ANTIKoagulan pada gagal jantung

5/24/2018 ANTIKoagulan pada gagal jantung

1/43

1

PENDAHULUAN

Gagal jantung merupakan tahap akhir dari seluruh penyakit jantung dan merupakan

penyebab peningkatan morbiditas dan mortalitas pasien jantung.1 Diperkirakan hampir limapersen dari pasien yang dirawat di rumah sakit, 4,7% wanita dan 5,1% laki-laki. Insiden gagal

jantung dalam setahun diperkirakan 2,33,7 perseribu penderita pertahun.2 Kejadian gagal

jantung akan semakin meningkat di masa depan karena semakin bertambahnya usia harapan

hidup dan berkembangnya terapi penanganan infark miokard mengakibatkan perbaikan

harapan hidup penderita dengan penurunan fungsi jantung.1

Gagal jantung susah dikenali secara klinis, karena beragamnya keadaan klinis serta

tidak spesifik serta hanya sedikit tanda tanda klinis pada tahap awal penyakit.

Perkembangan terkini memungkinkan untuk mengenali gagal jantung secara dini serta

perkembangan pengobatan yang memeperbaiki gejala klinis, kualitas hidup,penurunan angka

perawatan, memperlambat progresifitas penyakit dan meningkatkan kelangsungan hidup.1

Atrial Fibrilasi (AF) adalah aritmia yang paling umum terjadi pada HF, dan

meningkatkan resiko terjadinya komplikasi tromboemboli (terutama stroke) dan

menyebabkan perburukan gejala. Penanganan pasien AF perlu memperhatikan kemungkinan

faktor penyebab (hipertiroidisme, gangguan elektrolit, hipertensi tidak terkontrol, kelainan

katup), fakto pencetus (infeksi dada atau eksaserbasi penyakit paru kronis, iskemi miokard),

dan profilaksis terjadinya tromboemboli. 2

Prevalensi AF saat ini di negara maju adalah sekitar 1,5-2% pada populasi umum di

dunia dengan rata-rata usia antara 75 hingga 85 tahun. Aritmia ini dikaitkan dengan

peningkatan resiko stroke 5 kali lipat dan gagal jantung sebanyak 3 kali lipat. Hospitalisasi

pasien AF adalah hal yang umum,dan dalam beberapa tahun trakhir ini penanganan yang

bermakna telah dirancang dan diharapkan mampu menjadi solusi dalam mengatasi AF,diantaranya dengan penggunaan antikoagulan oral Novel, yaitu Dabigatran, Rivaroxaban, dan

Apixaban.2


2/43

2

BAB I

GAGAL JANTUNG

I.1. DEFINISI SERTA KLASIFIKASI

Gagal jantung didefinisikan sebagai kondisi dimana jantung tidak lagi mampu

memompakan darah ke jaringan untuk memenuhi metabolism tubuh walaupun darah balik

masih normal. Keadaan ini dapat timbul dengan atau tanpa penyakit jantung. Gangguan

fungsi jantung dapat berupa gangguan fungsi diastolik atau sistolik, gangguan irama

jantung, atau ketidak sesuaian preload dan afterload. Keadaan ini dapat menyebabkan

kematian pada pasien.3

Beberapa sistem klasifikasi telah dibuat untuk mempermudah dalam pengenalan dan

penanganan gagal jantung. Sistem klasifikasi tersebut antara lain pembagian

berdasarkan Killip yang digunakan pada Infark Miokard Akut, klasifikasi berdasarkan

tampilan klinis yaitu klasifikasi Forrester, Stevenson dan NYHA.3

A. Klasifikasi fungsional NYHA ( New York Heart Assoaciation )3

Klasifikasi fungsional gagal jantung berdasakan kelugah sesak nafas menurut New York

Heart Association dapat dilihat pada Tabel 1 berikut.

Kelas I Tidak terdapat batasan dalam melakukan aktivitas fisik.

