas Histoplasmose; Coccidiodomicose; Blastomicose;Esporotricose

Johson et al.Ann Inter Med 2002;137(2):105-109

Anti-fúngicos

AMB + 5-Flucitosina ⇒ meningite por cryptococcus spp.

Saag et al.Clin Infec Dis 2000;3094):710-780

AMB formação lipídica(L-AMB) ⇒ Micoses endêmicas Histoplasmose; Coccidiodomicose; Blastomicose;Esporotricose

Johson et al.Ann Inter Med 2002;137(2):105-109

�Histoplasmose disseminada�Blastomicose moderada, grave e disseminada

03/07/2012

6

Novos Anti-fúngicos

AMB por via inalatória

�AMB-D – não deve ser usada�L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos

Indicações: prevenção de infecções fúngicaspulmonares em transplantados de pulmão e em recipientes de TMO

Prevenção da Aspergilose invasiva(98,3%) em pacientes com Neutropenia prolongada – L-AMB / ABCL 2x/semana

Borro et al. Transplant Proc 2008;40(9):3090-3093Rijnders et al. Clin Infect Dis 2008;46(9):1401-1408

Novos Anti-fúngicos

AMB por via inalatória

�AMB-D – não deve ser usado�L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos

Godet C et al. Efficacy of nebulised liposomal amphotericin B in the attack and maintenance

treatment of ABPA Eur Respir J 2012 39:1261-1263

Nebulised corticosteroid and amphotericin B: an alternative treatment for ABPA?

Eur Respir J 2008;31(4):908-909

Novos Anti-fúngicos

AMB por via inalatória

�AMB-D – não deve ser usado�L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos

Godet C et al. Efficacy of nebulised liposomal amphotericin B in the attack and maintenance

treatment of ABPA Eur Respir J 2012 39:1261-1263

Nebulised corticosteroid and amphotericin B: an alternative treatment for ABPA?

Eur Respir J 2008;31(4):908-909

03/07/2012

7

Novos Anti-fúngicos

AMB-D: dose – 0,7-1mg/kg/peso/dia. � 30% nefrotoxicidade

AMB-L: dose – 3mg/Kg/peso/dia vs. 10mg/Kg/peso/dia

AMBiLoad Trial. Clin Infec Dis,2007

AMB-D infusão venosa:Febre, calafrios, mialgias, broncoespasmo, náuseas, vômitos, taquicardia, taquipnéia, flebite

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Novos Anti-fúngicos

II-Triazólicos

Ação na membrana do fungo por inibição do citocromoP450(CYP)-14-α-desmetilase dependente, impedindo a conversão do lanosterol ⇒ ergosterol

Acúmulo de metilsterol ⇒ inibição do crescimento e replicação

Razão da AUC/MIC + atividade fungicida ou fungistática invitro ⇒ preditores de eficiência da droga

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Novos Anti-fúngicos

II-Triazólicos

Ação na membrana do fungo por inibição do citocromoP450(CYP)-14-αααα-desmetilase dependente, impedindo a conversão do lanosterol ⇒ ergosterol ⇒ lise e morte celular

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

A falta do esgosterol aumenta a vunerabilidade do fungo ao estresse oxidativo fagocítico.

O Voriconazol � induz a expressão dos TLR2, fator nuclear-kB e TNF-α

03/07/2012

8

Novos Anti-fúngicos

Inibição cruzada dos P450(CYP): 3A4, 2C9, 2C19 são responsáveis por muitos dos efeitos colaterais e perfil de interação de drogas descritos nessas classes

Itraconazol e Posaconazole � 3A4, 2C9, 2C19

Voriconazole � 3A4, 2C9, 2C19

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS

Aumento da concentração do fármaco:

• Aminofilina/teofilina – Flu e Itra

• Bloqueadores de canais de cálcio – todos

• Ciclosporina – todos

• Midazolam – Itra e Ceto

• Cumarínicos – todos

• Hipoglicemiantes – Flu, Itra, Vori

• Rifampicina e Rifabutina – Voriconazol é contra-indicado

• Inibidores de proteases - Itra e Ceto

• Corticosteróides - todos

⌦Inibidores de bomba de prótons e INH - ↓ concentração

Shikanai-Yasuda Rer Bras Med Tropical 200639(3):297-310

Martinez R. J Bras pneumol. 2006;32(5):449-60

Várias classes de drogas interagem com os azólicos,quer reduzindo os níveis séricos do antifúngico:

