Yeni Antikoagulan İlaçlar - Türk Pediatrik Hematoloji Derneği - … · 2017-12-08 · Yeni Antikoagulan İlaçlar Prof. Dr. Ahmet Koç Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk

Yeni Antikoagulan İlaçlar

Prof. Dr. Ahmet KoçMarmara Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Hematolojisi ve Onkolojisi BD

Yeni Geliştirilmiş / geliştirilmekte olan antikoagulanlar

• Tissue factor pathway inhibitörleri • Polifosfat inhibitörleri• Faktör XIIa inhibitörleri• Faktör XI inhibitörleri• Faktör IXa inhibitörleri• Faktör VIII inhibitörleri• İndirekt Faktör Xa İnhibitörleri (Fondaparinux)• Direkt Faktör Xa İnhibitörleri• Direkt Trombin İnhibitörleri• Trombomodulin

İndirekt Faktör Xa İnhibitörleri 

Fondaparinux• Fondaparinux parenteral, seçici Faktör Xainhibitörü sentetik bir polisakkarittir.

• Antitrombine (AT) hızla bağlanarak AT’ninfaktör Xa’ya karşı doğal inhibitör etkisini artırır.

• Trombin oluşumunu indirekt olarak inhibeeder.

• Günde bir defa subkutan enjeksiyonla uygulanır. 

Direkt Faktör Xa İnhibitörleri• Bir molekül faktör Xa 1000 molekülden fazla protrombini trombine dönüştürür.  

• Direkt faktör Xa inhibitörleri faktör Xa’nın aktif bölgelerine bağlanır ve kofaktörlere(antirombin) ihtiyaç olmaksızın faktör Xaaktivitesini inhibe eder. 

• Faktör Xa’nın protrombinden trombinoluşturmasını önler.

• Faktör Xa hem dolaşımda, hem de pıhtıya bağlı formda aktiftir.

• Direkt faktör Xa inhibitörleri hem dolaşımdaki, hem de pıhtıya bağlı faktör Xa’yı inaktive eder. 

• Heparin ve fondaparinux gibi indirekt faktör Xa inhibitörleri ise antitrombin (AT) yoluyla sıvı fazdaki faktör Xa’yı inaktive edebilir.

Direkt Faktör Xa İnhibitörleri• Klinik kullanım için uygun olan parenteraldirekt faktör Xa inhibitörü yoktur. 

• Ağız yolundan kullanılan direkt faktör Xainhibitörleri:–Rivaroxaban–Apixaban– Edoxaban

• Direkt faktör Xa inhibitörleri için spesifik antidot yoktur.

Rivaroxaban• Rivaroxaban ağız yolundan kullanılan bir direkt faktör Xa inhibitörüdür.  

• Yarı ömrü 7‐17 saattir. • GİS emilimi iyidir.• Yiyecek etkileşimi çok azdır.• Biyo yararlanımı %80 civarında. • Oral alınım sonrası pik plazma konsantrasyonu yaklaşık 3 saat.

• Monitorizasyon PT, aPTT veya anti‐Xa aktivitesi ölçümü ile yapılabilir (aPTT daha gerçekçidir).  

Rivaroxaban• Erişkinlerde genellikle monitörize edilmeden sabit dozda kullanılır ve yemekle birlikte alınır. 

• Dozlar klinik endikasyona ve hastanın böbrek fonksiyonlarına göre değişir. – Venöz tromboembolizm tedavisi ve sekonderprofilakside: Günde iki defa 15 mg, 21 gün; sonrasında günde bir defa 20 mg.

– Cerrahi hastalarının venöz tromboembolizmprofilaksisinde: 10 mg/gün, kalça replasmanında 35 gün; diz replasmanında 12 gün.

– Atriyal fibrilasyonda strok önlenmesinde günde bir defa 20 mg, (kreatinin klirensi 15‐50 mL/dk ise 15 mg/gün) 

Apixaban• Apixaban ağız yolundan kullanılan faktör Xainhibitörüdür. 

• Yarı ömrü 5‐9 saat arasındadır. • Yiyeceklerden etkilenmez.  • KC de metabolize edilir. %25’i böbreklerden, geri kalanı feçesle atılır.