Aktifitas fisik sehari-hari tidak menimbulkan kelelahan,

palpitasi, atau sesak

Kelas II Terdapat batas aktivitas ringan. Tidak terdapat keluhan saat

istirahat, namun aktivitas fisik sehari-hari menimbulkan

kelelahan, palpitasi, atau sesak nafas

Kelas III Terdapat batasan aktivitas bermakna. Tidak terdapat keluhan

saat istirahat tetapi aktifitas fisik ringan menyebabkan

kelelahan, paplpitasi atau sesak.

Kelas IV Tidak terdapat batasan aktifitas fisik tanpa keluhan, terdapat

gejala saat istirahat. Keluhan meningkat saat melakukan

aktivitas

Tabel 1. Klasifikasi gagal jantung menurutNew York Heart Association


3/43

3

B. Klasifikasi ACC / AHA (American College of Cardiology / American College Heart

Association)3

Stadium A Memiliki resiko tinggi untuk berkembang menjadi gagal

jantung. Tidak terdapat gangguan fungsional jantung, tidak

terdapat tanda atau gejala

Stadium B Telah terbentuk penyakit struktur jantung yang berhubungan

dengan perkembangan gagal jantung, tidak terdapat tanda

atau gejala

Stadium C Gagal jantung yang symtomatis berhubungan dengan

penyakit struktural jantung yang mendasari

Stadium D Penyakit struktural jantung yang lanjut serta gagal jantung

yang sangat bermakna saat istirahat walaupun sudah

mendapat terapi medis maksimal

Tabel 2. Klasifikasi gagal jantung menurutAmerican College of Cardiology / American

College Heart Association

C. Klasifikasi KILLIP7

Killip Classification and Mortality Rate of Acute MI*

Class PAO2 Clinical Description Hospital

Mortality Rate

1 Normal No clinical evidence of left ventricular (LV)

failure

35%

2 Slightly

reduced

Mild to moderate LV failure 610%

3 Abnormal Severe LV failure, pulmonary edema 2030%

4 Severely

abnormal

Cardiogenic shock: hypotension, tachycardia,

mental obtundation, cool extremities, oliguria,

hypoxia

> 80%

*Determined by repeated examination of the patient during the course of illness.

Determined while the patient is breathing room air.

Modified from Killip T, Kimball JT: Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit. A two-yearexperience with 250 patients. The American Journal of Cardiology20:457464, 1967.

Tabel 3. Klasifikasi gagal jantung menurut KILLIP


4/43

4

D. Klasifikasi CSS ( Canadian Cardiovaskular Society)3

Klasifikasi menurut CCS (Canadian Cardiovascular Society), mengklasifikasikan pasien

dengan gejala angina dalam beberapa kelompok berdasarkan keparahan dari gejalanya dapat

dilihat pada Tabel 4.

Temuan

klinis

Tanda Grade

Tidak ada

keterbatasan

aktivitas

biasa

Aktivitas fisik biasa (seperti berjalan atau naik tangga)

tidak menyebabkan angina. Angina dapat terjadi dengan

pekerjaan berat yang cepat atau lama atau rekreasi.

I

sedikit

keterbatasan

aktivitas

biasa

Angina pektoris dapat terjadi dengan:

berjalan atau naik tangga dengan cepat;

mendaki berjalan menanjak, berjalan atau tangga

setelah makan atau di angin dingin atau di bawah stres

emosional;

berjalan dua blok dari tingkat di kecepatan normal dan

dalam kondisi normal

menaiki tangga lebih dari biasanya dengan kecepatan

normal dan dalam kondisi normal

II

keterbatasan

aktivitas

fisik biasa

Angina dapat terjadi setelah berjalan pada tingkat 1-2

blok atau menaiki tangga 1 dalam kondisi normal pada

kecepatan normal

III

tidak mampu

melakukan

aktivitas

fisik

angina dapat hadir pada saat istirahat IV

Tabel. 4 Klasifikasi CSS ( Canadian Cardiovaskular Society)

Klasifikasi Forrester3

Pasien diklasifikasi secara klinis atas dasar hipoperfusi perifer (sianosis perifer,

kulit teraba dingin, hipotensi, takikardi, kebingungan, oliguria) dan kongesti paru

(ronki, foto rontgen toraks abnormal) dan hemodinamik berdasarkan indeks kardiak


5/43

5

yang terdepresi ( 2.2 L/menit/m2) dan peningkatan tekanan kapiler pulmonal (> 18

mmHg). Mortalitas sekitar 2.2% pada grup I, 10.1% pada grup II, 22.4% pada grup III,

dan 55.5% pada grup IV.