� rifampicina, isoniazida, fenitoína, fenobarbital, cabamazepina

Quer elevando os níveis de outros fármacos

� ciclosporina, digoxina, terfenadina, warfarina,benzodiazepínicose inibidores de protease do HIV

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS

Shikanai-Yasuda Rer Bras Med Tropical 200639(3):297-310

03/07/2012

9

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS

Prolongamento do intervalo QTcAssociação: cisaprida, quinidina, antibióticos

� Teratogênico, embriotóxico, leite materno

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Anti-fúngicos

Fluconazol – triazólico mais receitado

⇒ Excelente biodisponibilidade

⇒ Sangue: 80% da dose ingerida

⇒ SNC: 70% da concentração do sangue

⇒ 60%-70% eliminado pela urina – dose ajustada

⇒ Perfil de efeitos colaterais

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Anti-fúngicos

Fluconazol – triazólico mais receitado

�Ativo contra Candida spp, exceto: Candida kruzei, Candida glabrata�Ativo para Cryptococcus e Coccidiodomyces�Não é ativo contra: Aspergillus, Fusarium, Pseudoallescheria, Zigomycetes

�Aumento da concentração dessas drogas: Fenitoina, warfarim, Rifabutina,Ciclosporina

Nivel reduzido associado a Rifampicina

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

03/07/2012

10

Anti-fúngicos

Fluconazol - indicações

I- Candidíase de oro-faringe (OPC)

�100mg/dia por 7-14 dias�750mg/ dose única

II- Profilaxia em pacientes de alto risco para doença fúngica invasiva.

�400mg/dia nos primeiros 75 dias pós-TMO

Slavin MA et al. J Infect Dis,1995

Papas PG et al. Clin Infec Dis,2004

Anti-fúngicos

Fluconazol - indicações

III- Criptococose - meningite

Fluconazol 400mg ⇒ após indução com AMB + 5-Flucitosina

Assintomáticos com cultura (+) de espécimes pulmonares devem ser observados atentamente ou tratamento com Fluconazol 200-400mg por 3-6 meses

2- Sintomáticos leve/moderado

►Fluconazol 200-400mg/dia 6-12 semanas

CID 2000;30:710-718

Consenso em Criptococose. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41(5):524-544

Anti-fúngicos

Fluconazol - indicações

III- Criptococose - meningite

Fluconazol 400mg ⇒ após indução com AMB + 5-Flucitosina

Doentes com lesão pulmonar e extrapulmonar sem lesão em SNC deve ser tratado como Meningite

Tratamento para: doentes com criptococcemia – título de 1:8 para Ag criptocócico, sem evidências clínicas de doença ou urinocultura negativa e sem doença na próstata

CID 2000;30:710-718

Consenso em Criptococose. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41(5):524-544

03/07/2012

11

Anti-fúngicos

Fluconazol - indicações

IV - Coccidiodomicose:

Meningite : 400-1200mg/dia ⇒ 2g

Anti-fúngicos

Itraconazol

�Cápsulas e suspensão com hidroxpropil- β ciclodextrin (HPCD)

�Depende da acidez do estômago para absorção

� Suspensão oral >30% de biodisponibilidade – dose dividida

�Dose única ⇒ estabilidade em 7-14 dias

�Determinar concentração sérica: 2 -10µg/ml

�Metabolizado no fígado CYP450 3A4⇒ hidroxitraconazol

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

Anti-fúngicos

Itraconazol - indicações

�2ª linha na Aspergilose invasiva – “salvage therapy”(EUA)

�Histoplasmose e Blastomicose leve/moderada

�Aspergilose bronco-pulmonar alérgica

�Paracoccidiodomicose

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

03/07/2012

12

Itraconazol - indicações

� 2ª linha na Aspergilose invasiva – “salvage therapy”(EUA)

� Histoplasmose e Blastomicose leve/moderada

� Aspergilose bronco-pulmonar alérgica

�Paracocidiodomicose

Anti- fúngicos

Itraconazol

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

� A via oral não é recomendado para doentes graves devido a controversias na absorção

