Warszawa, 11 październik 2012 Robert Flisiak Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku Zakażenia HCV w Polsce skala problemu, rozpowszechnienie, możliwości terapii
Warszawa, 11 październik 2012
Robert Flisiak Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku
Zakażenia HCV w Polsce skala problemu, rozpowszechnienie, możliwości terapii
Zakażenia HBV i HCV w Polsce nowe zachorowania rocznie, w latach 1997-2011
wg. EPIMELD (PZH)
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
HCV HBV
http://www.pzh.gov.pl
wszyscy zbadani anty-HCV 26 057
anty-HCV (+) 496
1,9%
Występowanie anty-HCV HCV RNA wśród pacjentów i personelu zakładów opieki zdrowotnej, nie realizujących programów terapii wirusowych zapaleń wątroby
Flisiak R i wsp. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23: 1213-1217
730 000 anty-HCV (+)
31% HCV RNA (+)
230 000
Polska Grupa Ekspertów HCV (2010)
Występowanie zakażenia HCV wśród pacjentów i personelu zakładów opieki zdrowotnej nie realizujących programów
terapii wirusowych zapaleń wątroby
1,94 2,00
1,26
3,28
0,98
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
Entire population MultispecialisticHospitals
Military HealthCare
Specialistic out-patients
GP out-patients
anty-HCV(+)
31,226,0
42,9
65,7
37,5
0
20
40
60
80
Entire population MultispecialisticHospitals
Military HealthCare
Specialistic out-patients
GP out-patients
HCV RNA (+) wśród anty-HCV(+)
Flisiak R i wsp. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23: 1213-1217
Czynniki ryzyka obecności anty-HCV analiza wieloczynnikowa
Flisiak R i wsp. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23: 1213-1217
Wystepowanie anty-HCV w polskich badaniach epidemiologicznych
n=2 561
n=143
n=1 069
n=26 057
anty-HCV(+), %
n=4 824
Genotypy HCV w Polsce (n=12 324)
G1
G2
G3
G4
G6 80
13 5 2
mieszane
Panasiuk A i wsp. XVII Warsztaty Hepatologiczne, Ryn, 2012
Genotypy HCV w populacji polskiej w latach 2003-2012
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
rok2003-04 2005-2006 2007-2008 2009-2010 2011-2012
G1 G3 G4 %
Łapiński TW i wsp. Konferencja PTH, Białystok, 2012
Ge D i wsp. Nature 2009; 461: 399
Miejsce polimorficzne (SNP) - rs12979860 (IL28B) „Duke” wpływ genotypów CC, CT lub TT na skuteczność leczenia (SVR)
Ośrodek* Ogółem CC (%) CT (%) TT (%)
Bydgoszcz 293 78 (26,6%) 166 (56,7%) 49 (16,7%)
Kraków 260 78 (30%) 122 (46,9%) 60 (23,1%)
Białystok 165 49 (29,7%) 83 (50,3%) 33 (20%)
Łódź 140 54 (38,6%) 69 (49,3%) 17 (12,1%)
Szczecin 157 50 (31,8%) 85 (54,2%) 22 (14%)
Razem: 1015 309 (30%) 525 (52%) 181 (18%)
Genotypy „Duke” (rs12979860) u polskich pacjentów
Halota W. i wsp. XVII Warsztaty Hepatologiczne, Ryn, 2012
~70%
20-30%
2-4% / rok
niewydolność wątroby (2-5% / rok)
Następstwa zakażenia HCV
Marskość i rak pierwotny wątroby narastający trend w USA
Davis GL, Alter MJ, i wsp. Gastroenterology 2010
Kohortowy model historii naturalnej zakażenia HCV
Śmiertelność z powodu HCV przekroczyła częstość śmiertelności zależnej od zakażenia HIV w USA
Ly KN, Xing J, Klevens M, Jiles RB, Ward JW, Holberg SD. The Growing Burden of Mortality from Viral Hepatitis in the United States. Presented at IDSA 2011
Koszty leczenia 4000 zakażonych HCV 100 mln PLN w Polsce
Koszty leczenia 5000 zakażonych HIV 250 mln PLN w Polsce
21 863 treated with PegIFNa/RBV from Veterans Affairs Clinical Case Registry (USA) Mean follow-up: 3.7 years Deaths: All=1535, G1=1119, G2=220, G3=196
Backus L et al. AASLD 2010, 213
[%]
P<0,0001 P<0,0001
P<0,0001
Wpływ skutecznego leczenia zakażenia HCV (PegIFNα2/RBV) na śmiertelność
Wpływ leczenia PegIFNα2+RBV na ryzyko rozwoju HCC (przedłużenie badania HALT-C)
[%]
Lok A et al. AASLD 2010, 214
ns
ns
Wpływ leczenia PegIFNα2+RBV na ryzyko rozwoju HCC (przedłużenie badania HALT-C)
ns
ns
ns
[%]
Lok A et al. AASLD 2010, 214
[%]
P=0,26 P=0,01
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
IFN: interferon; RBV: ribavirin Peg-IFN: peginterferon DAA: direct-acting antiviral SVR: sustained virologic response
100
80
60
40
20
0
SVR
(%)
1990 2000 2010 2020
2–7%
IFN1
16–28%
IFN +
RBV1
42–54%
Peg-IFN +
RBV2–4
Zmiana skuteczności terapii zakażeń HCV maksymalne SVR osiągane w badaniach klinicznych
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55 5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14;
IFN: interferon; RBV: ribavirin Peg-IFN: peginterferon DAA: direct-acting antiviral SVR: sustained virologic response
100
80
60
40
20
0
SVR
(%)
1990 2000 2010 2020
2–7%
IFN1
16–28%
IFN +
RBV1
42–54%
Peg-IFN +
RBV2–4
59–75%
DAA +
Peg-IFN +
RBV5–8
Zmiana skuteczności terapii zakażeń HCV maksymalne SVR osiągane w badaniach klinicznych
Poprawa skuteczności leczenia (SVR) u chorych uprzednio nie leczonych
T12PR
659/903
PR48
158/361
72-75
Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A; Sherman KE, et al. CROI 2011. Abstract 957 Poordad F, et al. NEJM, 364: 1191-1206.
