03/07/2012 1 Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012 Anti-fúngicos Números de anti-fúngicos disponíveis aumentou 30% desde 2000 Atualmente, existem 15 agentes aprovados para uso clínico Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215 1950 1950 1960 1960 1970 1970 1980 1980 1990 1990 2000 2000 Drogas Drogas para para Tratamento Tratamento de de Infecções Infecções Fúngicas Fúngicas Sistêmicas Sistêmicas AmBisome AmBisome Fluconazol Fluconazol Amphocil Amphocil Abelcet Abelcet Itraconazol Itraconazol Cetoconazol Cetoconazol 5-fluorocitosina fluorocitosina Anfotericina B Anfotericina B Caspofungina Caspofungina Voriconazol Voriconazol Posaconazol
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03/07/2012bkpsbpt.org.br/arquivos/pdf/IRTB_2012_D30_MiguelAide.pdf03/07/2012 2 Anti-fúngicos I-Polienos: AnfotericinaB (AMB) e Nistatina Polienos ⇒ligação ao ergosterol da parede
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Atualização no Tratamento
Infecções Fúngicas Pulmonares
Miguel Aidé-UFF2012
Anti-fúngicos
�Números de anti-fúngicos disponíveis aumentou 30% desde 2000
� Atualmente, existem 15 agentes aprovados para uso clínico
DrogasDrogas parapara TratamentoTratamento de de InfecçõesInfecçõesFúngicasFúngicas SistêmicasSistêmicas
AmBisomeAmBisome
FluconazolFluconazol
AmphocilAmphocil
AbelcetAbelcet
ItraconazolItraconazol
CetoconazolCetoconazol
55--fluorocitosinafluorocitosinaAnfotericina BAnfotericina B
CaspofunginaCaspofungina
VoriconazolVoriconazol
Posaconazol
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Anti-fúngicos
I-Polienos: Anfotericina B (AMB) e Nistatina
Polienos ⇒ ligação ao ergosterol da parede do fungo ⇒rutura da permeabilidade por formação de poros ⇒ efluxode K+ e moléculas intra-celulares ⇒ morte do fungo
AMB : Ação pró-inflamatória ⇒ estímulo a imunidade inata
AMB interação com TLR-2; CD14; liberação de citocinas, quimiocinas e outros
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
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Anti-fúngicos
AMB: resistência
�Redução da biosíntese do ergosterol�Síntese de esteróis alternativos
redução da afinidade para AMB
Resistência a AMB ⇒ Aspergillus terreusScedosporium apiospermumScedosporium prolificumTrichosporon sppCandida lusitaniae
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Anti-fúngicos
AMB – Via endovenosa(EV) e via inalatória
Formulações:
�Anfotericina B deoxicolato (AMB-D) - Fungizon�Anfotericina B liposomal (L-AMB) - Ambisone�Anfotericina B complexos lipídeos (ABLC) - Abelcet�Anfotericina B dispersão coloidal (ABCD) – Amfotec;Amfocil
� Baixa concentração no LCR < 5% da concentração do soro e no vítreo
Anti-fúngicos
Indicação:FDA
�Aspergillus
�Cryptococcus
�Blastomyces
�Candida
�Histoplasma
�Zygomycoces
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
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Resposta clínica em LevedurasResposta clínica em Leveduras
76%85%
92%85%
33% 33%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Candidías
e
Cript o
cocco
se
Histop
lasm
ose
Blasto
mico
se
Penicilio
se
Sacch
arom
icose
% resp
osta
Chandrasekar P, International Journal of Antimicrobial Agents
Volume 27, Supplement 1, June 2006, Pages 31-35
Resposta clínica em fungos filamentososResposta clínica em fungos filamentosos
65%75%
59%
86%
50%
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
Asper
gilos
e
Zigomico
se
Fusar
iose
Coccid
ioido
mico
se
Outr
os fil
amen
toso
s
% r
espo
sta
262/402*38/51
10/17
6/7
7/14
Chandrasekar P, International Journal of Antimicrobial Agents
Volume 27, Supplement 1, June 2006, Pages 31-35
Pontos principais de deposição da ABLCPontos principais de deposição da ABLC
Zigomiceto
Criptococos
Aspergillus
Histoplasma
PBMicose
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Anti-fúngicos
Walsh et al. N Engl J Med 2002;346(4):225-234
Neutropenia + febre ⇒ L- AMB X voriconazole
Aspergilose invasiva ⇒ segunda linha de tratamento
Walsh et al. Clin Infect Dis 2008;46(3);327-360
Zicomicose ⇒ demora na prescrição da AMB = 2 vezes mais risco de morte
Chamilos et al. CID,2008
Indicação:
Anti-fúngicos
AMB + 5-Flucitosina ⇒ meningite por cryptococcus spp.