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

Itraconazol – efeitos colaterais

� náuseas, vômitos <10%

� hipertriglicidemia e hipocalemia

� Aumento das enzimas hepáticas <5%

� Rash e prurido < 3%

� Solução oral – intolerância gastro-intestinal = 46% na

dose de 400mg

� ICC tem sido descrito

� � K+, edema e hipertensão : aldosterona like

Anti-fúngicos

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Voriconazol – 2ª geração de triazólicos

Anti-fúngicos

� Solúvel em água

� Estrutura semelhante ao Fluconazol

� Amplo espectro de ação, exceção do ZYGOMICETES

� Apresentação oral com 90% de biodisponibilidade venosa

� 3-6mg/Kg/dia nível estável em 5 a 6 dias � EV no 1º dia

� Evitar refeições com gordura

Johnson LB. CID 2003;36(5):630-607

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

03/07/2012

13

Voriconazol

Anti-fúngicos

6mg/Kg/ EV 2x dia no 1ª dia4mg/Kg/ EV dia duração do tratamento

� 40 Kg VO – 400mg 2x /dia 1º dia200mg 2x/dia duração do tratamento

40Kg VO – metade da dose acima

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Voriconazol

Anti-fúngicos

Crianças – hipermetabolismo7mg/kg 2x dia EV... com 200mg 2x dia

�Disfunção hepática – � 50% dose�Disfunção renal – sem reajuste

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Voriconazol – efeitos colaterais

Anti-fúngicos

Visão anormal > 30% 30’ após infusão

Rash cutâneo

Aumento das transaminases (avaliar FH)

�5,5 mg/L – alucinações/encefalopatia

�Descendentes asiáticos - � CYP2C9

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

03/07/2012

14

Voriconazol – efeitos colaterais

Anti-fúngicos

Visão anormal > 30% 30’ após infusão

Rash cutâneo

Aumento das transaminases (avaliar FH)

�5,5 mg/L – alucinações/encefalopatia

�Descendentes asiáticos - � CYP2C9

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

���� Concentração sérica ≥ 2µµµµg/ml é considerada terapêutica

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Voriconazol – Indicações

� Voriconazole vs. Anfotericina B – Herbrecht R NEJM,2002; CID,2008

► taxa de resposta - 58,2% e 31,6%

►12 semanas de sobrevivência – 70,8% e 57,9%

I- Aspergilose Invasiva

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Voriconazol – Indicações

�Voriconazole vs. Anfotericina B lipossomalWalsh TJ NEJM,2002; CID,2008

II- Neutropenia e febre persistente

III- Fusarium e Scedosporium spp

� 63% de resposta

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

03/07/2012

15

Posaconazol – 2ª geração de triazólicos

Anti-fúngicos

� Lipofílico, ingerir com alimentos gordurosos

� Supensão oral sabor cereja

� 2 - 4 x/dia com comida ou solução nutritiva, � a

biodisponibilidade em 98% e 220%

�Necessita de monitorização terapêutica da droga (TDM)

�Aspergillus ; Zigomycetes

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Posaconazol – 2ª geração de triazólicos

Anti-fúngicos

� Lipofílico, ingerir com alimentos gordurosos

� Supensão oral sabor cereja

� 2 - 4 x/dia com comida ou solução nutritiva, � a

biodisponibilidade em 98% e 220%

�Necessita de monitorização terapêutica da droga(TDM)

�Aspergillus ; Zigomycetes ; C. cruzei; A. terreus

Nível de estabilidade após 7-10 dias de tratamento ⇒⇒⇒⇒Indicação primária para micose invasiva é prejudicada

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Posaconazol – Indicações

Anti-fúngicos

I- Prevenção da Aspergilose invasiva em LMA; TMO(Graft vs. Host disease)- 200mg 3x/dia VO

Ulman AJ. NEJM 2007 ;356(4):335-47Cornely AO. NEJM 2007;356(4):348-59CID,2008

II- Salvage therapy, na Aspergilose invasiva- 800mg 3-4x/d

Walsh TJ. Clic Infect Dis 2007;44(1): 2-12

03/07/2012

16

Posaconazol – efeitos colaterais

Anti-fúngicos

�Distúrbios gastrointestinais em 14%

�Fígado- Aumento da bilirrubinas e transaminases (3%)�Cardiovasculares - � FE de VE, alongamento do intervalo QT e torsades de pointes