• INR ve aPTTyi doz bağımlı olarak uzatır, bu etkisi terapötik dozlarda minimaldir. 

Apixaban• Erişkinlerde genellikle izlem gerektirmeden sabit dozda verilir. 

• Doz klinik endikasyona ve hastanın yaşı, ağırlığı ve böbrek fonksiyonlarına göre değişir.– Venöz tromboembolizm tedavisi ve sekonderprofilakside: Günde iki defa 10 mg, 7 gün, sonrasında günde iki defa 5 mg.

– Cerrahi hastalarının venöz tromboembolizmprofilaksisinde: günde iki defa 2.5 mg, kalça replasmanında 35 gün; diz replasmanında 12 gün.

– Atriyal fibrilasyonda strok önlenmesinde günde iki defa 5 mg, (vücut ağırlığı <60 kg ve serum kreatinini > 1.5 mg/dL ise günde iki defa 2.5 mg). 

Lassen et al. Blood 2006

10,68,6 6,8

26,6

15,6

0

5

10

15

20

25

30

Enoxaparin(30mg 2x1)

Major Ortopedik Cerrahi Sonrası VTE Proflaksisinde Apixaban

Apixaban 1x1 ve 2x1 (total günlük doz 5‐20mg)  / Enoxaparin ve Warfarin (1,217 hasta)

20mg10mg5mg Warfarin(INR 1.8‐3.0)

ApixabanToplam günlük doz

%     

%    

14

Edoxaban• Ağız yolundan kullanılan faktör Xainhibitörüdür. 

• Yarı ömrü 6‐11 saat arasındadır. • Erişkinlerde genellikle izlem gerektirmeden sabit dozda verilir. 

• Genel doz günde bir defa 30 veya 60 mg’dır. • Emilimi yemeklerden etkilenmez. • Böbreklerden atılır.  • Kreatinin klirensi yüksek olan hastalarda nonvalvuler atriyal fibrilasyonda düşük etkinlik riski vardır.  (CrCL >95 mL/dakika)

Direkt Trombin İnhibitörleri (DTI)• Trombin (faktör IIa) pıhtılaşma kaskadındakison enzimdir. 

• Protrombinin faktör Xa ile proteolitikparçalanmasıyla oluşur. 

• Pıhtılaşmada merkezi bir rolü vardır. • Fibrinojeni fibrine parçalar .• Diğer prokoagulant faktörleri ve trombositleriaktive eder (faktör V, VIII, XI, ve XIII).

Direkt Trombin İnhibitörleri• Trombin hem dolaşımda, hem de pıhtıya bağlı formda aktiftir. 

• Direkt trombin inhibitörleri hem dolaşımdaki, hem de pıhtıya bağlı trombini inaktive eder.

• Trombine doğrudan bağlanırlar. Heparindeolduğu gibi AT’e ihtiyaç duyulmaz. AT düzeyi düşüklüğünden etkilenmez.  

• Trombinin fibrinojenden fibrin oluşturmasını önler. 

Direkt Trombin İnhibitörleri

• Direkt trombin inhibitörleri platelet faktör 4’e (PF4) bağlanmaz ve heparin‐inducedtrombositopeniye (HIT) yol açan PF4 antikorlarına yol açmaz. 

• Parenteral direkt trombin inhibitörleri HIT’lihastalarda antikoagulasyon için bir seçenektir.  

• Parenteral DTI’leri: –Bivalirudin–Argatroban–Desirudin

• Oral DTI’leri: –Dabigatran etexilate klinik kullanımda olan tek oral DTI’dir. 

Bivalirudin

Bivalirudin: • Hirüdinin sentetik analoğudur.• 20 aminoasitli bir peptittir. • Trombinin katalitik bölgesine ve exosite I’ebağlanır. 

• Trombinin enzimatik aktivitesini reversibilolarak inhibe eder. 

Bivalirudin• İntravenöz bolus olarak 0.75 mg/kg verilip, takiben prosedür sırasında 1.75 mg/kg/saat verilmeye devam edilir. 