Saag et al.Clin Infec Dis 2000;3094):710-780
AMB formação lipídica(L-AMB) ⇒ Micoses endêmicas Histoplasmose; Coccidiodomicose; Blastomicose;Esporotricose
Johson et al.Ann Inter Med 2002;137(2):105-109
Anti-fúngicos
AMB + 5-Flucitosina ⇒ meningite por cryptococcus spp.
Saag et al.Clin Infec Dis 2000;3094):710-780
AMB formação lipídica(L-AMB) ⇒ Micoses endêmicas Histoplasmose; Coccidiodomicose; Blastomicose;Esporotricose
Johson et al.Ann Inter Med 2002;137(2):105-109
�Histoplasmose disseminada�Blastomicose moderada, grave e disseminada
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Novos Anti-fúngicos
AMB por via inalatória
�AMB-D – não deve ser usada�L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos
Indicações: prevenção de infecções fúngicaspulmonares em transplantados de pulmão e em recipientes de TMO
Prevenção da Aspergilose invasiva(98,3%) em pacientes com Neutropenia prolongada – L-AMB / ABCL 2x/semana
Borro et al. Transplant Proc 2008;40(9):3090-3093Rijnders et al. Clin Infect Dis 2008;46(9):1401-1408
Novos Anti-fúngicos
AMB por via inalatória
�AMB-D – não deve ser usado�L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos
Godet C et al. Efficacy of nebulised liposomal amphotericin B in the attack and maintenance
treatment of ABPA Eur Respir J 2012 39:1261-1263
Nebulised corticosteroid and amphotericin B: an alternative treatment for ABPA?
Eur Respir J 2008;31(4):908-909
Novos Anti-fúngicos
AMB por via inalatória
�AMB-D – não deve ser usado�L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos
Godet C et al. Efficacy of nebulised liposomal amphotericin B in the attack and maintenance
treatment of ABPA Eur Respir J 2012 39:1261-1263
Nebulised corticosteroid and amphotericin B: an alternative treatment for ABPA?
Ação na membrana do fungo por inibição do citocromoP450(CYP)-14-α-desmetilase dependente, impedindo a conversão do lanosterol ⇒ ergosterol
Acúmulo de metilsterol ⇒ inibição do crescimento e replicação
Razão da AUC/MIC + atividade fungicida ou fungistática invitro ⇒ preditores de eficiência da droga
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Novos Anti-fúngicos
II-Triazólicos
Ação na membrana do fungo por inibição do citocromoP450(CYP)-14-αααα-desmetilase dependente, impedindo a conversão do lanosterol ⇒ ergosterol ⇒ lise e morte celular
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
A falta do esgosterol aumenta a vunerabilidade do fungo ao estresse oxidativo fagocítico.
