第十四讲 免疫调节
免疫应答 强度 类型耐受应答
体液细胞
Ig 类别Th 类别抗原消除后恢复平衡
免疫调节保持机体内环境稳定
(有效消除异己最少损伤自己)自身免疫病、过敏、持续感染、肿瘤
人为分 3个层面
分子水平
细胞水平
整体和群体水平
一、信号转导 和
分子水平的免疫调节
激活性受体
ITAM
( YxxL/V )招募
PTK
下 1 蛋白质磷酸化
细胞活化
(信号转导级联反应)
抑制性受体 ITIM ( I/VxYxxL )招募
PTP
(蛋白酪氨酸磷酸酶)
蛋白脱磷酸化
细胞抑制
激活性受体 抑制性受体B
T
NK
肥大 C
BCR FcRII-B
TCR CTLA-4 , PD-1
KIR , CD94/NKG2A
CD16 , DAP12
FcRI FcRII-B
ITAM ITIM
PTK PTP
免疫受体酪氨酸激活基序 ( ITAM ) immunoreceptor tyrosine-based activation motif
… D/E xx YxxL x(7-11) YxxL …
免疫受体酪氨酸抑制基序( ITIM ) immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif
… I/V x YxxL …
ITAM 中的酪氨酸发生磷酸化 (Y pY) ,招募带有 SH2 的 PTK , 通过磷酸化启动激活信号转导途径 细胞活化
ITIM 中的酪氨酸发生磷酸化
(Y pY) ,招募带有 SH2 的 PTP, 通过
脱磷酸化遏止激活信号的转导途径
细胞抑制
ITAM ITIM
结构 一段特定序列
位置 活化性受体 抑制性受体
胞内段
作用 招募 PTK PTP
传递信号 活化 抑制
功能 免疫应答 免疫调节
在未致敏 T 细胞的激活过程中, B7 分子与 CD28的交联提供共刺激信号并诱导表达 CTLA-4 分子
CTLA-4 分子与 B7 分子的亲和力较 CD28 高,结合后向活化的 T 细胞内传递抑制信号
TCR
抗原肽
APC APC
BCR BCR
Fcγ RII-B Fcγ RII-B
ITIM ITIM
阻断 B细胞活化信号转导 阻断 B细胞活化信号转导
抗μ 链抗体和抗原抗体复合物通过交联 B C R 和 F c γ R I I - B
抑制 B 细胞增殖
抗 BCR (mIgM) 的 IgG抗体 抗原抗体复合物
三 .细胞水平的调节
(一)发挥调节作用的 T 细胞
自然调节 T 细胞 适应性调节 T 细胞
胸腺中生成 外周由抗原诱导产生
CD4+CD25+T Th1 、 Th2 、 Th3 、 Tr1
抑制自身反应性 T
发挥功能依赖细胞接触,不通过 CK 通过 CK
1. 自然调节 T 细胞
特异性抑制自身免疫性 CD4+CD25-T
2. 适应性调节 T 细胞
Th1/Th2 平衡
Th3 分泌 TGF-
Tr1 分泌 IL-10抑制
Th1
Th2
IL-2 、 IFN-
细胞免疫
IL-4,5,6,10 体液免疫胞内菌、 V 、肿瘤
胞外菌、毒素
Th1/Th2 比例 受 CK
B 细胞、 DC 、 MHC 分子、抗原肽密度影响
Th1 、 Th2 通过各自分泌的细胞因子互相抑制
抑制 增强
IL-4 IL-12
Th2 Th1
增强 抑制
T h 1 /T h 2 及其分泌的细胞因子在功能上的拮抗
IL-4, IL-10
IFNγ , IL-2Th0Th0
(二)独特型网络的调节作用
V 区决定基
(独特型)抗原结合部位
支架部位
型
型Id
Id 可诱导产生抗 Id 抗体 Ab2 和 Ab2
抗原内影象
≈ 抗原表位
抗原
β
α
Ag Ab1 (Id) Ab2 (AId) Ab3
图 独特型网络和抗原内影像(Ab2β )
完整抗体分子
独特型网络
Ag Ab1 AAb1(Ab2) AAAb1(Ab3)
BCR 、 TCR 同样构成独特型网络
抗独特型抗体和免疫干预
1 、用抗原内影像直接制备 Ab1,
2 、诱导 Ab2 ,发挥负向调节作用
(三) 活化诱导的细胞死亡 ( AICD )
Activationg induced cell death
活化 T 、 NK 表达 FasL
与自身和周围活化淋巴细胞的 Fas 结合
致其凋亡
特异性负反馈调节,免疫自稳
CD4
T细
T TCR MHC APC 识别抗原 CD28 B7
激活
T ‘ ’自杀 T
FasL ‘ ’自相残杀 CD40L
CD40 Fas
‘ ’他杀
B B 激活
激活诱发的细胞死亡(AICD)使得参与特异性免疫应答的 T、B淋巴细胞
在完成效应功能后即时发生凋亡
caspase 级联反应与凋亡机制
半胱天冬氨酸蛋白酶
四 . 神经内分泌免疫网络
免疫系统
神经系统 内分泌系统
神经肽
神经递质免疫活性物质
细胞因子、抗体
各种激素
激素
垂体下丘脑轴
皮质类固醇和雄激素 下调免疫反应
雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素
增强免疫反应
五 . 群体水平的免疫调节
自然界 Ag 多样性
Ag 受体多样性
MHC 多样性
机体内
群体中
HnHn HnHs HsHs
贫血致死 -+ - -
+-疟疾致死
东方人 白种人 尼日利亚 冈比亚 HLA-B53 0 1% 40% 26%
镰刀状贫血 HLA-B53 DRB1*1301 单元型 疟疾保护度 92 % 41 % 55 %
H-LA 多态性、镰状细胞贫血、疟疾、和自然选择