BOC44/PR48 lub BOC RGT
475/734
PR48
137/363
SVR
[%]
TELAPREWIR (ADVANCE & ILLUMINATE)
BOCEPREWIR (SPRINT-2)
SVR
[%] ∆: 28-31% ∆: 27-28%
wzrost o 75%
21
5966
0
20
40
60
80
100
48 P/R BOC RGT BOC/PR48
SVR
[%]
Poprawa skuteczności u chorych z uprzednim niepowodzeniem leczenia (Boceprewir + PR)
Poordad F et al. N Engl J Med 2011;364:1195-1206. Bacon BR et al. N Engl J Med 2011;364:1207-1217.
p < 0,0001
p <0,0001
wzrost 3 x
*p<0.001 vs Pbo/PR48
Nawrót po poprzednim leczeniu PegIFN/RBV
Brak odpowiedzi na poprzednie leczenie PegIFN/RBV
* *
SVR
(%)
n/N=
T12/ PR48
50/121
LI T12/ PR48
51/123
T12/ PR48
121/145
Pbo/ PR48
16/68
LI T12/ PR48
124/141
* *
Pbo/ PR48
6/64
Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011; 364: 2417-28.
3,7 x
4,6 x
Poprawa skuteczności u chorych z uprzednim niepowodzeniem leczenia (Telaprewir + PR)
Jacobson IM et al. AASLD 2010: 211.
62 62
33
25
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
F3/F4 czarni
SV
R %
16 26
45 73
7 28
24 73
T12 PR
PR
Poprawa skuteczności leczenia u chorych z zaawansowanym włóknieniem i czarnoskórych (Telaprewir)
Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6
Terapia trójlekowa szczególnie przydatna u trudnych w leczeniu chorych z genotypem CT i TT „Duke”
SVR
(%)
PR48
50/64 n/N=
CC TT
BOC44/ PR48
44/55
CT
BOC RGT
63/77
PR48
33/116
BOC44/ PR48
82/115
BOC RGT
67/103
PR48
10/37
BOC44/ PR48
26/44
BOC RGT
23/42
78 82 80
28
65 71
27
55 59
0
20
40
60
80
100
Badanie przeprowadzone na 653 z 1048 (62%) próbek pacjentów z badania SPRINT-2
wzrost o >2 x
Standardowym leczeniem zakażenia genotypem 1 HCV osób dorosłych jest terapia trójlekowa z zastosowaniem PegIFN alfa i RBV oraz inhibitora proteazy (BOC lub TVR). Zakażenia innymi genotypami HCV u dorosłych i wszystkimi genotypami HCV u dzieci (po ukończeniu 3 roku życia) leczymy rutynowo terapią dwulekową PegIFN alfa i RBV.