O Voriconazol � induz a expressão dos TLR2, fator nuclear-kB e TNF-α
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Novos Anti-fúngicos
Inibição cruzada dos P450(CYP): 3A4, 2C9, 2C19 são responsáveis por muitos dos efeitos colaterais e perfil de interação de drogas descritos nessas classes
Itraconazol e Posaconazole � 3A4, 2C9, 2C19
Voriconazole � 3A4, 2C9, 2C19
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS
Aumento da concentração do fármaco:
• Aminofilina/teofilina – Flu e Itra
• Bloqueadores de canais de cálcio – todos
• Ciclosporina – todos
• Midazolam – Itra e Ceto
• Cumarínicos – todos
• Hipoglicemiantes – Flu, Itra, Vori
• Rifampicina e Rifabutina – Voriconazol é contra-indicado
• Inibidores de proteases - Itra e Ceto
• Corticosteróides - todos
⌦Inibidores de bomba de prótons e INH - ↓ concentração
Shikanai-Yasuda Rer Bras Med Tropical 200639(3):297-310
Martinez R. J Bras pneumol. 2006;32(5):449-60
Várias classes de drogas interagem com os azólicos,quer reduzindo os níveis séricos do antifúngico:
� ciclosporina, digoxina, terfenadina, warfarina,benzodiazepínicose inibidores de protease do HIV
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS
Shikanai-Yasuda Rer Bras Med Tropical 200639(3):297-310
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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS
Prolongamento do intervalo QTcAssociação: cisaprida, quinidina, antibióticos
� Teratogênico, embriotóxico, leite materno
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Anti-fúngicos
Fluconazol – triazólico mais receitado
⇒ Excelente biodisponibilidade
⇒ Sangue: 80% da dose ingerida
⇒ SNC: 70% da concentração do sangue
⇒ 60%-70% eliminado pela urina – dose ajustada
⇒ Perfil de efeitos colaterais
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Anti-fúngicos
Fluconazol – triazólico mais receitado
�Ativo contra Candida spp, exceto: Candida kruzei, Candida glabrata�Ativo para Cryptococcus e Coccidiodomyces�Não é ativo contra: Aspergillus, Fusarium, Pseudoallescheria, Zigomycetes
�Aumento da concentração dessas drogas: Fenitoina, warfarim, Rifabutina,Ciclosporina
Nivel reduzido associado a Rifampicina
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
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Anti-fúngicos
Fluconazol - indicações
I- Candidíase de oro-faringe (OPC)
�100mg/dia por 7-14 dias�750mg/ dose única
II- Profilaxia em pacientes de alto risco para doença fúngica invasiva.
�400mg/dia nos primeiros 75 dias pós-TMO
Slavin MA et al. J Infect Dis,1995
Papas PG et al. Clin Infec Dis,2004
Anti-fúngicos
Fluconazol - indicações
III- Criptococose - meningite
Fluconazol 400mg ⇒ após indução com AMB + 5-Flucitosina
Assintomáticos com cultura (+) de espécimes pulmonares devem ser observados atentamente ou tratamento com Fluconazol 200-400mg por 3-6 meses
2- Sintomáticos leve/moderado
►Fluconazol 200-400mg/dia 6-12 semanas
CID 2000;30:710-718
Consenso em Criptococose. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41(5):524-544
Anti-fúngicos
Fluconazol - indicações
III- Criptococose - meningite
Fluconazol 400mg ⇒ após indução com AMB + 5-Flucitosina
Doentes com lesão pulmonar e extrapulmonar sem lesão em SNC deve ser tratado como Meningite
Tratamento para: doentes com criptococcemia – título de 1:8 para Ag criptocócico, sem evidências clínicas de doença ou urinocultura negativa e sem doença na próstata
CID 2000;30:710-718
Consenso em Criptococose. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41(5):524-544
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Anti-fúngicos
Fluconazol - indicações
IV - Coccidiodomicose:
Meningite : 400-1200mg/dia ⇒ 2g
Anti-fúngicos
Itraconazol
�Cápsulas e suspensão com hidroxpropil- β ciclodextrin (HPCD)
�Depende da acidez do estômago para absorção
� Suspensão oral >30% de biodisponibilidade – dose dividida