Jadi klasifikasi Forrester:3

1. Normal (F I): perfusi jaringan normal atau hipoperfusi ringan, dengan indeks kardiak

2.2 L/menit/m2, serta PCWP (Pulmonary Capillary Wedge Pressure) < 18 mmHg.

2. Edema pulmonal (F II): perfusi jaringan normal atau hipoperfusi ringan, dengan

indeks kardiak 2.2 L/menit/m2, serta PCWP > 18 mmHg.

3. Syok hipovolemik (F III) : hipoperfusi berat, dengan indeks kardiak < 2.2 L/menit/m2,

serta PCWP < 18 mmHg.

4. Syok kardiogenik (F IV) : hipoperfusi berat, dengan indeks kardiak < 2.2 L/menit/m2,

serta PCWP > 18 mmHg.

1.2. ETIOLOGI

Gagal jantung dapat disebabkan oleh banyak hal. Secara epidemiologi cukup penting

untung mengetahui penyebab dari gagal jantung, di negara berkembang penyakit arteri

koroner dan hipertensi merupakan penyebab terbanyak sedangkan di negara berkembang


6/43

6

yang menjadi penyebab terbanyak adalah penyakit jantung katup dan penyakit jantung

akibat malnutrisi.4

Pada beberapa keadaan sangat sulit untuk menentukan penyebab dari gagal jantung.

Terutama pada keadaan yang terjadi bersamaan pada penderita. Penyakit jantung koroner

pada Framingham Study dikatakan sebagai penyebab gagal jantung pada 46% laki-laki

dan 27% pada wanita. Faktor risiko koroner seperti diabetes dan merokok juga

merupakan faktor yang dapat berpengaruh pada perkembangan dari gagal jantung.

Selain itu berat badan serta tingginya rasio kolesterol total dengan kolesterol HDL juga

dikatakan sebagai faktor risiko independen perkembangan gagal

jantung. Hipertensi telah dibuktikan meningkat-kan

risiko terjadinya gagal jantung pada beberapa penelitian. Hipertensi dapat menyebabkan

gagal jantung melalui beberapa mekanisme, termasuk hipertrofi ventrikel kiri.

Hipertensi ventrikel kiri dikaitkan dengan disfungsi ventrikel kiri sistolik dan diastolik

dan meningkatkan risiko terjadinya infark miokard, serta memudahkan untuk terjadinya

aritmia baik itu aritmia atrial maupun aritmia ventrikel. Ekokardiografi yang

menunjukkan hipertrofi ventrikel kiri berhubungan kuat dengan perkembangan gagal

jantung.4

Penyakit katup sering disebabkan oleh penyakit jantung rematik, walaupun saat ini

sudah mulai berkurang kejadiannya di negara maju. Penyebab utama terjadinya gagal

jantung adalah regurgitasi mitral dan stenosis aorta. Regusitasi mitral (dan regurgitasi

aorta) menyebabkan kelebihan beban volume (peningkatan preload) sedangkan stenosis

aorta menimbulkan beban tekanan (peningkatan afterload).4

Aritmia sering ditemukan pada pasien dengan gagal jantung dan dihubungkan dengan

kelainan struktural termasuk hipertofi ventrikel kiri pada penderita hipertensi. Atrial

fibrilasi dan gagal jantung seringkali timbul bersamaan.4

Alkohol dapat berefek secara langsung pada jantung, menimbulkan gagal jantung akutmaupun gagal jantung akibat aritmia (tersering atrial fibrilasi). Konsumsi alkohol yang

berlebihan dapat menyebabkan kardiomiopati dilatasi (penyakit otot jantung alkoholik).