Zakażenia 2011, 6
Zmiana skuteczności terapii zakażeń HCV maksymalne SVR osiągane w badaniach klinicznych
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55 5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14; 9. Gane E et al. AASLD 2011, 10. Sulkowski M et al. EASL 2012
IFN: interferon; RBV: ribavirin Peg-IFN: peginterferon DAA: direct-acting antiviral SVR: sustained virologic response
100
80
60
40
20
0
SVR
(%)
1990 2000 2010 2020
2–7%
IFN1
16–28%
IFN +
RBV1
42–54%
Peg-IFN +
RBV2–4
59–75%
DAA +
Peg-IFN +
RBV5–8
DAA +
DAA
lub
DAA +
RBV
9-10
90–100%
Przyszłe możliwości terapii zakażeń HCV
DAA HTA Cel: białka wirusowe Cel: białka człowieka niezbędne
do replikacji HCV NS3-i NS5B-i NS5A-i Cyp-i Immuno-
modulators Boceprevir Telaprevir Simeprevir
(TMC435) BI 201335 GS-9256 GS-9451
Sofosbuvir (GS-7977) RG7128
BI 207127 VX-222
Daclatasvir (BMS-790052) ACH-2928 GS-5885
Alisporivir SCY635
PegIFNλ IMO-2125 (agonista TLR)
Note: List is not exhaustive DAA=direct-acting antiviral; HTA=host-targeting antiviral; TLR=toll-like receptor; MoA=mechanism of action Kronenberger B and Zeuzem S. Ann Hepat 2009;8:103–112
Simeprevir (TMC435) + PegIFNα2a + RBV faza 2b (PILLAR study)
cEVR, complete early virologic response; ITT, intent-to-treat; Pbo, placebo; P/R, peginterferon α-2a + ribavirin; RVR, rapid virologic response; W, weeks Fried MW et al. AASLD 2011
Viro
logi
c re
spon
se (%
)
EOT HCV RNA <25 IU/mL undetectable: week 4 (RVR) week 12 (cEVR)
TMC435 75 mg 12W P/R (n=78)
TMC435 75 mg 24W P/R (n=75)
TMC435 150 mg 12W P/R (n=77)
TMC435 150 mg 24W P/R (n=79)
Pbo/P/R (n=77)
SVR
Flisiak R et al. Hepatology 2009; 49: 1460-8.
PegIFNα2a +/- RBV +/- Alisporivir (ALV) faza 2a i 2b, genotyp 1 HCV
55%
76%69%
53%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
PegIFNa2a/RBV48 tyg.39/73
ALVPegIFNa2a/RBV
48 tyg54/72
ALVPegIFNa2a/RBV
RGT49/71
ALVPegIFNa2a/RBV
24 tyg.34/72
SVR
PegIFNα2a + RBV +/- ALV
PR+ALV 24 wks.
PegIFNα2a +/- ALV
PegIFNa2a + ALV
ALV PegIFNa2a
Peg
Peg+ALV
PR 48 wks.
Trójlekowa terapia z ALV skraca czas leczenia o połowę
Flisiak R et al. EASL, Berlin 2011, #190
Skuteczność PegIFNα2a jest podwojona przez dodanie ALV nawet bez RBV.
48 tyg.leczenie trójlekowe z ALV poprawia znacząco skuteczność
PR+ALV 48 wks.
PR+ALV RGT
Daclatasvir + Sofosbuwir Blisko 100% skuteczność i pangenetyczność
Faza 2a, dotychczas nie leczeni, Genotypy 1, 2 i 3
Sulkowski M et al. EASL 2012: 1422 (19 Apr 2012)
mITT analysis, bars not reaching 100% after Week 4 reflect missing valuesa 1 patient required addition of peg-alfa/RBV (treatment intensification), 1 patient with relapse at posttreatment Week 4b 2 patients lost to follow-up (following Week 12 and 24 visits)PT, posttreatment
0
20
40
60
80
10093
Week 24(EOT)
Pa
tie
nts
Ach
iev
ing
En
dp
oin
t (%
)
Week 2 Week 4 PT Wk 4N =
9331
81
29
100100
79 88 87
Week 1216 14 14 16 14 14 16 14 1416 14 1416 14 14
29
86 86
88
100
64
9388
Hatched: < LLOQand detectable
Group B
Group D
Group F
Solid: < LOD
100 10094 86 88a 86b
93
% < LLOQSVR4
86 88 7910093 % < LLOD
HCV Genotype 2/3 HCV Genotype 1a/1b
2011 2012 2013 2014 2015 2016
BOC i TVR
Simeprevir
Sofosbuwir
Daclatasvir
Alisporivir
PegIFNλ
badania3 fazy FDA i EMA dostęp UE dostęp Polska
Przyszłe możliwości terapii zakażeń HCV
Podsumowanie
1. Leczenie zakażenia HCV jest konieczne u blisko 230 tys. Polaków.
2. Terapia jest jedyną skuteczną formą zapobiegania marskości i rakowi pierwotnemu wątroby.
3. Terapia dwulekowa u zakażonych genotypem 1 HCV zapewnia skuteczność u 40-50% chorych, trójlekowa z inhibitorami proteazy pierwszej generacji podnosi ten wskaźnik do 75%, a znajdujące się w końcowej fazie badań nowe leki mogą zbliżyć nas do poziomu 100%.
4. Aby skutecznie leczyć należy najpierw zdiagnozować.
G1 80% G2 0,1% G3 13% G4 5% Inne 2%
NIEMCY G1 62% G2 28% G3 7% G4 3%
CZECHY G1 79% G2 1% G3 20% G4 0
SŁOWACJA G1 90% G2 1% G3 7% G4 2%
ROSJA G1 57% G2 8% G3 35% G4 0