�Dose única ⇒ estabilidade em 7-14 dias
�Determinar concentração sérica: 2 -10µg/ml
�Metabolizado no fígado CYP450 3A4⇒ hidroxitraconazol
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Anti-fúngicos
Itraconazol - indicações
�2ª linha na Aspergilose invasiva – “salvage therapy”(EUA)
�Histoplasmose e Blastomicose leve/moderada
�Aspergilose bronco-pulmonar alérgica
�Paracoccidiodomicose
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
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Itraconazol - indicações
� 2ª linha na Aspergilose invasiva – “salvage therapy”(EUA)
� Histoplasmose e Blastomicose leve/moderada
� Aspergilose bronco-pulmonar alérgica
�Paracocidiodomicose
Anti- fúngicos
Itraconazol
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
� A via oral não é recomendado para doentes graves devido a controversias na absorção
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Itraconazol – efeitos colaterais
� náuseas, vômitos <10%
� hipertriglicidemia e hipocalemia
� Aumento das enzimas hepáticas <5%
� Rash e prurido < 3%
� Solução oral – intolerância gastro-intestinal = 46% na
dose de 400mg
� ICC tem sido descrito
� � K+, edema e hipertensão : aldosterona like
Anti-fúngicos
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Voriconazol – 2ª geração de triazólicos
Anti-fúngicos
� Solúvel em água
� Estrutura semelhante ao Fluconazol
� Amplo espectro de ação, exceção do ZYGOMICETES
� Apresentação oral com 90% de biodisponibilidade venosa
� 3-6mg/Kg/dia nível estável em 5 a 6 dias � EV no 1º dia
� Evitar refeições com gordura
Johnson LB. CID 2003;36(5):630-607
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
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Voriconazol
Anti-fúngicos
6mg/Kg/ EV 2x dia no 1ª dia4mg/Kg/ EV dia duração do tratamento
� 40 Kg VO – 400mg 2x /dia 1º dia200mg 2x/dia duração do tratamento
40Kg VO – metade da dose acima
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Voriconazol
Anti-fúngicos
Crianças – hipermetabolismo7mg/kg 2x dia EV... com 200mg 2x dia
�Disfunção hepática – � 50% dose�Disfunção renal – sem reajuste
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Voriconazol – efeitos colaterais
Anti-fúngicos
Visão anormal > 30% 30’ após infusão
Rash cutâneo
Aumento das transaminases (avaliar FH)
�5,5 mg/L – alucinações/encefalopatia
�Descendentes asiáticos - � CYP2C9
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
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Voriconazol – efeitos colaterais
Anti-fúngicos
Visão anormal > 30% 30’ após infusão
Rash cutâneo
Aumento das transaminases (avaliar FH)
�5,5 mg/L – alucinações/encefalopatia
�Descendentes asiáticos - � CYP2C9
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
���� Concentração sérica ≥ 2µµµµg/ml é considerada terapêutica
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Voriconazol – Indicações
� Voriconazole vs. Anfotericina B – Herbrecht R NEJM,2002; CID,2008
► taxa de resposta - 58,2% e 31,6%
►12 semanas de sobrevivência – 70,8% e 57,9%
I- Aspergilose Invasiva
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Voriconazol – Indicações
�Voriconazole vs. Anfotericina B lipossomalWalsh TJ NEJM,2002; CID,2008
II- Neutropenia e febre persistente
III- Fusarium e Scedosporium spp
� 63% de resposta
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
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Posaconazol – 2ª geração de triazólicos
Anti-fúngicos
� Lipofílico, ingerir com alimentos gordurosos
� Supensão oral sabor cereja
� 2 - 4 x/dia com comida ou solução nutritiva, � a
biodisponibilidade em 98% e 220%
�Necessita de monitorização terapêutica da droga (TDM)
�Aspergillus ; Zigomycetes
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Posaconazol – 2ª geração de triazólicos
Anti-fúngicos
� Lipofílico, ingerir com alimentos gordurosos