• İV uygulama hızlı bir antikoagulan etki oluşturur. Etkinlik ilaç alındıktan birkaç dakika sonra test edilebilir. 

• Yarı ömrü 25 dakikadır. • Uzamış koagulasyon zamanları ilaç kesildikten bir saat kadar sonra normale döner.

Bivalirudin

• Böbrekte ve karaciğerde metabolize edilir. • Hemodialize edilebilir.• aPTT ile hedef normal düzeyin 1.5‐ 2.5 katı olacak şekilde monitörize edilebilir. 

• Böbrek yetmezliği olan hastalar aktive pıhtılaşma zamanı (activated clotting time) ile izlenmelidir. 

Bivalirudin:• Heparinin İndüklediği Trombositopeni (HIT) vakalarında,

• Heparine dirençli tromboz durumlarında başarıyla kullanılabilir. 

Argatroban

• Argatroban peptit bazlı, trombinin aktif bölgesiyle etkileşen direkt trombininhibitörüdür.

• İn vivo plazma yarı ömrü kısadır (yaklaşık 40 ‐50 dakika). 

ArgatrobanDozaj ve monitörizasyon endikasyona göre değişir.

• Heparin‐induced trombositopenide(HIT) başlangıç dozu: 2 mcg/kg/dakika İV sürekli infüzyon şeklinde. 

• İzlem aPTT ile yapılır.• Hedef  aPTT başlangıç değerinin 1.5 ‐ 3 katı. • 100 saniyeyi aşmamalı. • İlaç alınmadan önce, tedavi başladıktan iki saat sonra ve her doz değişiminde aPTTbakılmalı. 

Argatroban

• Argatroban karaciğerde metabolize edilir. Hepatik yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılmalıdır. 

• Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. 

• Protrombin time/international normalizedratio (PT/INR) yi uzatır. (Argotraban kullanan hastada warfarine geçiş yapılacağı zaman bu dikkate alınmalıdır.) 

Desirudin

• Desirudin rekombinant bir hirüdin derivesidir. • Serbest ve pıhtıya bağlı trombini inhibe eder.• Yarı ömrü yaklaşık iki saattir. • Böbrek yetmezliğinde yarı ömrü artar. • Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda doz 12 saatte bir 15 mg, subkutan. 

Oral Direkt Trombin İnhibitörleri

• Dabigatran klinik kullanımda olan tek oral direkt trombin inhibitörüdür. 

• Diğer ajanlar geliştirilme aşamasındadır.

Dabigatran

• Dabigatran etexilate ağız yolundan kullanılan bir prodrugdur. 

• Karaciğerde dabigatrana dönüştürülür. • Dolaşımdaki ve pıhtıya bağlı trombini inhibeeder.

• Yarı ömrü yaklaşık 12 ‐ 17 saat kadardır. • Emilimi yiyeceklerden etkilenmez.

Dabigatran etexilateMA 627.734

Aktif Dabigatran (etexilate’sız)MA 471.511

Dabigatran Etexilate

31

Dabigatran

• Erişkinlerde genellikle izlem gerektirmeksizin sabit dozda verilir. 

• En yüksek antikoagulan etkinliğe ilaç alındıktan sonraki 2‐3 saat içinde ulaşılır.  

• İlacın %80 kadarı değişmeden idrarla atılır.

Dabigatran• Doz klinik endikasyona göre değişir. 

– Venöz tromboembolizm tedavisi ve sekonderprofilakside: Günde iki defa 150 mg, (CrCl>30 mL/dk)

– Cerrahi hastalarının venöz tromboembolizmprofilaksisinde: Cerrahiden 1‐4 saat sonra 110 mg, sonra günde bir defa 220 mg, kalça replasmanında28‐35 gün; diz replasmanında 10 gün.

– Atriyal fibrilasyonda strok önlenmesinde günde iki defa 110 veya 150 mg,  (CrCl >30 mL/min).

Kanama riskini değerlendirmekte: • Ecarin clotting time, • Dilute thrombin time (dilute TT), • Activated partial thromboplastin time (aPTT),• Activated clotting time (ACT).