Alkohol menyebabkan gagal jantung 2 3% dari kasus. Alkohol juga dapat

menyebabkan gangguan nutrisi dan defisiensi tiamin. Obat obatan juga dapat

menyebabkan gagal jantung. Obat kemoterapi seperti doxorubicin dan obat antivirus

seperti zidofudin juga dapat menyebabkan gagal jantung akibat efek toksik langsung

terhadap otot jantung.4


7/43

7

1.3. PATOFISIOLOGI

Pada awal gagal jantung, akibat cardiac output yang rendah, didalam tubuh terjadi aktivitas

saraf simpatis dan system rennin angiotensin-aldosteron, serta penglepasan arginin

vasopressin yang kesemuanya merupakan mekanisme kompensasi untuk mempertahankan

tekanan darah yang adekuat. Pada disfungsi sistolik terjadi gangguan pada ventrikel kiri

yang menyebabkan terjadinya penurunan cardiac output. Hal ini menyebabkan aktivasi

mekanisme kompensasi neurohormonal, sistem Renin Angiotensin Aldosteron

(sistem RAA) serta kadar vasopresin dan natriuretic peptide yang bertujuan untuk

memperbaiki lingkungan jantung sehingga aktivitas jantung dapat terjaga5

Aktivasi sistem simpatis melalui tekanan pada baroreseptor menjaga cardiac output

dengan meningkatkan denyut jantung, meningkatkan kontraktilitas serta vasokonstriksi

perifer (peningkatan katekolamin). Apabila hal ini timbul berkelanjutan dapat

menyeababkan gangguan pada fungsi jantung. Aktivasi simpatis yang berlebihan dapat

menyebabkan terjadinya apoptosis miosit, hipertofi dan nekrosis miokard fokal.5

Stimulasi sistem RAA menyebabkan penigkatan konsentrasi renin, merupakan

vasokonstriktor renal yang poten (arteriol eferen) dan sirkulasi sistemik yang

merangsang pelepasan noradrenalin dari pusat saraf simpatis, menghambat tonus vagal dan

merangsang pelepasan aldosteron. Aldosteron akan menyebabkan retensi natrium dan air

serta meningkatkan sekresi kalium. Angiotensin II juga memiliki efek pada miosit serta

berperan pada disfungsi endotel pada gagal jantung.5

Terdapat tiga bentuk natriuretic peptide yang berstruktur hampir sama yeng

memiliki efek yang luas terhadap jantung, ginjal dan susunan saraf pusat. Atrial

Natriuretic Peptide (ANP) dihasilkan di atrium sebagai respon terhadap peregangan

menyebabkan natriuresis dan vasodilatsi. Pada manusia Brain Natriuretic Peptide

(BNO) juga dihasilkan di jantung, khususnya pada ventrikel, kerjanya mirip denganANP. C-type natriuretic peptide terbatas pada endotel pembuluh darah dan susunan

saraf pusat, efek terhadap natriuresis dan vasodilatasi minimal. Atrial dan brain

natriuretic peptide meningkat sebagai respon terhadap ekspansi volume dan kelebihan

tekanan dan bekerja antagonis terhadap angiotensin II pada tonus vaskuler, sekresi

ladosteron dan reabsorbsi natrium di tubulus renal. Karena peningkatan natriuretic peptide

pada gagal jantung, maka banyak penelitian yang menunjukkan perannya sebagai marker


8/43

8

diagnostik dan prognosis, bahkan telah digunakan sebagai terapi pada penderita gagal

jantung.5

Disfungsi diastolik merupakan akibat gangguan relaksasi miokard, dengan

kekakuan dinding ventrikel dan berkurangnya compliance ventrikel kiri menyebabkan

gangguan pada pengisian ventrikel saat diastolik. Penyebab tersering adalah penyakit

jantung koroner, hipertensi dengan hipertrofi ventrikel kiri dan kardiomiopati

hipertrofik, selain penyebab lain seperti infiltrasi pada penyakit jantung amiloid.5