� Supensão oral sabor cereja
� 2 - 4 x/dia com comida ou solução nutritiva, � a
biodisponibilidade em 98% e 220%
�Necessita de monitorização terapêutica da droga(TDM)
�Aspergillus ; Zigomycetes ; C. cruzei; A. terreus
Nível de estabilidade após 7-10 dias de tratamento ⇒⇒⇒⇒Indicação primária para micose invasiva é prejudicada
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Posaconazol – Indicações
Anti-fúngicos
I- Prevenção da Aspergilose invasiva em LMA; TMO(Graft vs. Host disease)- 200mg 3x/dia VO
Ulman AJ. NEJM 2007 ;356(4):335-47Cornely AO. NEJM 2007;356(4):348-59CID,2008
II- Salvage therapy, na Aspergilose invasiva- 800mg 3-4x/d
Walsh TJ. Clic Infect Dis 2007;44(1): 2-12
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Posaconazol – efeitos colaterais
Anti-fúngicos
�Distúrbios gastrointestinais em 14%
�Fígado- Aumento da bilirrubinas e transaminases (3%)�Cardiovasculares - � FE de VE, alongamento do intervalo QT e torsades de pointes
Cornely AO. NEJM 2007;356(4):348-59Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Anti-fúngicos
Equinocandins
� Caspofungin
� Micafungin
� Anidulafungin
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Novos Anti-fúngicos
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Equinocandins
�Infecções por Candida spp e Aspergillus spp
�Não é ativo para Zigomycetes e Criptococcus spp
�Inibidor das enzimas 1,2-β-D glucan e 1,6-β-D glucan
sintetase ⇒ alteração da forma e rigidez da célula fúngica
�Resistência é incomum
�Formulação para uso EV
�Não é encontrada em membrana de células dos animais
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
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Novos Anti-fúngicos
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Equinocandins
�Primeira linha no tratamento das Infecções invasivas por Candida
�Aumento da resistência dos trizólicos a Candida
�Atividade fungicida
�Efeito adversos são raros: taquicardia, hipotensão, tromboflebite
�favorável interação com outras drogas
Eficácia igual a AMB com melhor tolerância ao tratamento
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Novos Anti-fúngicos
Equinocandins – Infecções invasivas por Candida
� Caspofungin- 70mg/dia ⇒ 50mg/dia foi comparado com AMB-D – igual sobrevivência e sig.menos EC
Moxa-Duarte J et al.NEJM 2002;347(25)2020-9
� Micafungin- 100mg/dia vs. L-AMB – fase IIIMenos EC graves ou saída do trabalho.
Kuse ER et al. Lancet 2007;369(9572):1519-27
Caspofungin vs. Micafungin
Papas PG et al. CID 2007;45(7):883-93
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Papas PG et al. CID 2009;48:503-35
Novos Anti-fúngicos
Anidulafungin
�Anidulafungin vs. Fluconazol na candidíase invasiva
Sucesso terapêutico: 75,6% X 60,2% e baixa taxa de mortalidade , sem superioridade estatística
Reboli AC et al. NEJM 2007:356(24):2472-82
FDA approved
Papas PG et al. CID 2009;48:503-35
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Novos Anti-fúngicos
Anidulafungin
Tratamento:
�Devemos levar em consideração a presença de resistência e
�Não penetra bem em LCR e vítreo (não monoterapia)
� Especial atenção para Asperlilose invasiva
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Novos Anti-fúngicos
Equinocandins
Todos são altamente efetivos :
�Candidíase do orofaringe e do esôfago
�Candidíase invasiva
�Candidemia
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
IDSA-2009 Manejo da candidíase- Pappas et al. CID,2009
Equinocandins – inicial tratamento da candidemia em pacientes com doença moderada/grave que recentemente tenha sido expostos a azólicos ou naqueles com alto risco para infecção por Candida glabata, isto é, idosos, doentes com câncer e pacientes diabéticos
Novos Anti-fúngicos
Equinocandins
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Novos Anti-fúngicos
Flucitosina(5FC)
�Interfere na síntese do DNA da célula – fungicida/fungistático