Yeni Antikoagulan İlaçlarla Çocuklarda Yapılan Çalışmalar

Young G, et al. FondaKIDS: a prospective pharmacokineticand safety study of fondaparinux in children between 1 and18 years of age. Pediatr Blood Cancer. 2011;57:1049‐54. 

• 1‐18 yaş arası, hastaneden yatan, DVT veya HIT olan 24 çocuk hasta, 

• Anti‐faktör Xa düzeylerine ilk dozdan sonraki 2, 4, 12, ve 24. saatlerde ve sonra iki haftada bir bakıldı.

• Günde bir defa 0,1 mg/kg dozunda verilen fondaparinuxyetişkinlerde etkin olduğu bilinen konsantrasyonlara benzer sonuçlar verdi.

• Birisi ilacın geçici olarak kesilmesini gerektiren, iki kanama gözlendi (güvenli).

• Yorum: Fondaparinux günde bir defa verilmesiyle ve kabul edilebilir güvenlik bilgileri ve diğer olumlu özellikleri ile DMAH’ne alternatif olarak değerlendirilebilir. 

Ko RH, et al. FondaKIDS II: long‐term follow‐up data of children receiving fondaparinux for treatment of venousthromboembolic events. Thromb Res. 2014;134:643‐7. 

• 1‐18 yaş arasında 22 hasta. • 14 hastada (%63.6) trombusta tam rezolüsyon, 6 hastada 

(%27.3) kısmi rezolüsyon görüldü. İki hastada (%9.1) değişiklik yok. 

• 10 hastada tedavi edici düzeylere ulaşmak için median 152 günlük tedavi süresinde, toplam 16 doz ayarlaması gerekti. 

• İki hastada (%9.1) VTE rekürensi görüldü.• Üç hastada major, 6 hastada minör kanama durumu 

görüldü.  Bir hastada tedavinin sonlandırılması gerekti.• Yorum: Bu çalışma, diğer antikoagulanlara karşı avantajları 

göz önüne alındığında, fondaparinux’un çocuklarda VTE tedavisinde güvenli ve etkin bir alternatif olarak değerlendirilebileceğini düşündürmektedir.

Rayapudi S, et al. Bivalirudin for anticoagulationin children. Pediatr Blood Cancer. 2008;51:798‐801.

• Amaç: Toromboz tedavisi veya trombozun önlenmesi, • 16 hasta (Children's Hospital of Illinois) 2005‐2007 yılları.• Bolus 0.25 mg/kg doz sonrası sürekli infüzyonla 0.16 +/‐

0.07 mg kg/saat.• APTT  1.5‐2.5 kat olacak şekilde titrasyon. • 12 hastada bivaluridin ortalama infüzyon hızı ile aPTT

arasında pozitif korelasyon bulundu.• Ultrasonik inceleme yapılan 10 hastanın hepsinde 72. 

saatte trombus regresyonu gözlendi.• Bir hastada üretra kateterizasyonu sonrası hematüri (+)• Yorum: Bivalirudin etkin bulundu ve iyi tolere edildi. 

O’Brien SH et al. UNBLOCK: an open‐label, dose‐finding, pharmacokinetic and safety study of bivalirudin in children withdeep vein thrombosis. J Thromb Haemost. 2015;13:1615‐22. 

The UNBLOCK (UtilizatioN of BivaLirudin On Clots in Kids) study.

• Derin ven trombozunun (DVT) akut tedavisinde bivaluridininfarmakokinetik, dozaj, etkinlik ve güvenlik çalışması.

• 6 ay ile 18 yaş arası çocuklarda.• İlaç 0.125 mg/kg bolus dozu sonrası 0.125 mg/kg/saat  

sürekli infüzyon• Doz ayarlamaları APTT ile, hedef bazal değerin 1.5‐2.5 katı. • Güvenlik spesifik kanama değerlendirmesi ile,• Etkinlik değerlendirilmesi 48‐72 saat ve 25‐35 günlerde 

yapılan görüntüleme ile. 

O’Brien SH et al. UNBLOCK Study, J Thromb Haemost. 2015;13:1615‐22. 