Walaupun masih kontroversial, dikatakan 3040 % penderita gagal jantung memiliki

kontraksi ventrikel yang masih normal. Pada penderita gagal jantung sering ditemukan

disfungsi sistolik dan diastolik yang timbul bersamaan meski dapat timbul sendiri.5

I.4. DIAGNOSIS

I.4.1 Gejala Klinis

Secara klinis pada penderita gagal jantung dapat ditemukan gejala dan tanda seperti

sesak nafas saat aktivitas, edema paru, peningkatan JVP, hepatomegali, edema tungkai.6

Secara lebih rinci dapat dilihat di Tabel 6 :6

Gambaran klinis gagal jantung kiri Gambaran klinis gagal jantung kanan

Gejala :

1. Penurunan kapasitas aktivitas

2. Dipsnu (PND)

3. Letargi atau kelelahan

4. Penurunan nafsu makan dan

berat badan

Tanda :

1. Kulit lembab2. TD meningkat, rendah atau

normal

3. Denyut nadi (takikardi/aritmia)

4. Pergeseran apeks

5. Efusi pleura

Gejala :

1. Pembengkakan pergelangan

kaki

2. Dipsnu (bukan PND)

3. Nyeri dada

4. Penurunan aktivitas

Tanda :

1. Denyut nadi meningkat2. Peningkatan JVP

3. Edema

4. Hepatomegali dan asites

5. Gerakan bergelombang

parasternal

6. S3 atau S4 RV

7. Efusi pleura


9/43

9

Tabel 6. Gambaran klinis Gagal Jantung Kanan dan Gagal Jantung Kiri6

Selain itu kriteria Firmingham dapat digunakan untuk diagnosis gagal jantung

kongestif. Menurut Framingham kriterianya gagal jantung kongestif ada 2 kriteria yaitu

kriteria mayor dan kriteria minor. Adapun kriterianya adalah sebagai berikut:6

Kriteria mayor Kriteria minor

1) Dispnea nokturnal paroksismal atau

ortopnea

2) Peningkatan vena jugularis

3) Ronchi basah tidak nyaring

4) Kardiomegali

5) Edema paru akut

6) Irama derap S3

7) Peningkatan tekanan vena > 16 cm H2O

1) Edema pergelangan kaki

2) Batuk malam hari

3) Dyspnea

4) Hepatomegali

5) Efusi pleura

6) Takikardi (>100 x/ menit)

Diagnosis ditegakkan dari dua kriteria mayor atau satu kriteria mayor dan dua kriteria minor

harus ada di saat bersamaan6

I.4.2 Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan penunjang yang dapat dikerjakan untuk mendiagnosis adanya gagal jantung

antara lain foto thorax, EKG 12 lead, ekokardiografi, pemeriksaan darah, pemeriksaan

radionuklide, angiografi dan tes fungsi paru.6

Pada pemeriksaan foto dada dapat ditemukan adanya pembesaran siluet jantung (cardio

thoraxic ratio > 50%), gambaran kongesti vena pulmonalis terutama di zona atas pada

tahap awal, bila tekanan vena pulmonal lebih dari 20 mmHg dapat timbul gambaran

cairan pada fisura horizontal dan garis Kerley B pada sudut kostofrenikus. Bila

tekanan lebih dari 25 mmHg didapatkan gambaran batwing pada lapangan paru yangmenunjukkan adanya udema paru bermakna. Dapat pula tampak gambaran efusi pleura

bilateral, tetapi bila unilateral, yang lebih banyak terkena adalah bagian kanan.6

Pada elektrokardiografi 12 lead didapatkan gambaran abnormal pada hampir seluruh

penderita dengan gagal jantung, meskipun gambaran normal dapat dijumpai pada 10%

kasus. Gambaran yang sering didapatkan antara lain gelombang Q, abnormalitas ST

T, hipertrofi ventrikel kiri, bundle branch block dan fibrilasi atrium. Bila gambaran