Cornely AO. NEJM 2007;356(4):348-59Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

Anti-fúngicos

Equinocandins

� Caspofungin

� Micafungin

� Anidulafungin

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Novos Anti-fúngicos

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Equinocandins

�Infecções por Candida spp e Aspergillus spp

�Não é ativo para Zigomycetes e Criptococcus spp

�Inibidor das enzimas 1,2-β-D glucan e 1,6-β-D glucan

sintetase ⇒ alteração da forma e rigidez da célula fúngica

�Resistência é incomum

�Formulação para uso EV

�Não é encontrada em membrana de células dos animais

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

03/07/2012

17

Novos Anti-fúngicos

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Equinocandins

�Primeira linha no tratamento das Infecções invasivas por Candida

�Aumento da resistência dos trizólicos a Candida

�Atividade fungicida

�Efeito adversos são raros: taquicardia, hipotensão, tromboflebite

�favorável interação com outras drogas

Eficácia igual a AMB com melhor tolerância ao tratamento

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Novos Anti-fúngicos

Equinocandins – Infecções invasivas por Candida

� Caspofungin- 70mg/dia ⇒ 50mg/dia foi comparado com AMB-D – igual sobrevivência e sig.menos EC

Moxa-Duarte J et al.NEJM 2002;347(25)2020-9

� Micafungin- 100mg/dia vs. L-AMB – fase IIIMenos EC graves ou saída do trabalho.

Kuse ER et al. Lancet 2007;369(9572):1519-27

Caspofungin vs. Micafungin

Papas PG et al. CID 2007;45(7):883-93

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Papas PG et al. CID 2009;48:503-35

Novos Anti-fúngicos

Anidulafungin

�Anidulafungin vs. Fluconazol na candidíase invasiva

Sucesso terapêutico: 75,6% X 60,2% e baixa taxa de mortalidade , sem superioridade estatística

Reboli AC et al. NEJM 2007:356(24):2472-82

FDA approved

Papas PG et al. CID 2009;48:503-35

03/07/2012

18

Novos Anti-fúngicos

Anidulafungin

Tratamento:

�Devemos levar em consideração a presença de resistência e

gravidade da doença

�Tratamento primário das candidemias

� Peritonite; Abscesso intestinal; Osteomielite, Endoardite

�Não penetra bem em LCR e vítreo (não monoterapia)

� Especial atenção para Asperlilose invasiva

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Novos Anti-fúngicos

Equinocandins

Todos são altamente efetivos :

�Candidíase do orofaringe e do esôfago

�Candidíase invasiva

�Candidemia

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

IDSA-2009 Manejo da candidíase- Pappas et al. CID,2009

Equinocandins – inicial tratamento da candidemia em pacientes com doença moderada/grave que recentemente tenha sido expostos a azólicos ou naqueles com alto risco para infecção por Candida glabata, isto é, idosos, doentes com câncer e pacientes diabéticos

Novos Anti-fúngicos

Equinocandins

03/07/2012

19

Novos Anti-fúngicos

Flucitosina(5FC)

�Interfere na síntese do DNA da célula – fungicida/fungistático

�Ativo contra: Cryptococcus, Cladosporium, Phialophora,

Saccharomyces spp

�Resistência quando usado isoladamente

�Ótima biodisponibilidade oral

� Via oral: 100/150mg/Kg/dia em quatro tomadas

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Novos Anti-fúngicos

Anti-fungos no horizonte: novos triazólicos

�Isavuconazole – Candida spp, Aspergillus e Zygomycetes

�Ravuconazole – Criptococose e Histoplasmose

�Albaconazole – Candida spp e C. neoformans

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Novos Anti-fúngicos

Flucitosina(5FC)

Indicação primária – Criptococose e Cromoblastomicose

� Criptococose associado a Anfotericina B

Efeitos colaterais Rash cutâneo; � enzimas hepáticas, Diarréia, MO

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

03/07/2012

20

Novos Anti-fúngicos

Terapêutica combinada – Aspergilose

� Caspofungin + Voriconazole , ou

�Caspofungin + Anfotericina B

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

03/07/2012

21