• Bolus doz ve başlangıçtaki infüzyon hızında hastaların çoğunda APTT değerleri hedef aralığa ulaştı.

• İlaç konsantrasyonu ile APTT düzeyi ilişkisi zayıf bulundu. • 48‐72. saatlerde hastaların %50’sinde tam ya da kısmi 

trombus rezolüsyonu oluştu. • 25‐35. günlerde bu oran %89’a çıktı. • Hiç major kanama olmadı, bir minor kanama oldu. Yorum: • Bivalirudin DVT olan çocuk ve ergenlerde erken pıhtı 

çözünürlüğü açısından güvenilir ve kayda değer bir etkinlik göstermiştir.

• APTT’nin plazma bivalirudin konsantrasyonu ile zayıf korelasyonu çocuk hastalarda DVT tedavisinde bivaluridinkullanılmasını sınırlayabilir (!!!). 

Çocuklarda Diğer Bivalirudin çalışmaları

• Nagle EL,et al. Bivalirudin in pediatric patientsmaintained on extracorporeal life support. Pediatr CritCare Med. 2013;14(4):e182‐8. 

• Rutledge JM, et al. Antithrombotic strategiesin children receiving long‐term Berlin Heart EXCOR ventricular assist device therapy.  J Heart LungTransplant. 2013;32(5):569‐73. 

• Argueta‐Morales IR, et al. Alternative anticoagulationduring cardiovascular procedures in pediatric patientswith heparin‐induced thrombocytopenia. J Extra CorporTechnol. 2012;44:69‐74.

• Dragomer D, et al.  Novel techniques in the useof bivalirudin for cardiopulmonary bypass anticoagulation in a child with heparin‐inducedthrombocytopenia. Perfusion. 2011;26:516‐8. 

Olgu sunumları ve mevcut klinik çalışmalar:• Bivalirüdinin hedef aktive pıhtılaşma zamanı veya aPTT’ye ulaşmada heparin kadar etkili olduğunu, 

• Eşdeğer ya da daha az kanama oranları ve tromboembolik komplikasyonlara yol açtığını göstermektedir.  

• En önemli dezavantajı çocuk populasyonundaetkinlik ve güvenliğini gösteren büyük prospektif çalışmaların olmamasıdır. 

Young G, et al. Argatroban therapy in pediatric patientsrequiring nonheparin anticoagulation: an open‐label, safety, efficacy, and pharmacokinetic study. Pediatr 

Blood Cancer. 2011;56:1103‐9.

• Çok merkezli, tek kollu, open‐label.• 18 hasta ≤ 16 yaş, (1.6 hafta‐16 yaş)• HIT veya heparin dışı antikoagulasyon gerektiren diğer durumlar. 

• Argatroban 13 hastada sürekli antikoagulasyon için, 4 hastada kardiyak kateterizasyon için kullanıldı. 

• Bolus doz uygulanmayan hastalarda argotraban 1 µg/kg/dk dozunda başlandı. Terapötik aPTT düzeylerine (1.5‐3 kat) 7 saat içinde ulaşıldı.

Young G, et al. Argatroban therapy in pediatricpatients….. Pediatr Blood Cancer. 2011;56:1103‐9.

• 30 gün içinde 5 hastada tromboz görüldü (ikisi tedavi sırasında)

• İki hastada major kanama gelişti.Yorum:  • Heparin dışı antikoagulasyon gerektiren çocuk hastalarda  argotraban hızla yeterli düzeyler sağlıyor, ve genellikle iyi tolere ediliyor. 

• Farmakolojik analizler optimal başlangıç dozunun 0.75 µg/kg/dk olduğunu gösterdi. (Hepatikyetmezlikte doz azaltması gerekiyor, 0.2 µg/kg/dk)

• Potter KE, et al. Argatroban for anticoagulation in pediatric patients with heparin‐inducedthrombocytopenia requiring extracorporeal life support. J Pediatr Hematol Oncol. 2007;29:265‐8.

• Madabushi R,et al.  Pharmacokinetic andpharmacodynamic basis for effective argatroban dosingin pediatrics. J Clin Pharmacol. 2011;51:19‐28.