10/43

10

EKG dan foto dada keduanya menunjukkan gambaran yang normal, kemungkinan gagal

jantung sebagai penyebab dispneu pada pasien sangat kecil kemungkinannya.6

Ekokardiografi merupakan pemeriksaan non-invasif yang sangat berguna pada gagal

jantung. Ekokardiografi dapat menunjukkan gambaran obyektif mengenai struktur dan

fungsi jantung. Penderita yang perlu dilakukan ekokardiografi adalah : semua pasien

dengan tanda gagal jantung, susah bernafas yang berhubungan dengan murmur, sesak

yang berhubungan dengan fibrilasi atrium, serta penderita dengan risiko disfungsi ventrikel

kiri (infark miokard anterior, hipertensi tak terkontrol, atau aritmia). Ekokardiografi dapat

mengidentifikasi gangguan fungsi sistolik, fungsi diastolik, mengetahui adanya gangguan

katup, serta mengetahui risiko emboli.6

Pemeriksaan darah perlu dikerjakan untuk menyingkirkan anemia sebagai penyebab

susah bernafas, dan untuk mengetahui adanya penyakit dasar serta komplikasi. Pada

gagal jantung yang berat akibat berkurangnya kemampuan mengeluarkan air sehingga

dapat timbul hiponatremia dilusional, karena itu adanya hiponatremia menunjukkan

adanya gagal jantung yang berat. Pemeriksaan serum kreatinin perlu dikerjakan selain

untuk mengetahui adanya gangguan ginjal, juga mengetahui adanya stenosis arteri

renalis apabila terjadi peningkatan serum kreatinin setelah pemberian angiotensin

converting enzyme inhibitor dan diuretik dosis tinggi. Pada gagal jantung berat dapat

terjadi proteinuria.6

Hipokalemia dapat terjadi pada pemberian diuretik tanpa suplementasi kalium

dan obat potassium sparring. Hiperkalemia timbul pada gagal jantung berat dengan

penurunan fungsi ginjal, penggunaan ACE-inhibitor serta obat potassium sparring. Pada

gagal jantung kongestif tes fungsi hati (bilirubin, AST dan LDH) gambarannya

abnormal karena kongesti hati. Pemeriksaan profil lipid, albumin serum fungsi tiroid

dianjurkan sesuai kebutuhan6

Pemeriksaan radionuklide atau multigated ventrikulografi dapat mengetahui ejectionfraction, laju pengisian sistolik, laju pengosongan diastolik, dan abnormalitas dari

pergerakan dinding.6

Angiografi dikerjakan pada nyeri dada berulang akibat gagal jantung. Angiografi

ventrikel kiri dapat mengetahui gangguan fungsi yang global maupun segmental serta

mengetahui tekanan diastolik, sedangkan kateterisasi jantung kanan untuk mengetahui

tekanan sebelah kanan (atrium kanan, ventrikel kanan dan arteri pulmonalis) serta

pulmonary artery capillary wedge pressure.6


11/43

11

BAB II

HEMOSTASIS

Hemostasis merupakan proses penghentian pendarahan secara spontan pada pembuluh

darah yang cedera. Dalam proses tersebut berperan faktorfaktor pembuluh darah, trombosit

dan faktor pembekuan darah. Dalam proses ini pembuluh darah akan mengalami

vasokonstriksi, trombosit akan beragregasi membentuk suatu sumbat trombosit. Selanjutnya

sumbat trombosit oleh fibrin yang dibentuk melalui proses pembekuan darah akan

memperkuat sumbat trombosit yang telah terbentuk sebelumnya.8

PROSES PEMBEKUAN DARAH

Darah membeku karena fibrinogen yang larut berubah menjadi fibrin yang tidak larut.