Farmakokinetik simulasyonlar: • Çocuk hastalarda 0.75 µg/kg/dk argotraban başlangıç dozunun yetişkinlerde onaylanmış olan 2.0 µg/kg/dkdozuyla kıyaslanabilecek bir performansı ve kanama riski olduğunu,

• Titrasyon için doz artırma adımlarının ise 0.25 µg/kg/dak olmasının uygun olduğunu gösterdi.

İlaç değişimleri• Varfarin tedavisinden yeni oral antikoagülanlardan birine geçerken INR 2’ye düşene kadar beklenmeli.

• Yeni oral antikoagülanlardan warfarine geçişte INR etkin düzeye çıkana kadar ikili tedavi devam etmelidir. 

• Düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisinden yeni oral antikoagülanlara geçiş esnasında bir sonraki heparin dozundan 2 saat önce yeni nesil oral antikoagülan başlanmalı ve heparintedavisi hemen sonlandırılmalıdır. 

• Tüm oral direkt trombin ve direkt faktör Xainhibitörleri warfarinle karşılaştırıldığında genel kanama oranları benzer bulunmuştur. 

• Kafa içi kanama ve tüm nedenlere bağlı ölüm oranı daha düşük bulunmuştur.

• Dabigatran kullanımında günde iki defa 150 mg dozunda kullanıldığında, gastrointestinalkanama riski hafifçe artmıştır. (Günde iki defa 110 dozunda kanama riski artışı yok). 

Direkt trombin inhibitörleri ve direkt faktör Xainhibitörleri: 

• Prostetik kalp kapağı olan hastalarda kullanılmazlar (Fatal olabilen kapak trombozuriski daha büyük olduğu için). 

• Gebelik süresince kullanılmazlar (klinik deneyim eksikliği nedeniyle). 

• Değişen derecelerde böbrekten atılırlar. Bu nedenle renal işlevler bu ilaçlar kullanırken rutin takip edilmelidir.

Oral direkt trombin ve oral direkt faktör Xainhibitörleri kullanılırken koagulasyontestlerine bakılması gerekebilen durumlar:

• Kanaması olan hastalarda. • Yüksek doz alındığından şüphelenilen durumlarda.

• Acil cerrahi müdahale gerektiren hastalarda.Monitorizasyon PT, aPTT veya anti‐Xa aktivitesi ölçümü ile yapılabilir.  aPTT daha gerçekçi bir test olabilir.

• Direkt faktör Xa inhibitörleri için spesifik antidot yoktur. 

• Gastrointestinal hastalığı olan kişilerde, özellikle kanama hikayesi olanlarda direkt faktör Xa inhibitörleri kullanılmaması tercih edilir (kanama durumunda antidotu olmadığı için). 

• Dabigatranın spesifik antidotu vardır (idarucizumab). 

• Ağır dispepsisi olan hastalar dabigatranı tolereedemeyebilirler. 

• Yetişkinler için FDA onayı alınmış olan parenteral ve oral direkt antikoagulanlar, oral K vitamini antagonistleri ve subkutan LMW Heparinlere karşı potansiyel avantajlar sağlamaktadır. 

• Mevcut direkt antikoagulanların hiç birisinin çocuklarda doz ve endikasyon için FDA onayı yoktur.

• Bu ilaçların endikasyon dışı kullanımı çoğunlukla erişkin dozlarına bağlıdır. 

• Yeni oral antikoagülanlar yakın gelecekte çocuklarda kullanılmak üzere ümit vaat etmekte ve bu ilaçlarla ilgili klinik çalışmalar sürmektedir. 

• Çocuklar ve erişkinler arasında hemostatik sistem ve her ilacın farmakolojik özellikleri açısından önemli faklılıklar bulunduğundan, bu ilaçlar için bebeklerde, çocuklarda ve ergenlerde daha fazla farmakolojik çalışma gerekmektedir. 

• Güncel literatürün değerlendirilmesi sonrasında bu ilaçların çocuklarda kullanımıyla ilgili net bir öneri yapabilmek için henüz erkendir.