Pada proses pembekuan darah, beberapa protein dalam sirkulasi berinteraksi dalam rangkaian

reaksi proteolitik yang berurutan. Pada tiap langkah, satu faktor pembekuan zymogen

mengalami proteolysis yang terbatas dan menjadi suatu protease yang aktif. Protease ini

mengakibatkan faktor pembekuan berikutnya sampai akhirnya suatu bekuan fibrin yang padat

terbentuk. Ada 15 faktor pembekuan darah, adalah sbb:8

I. Fibrinogen : Protein plasma yang disintesis dalam hati, diubah menjadi fibrin.

II. Protrombin : Protein plasma yang disintesis dalam hati, diubah menjadi trombin.

III. Tromboplastin : Lipoprotein yang dilepas jaringan rusak, mengaktivasi faktor VII

untuk pembentukan trombin.

IV. Ion kalsium : Ion anorganik dalam plasma, didapat dari makanan dan tulang,

diperlukan dalam seluruh tahap pembekuan darah.

V. Proakselerin : Protein plasma yang disintesis dalam hati, diperlukan untuk

mekanisme ekstrinsik-intrinsik.

VI. Nomor tidak dipakai lagi : Fungsinya dipercaya sama dengan fungsi faktor V.

VII. Prokonvertin : Protein plasma yang disintesis dalam hati, diperlukan untuk

mekanisme intrinsik.


12/43

12

VIII. Faktor antihemofilik : Protein plasma (enzim) yang disintesis dalam hati

(memerlukan vitamin K) berfungsi dalam mekanisme ekstrinsik.

IX. Plasma tromboplastin : Protein plasma yang disintesis dalam hati (memerlukan

vitamin K)berfungsi dalam mekanisme intrinsik.

X. Faktor Stuart-Prower : Protein plasma yang disintesis dalam hati (memerlukan

vitamin K) berfungsi dalam mekanisme ekstrinsik dan intrinsik.

XI. Antiseden tromboplastin plasma : Protein plasma yang disintesis dalam hati

(memerlukan vitamin K) berfungsi dalam mekanisme intrinsik.

XII. Faktor Hageman : Protein plasma yang disintesis dalam hati berfungsi dalam

mekanisme intrinsik.

XIII. Faktor penstabilan fibrin : Protein yang ditemukan dalam plasma dan

trombosit,hubungan silang filamen-filamen fibrin.

Hemostasis terdiri dari primer dan sekunder, hemostasis primer terjadi jika terdapat luka pada

endotel pembuluh darah terutama dengan serat kolagen di dalam dinding pembuluh darah,

dengan cepatnya platelet mengubah karateristik strukturalnya, kemudian platelet mulai

berkumpul membentuk secara tidak beraturan dan kemudian melepaskan granul granul

yang mengandung banyak faktorfaktor aktif. Setelah itu mereka kemudian berkumpul dan

melekat pada jaringan kolagen dan pada sebuah protein yang dinamakan von Willebrand

factor yang masuk ke dalam jaringan yang rusak dari plasma, faktor-faktor tersebut

melepaskan ADP (adhenosin diphosphate) dalam jumlah yang besar dan enzim yang

dinamakan thromboxane A2.ADP dan tromboxan ini berperan untuk mengaktifkan trombosit

yang ada disekitarnya, dan menyebabkan trombosit disekitar menjadi aktif. Setelah itu

trombosit akan melekat satu sama lain membentuk sumbat trombosit, tetapi masih dalam

keadaan yang tidak stabil. Setelah itu berlanjut ke hemostasis sekunder.8


13/43

13

Gambar 2.1 Mekanisme Hemostasis8

Secara Garis besar proses pembekuan darah berjalan melalui 3 tahap :

8

1. Aktivasi tromboplastin

2. Pembentukan thrombin dari protrombin

3. Pembentukan fibrin dan fibrinogen

Hemostasis sekunder8

Pertama-tama dari aktivasi tromboplastin, yang akan mengubah protrombin(faktor II)

menjadi thrombin (Faktor IIa), terjadi melalui 2 mekanisme, yaitu mekanisme ekstrinsik dan

intrinsic.8

Pada mekanisme ekstrinsik, tromboplastin jaringan(faktor III, berasal dari jaringan yang

rusak) akan bereaksi dengan faktor VIIa bersama Calsium(Faktor IV) akan mengaktifkan


14/43

14

faktor X. Faktor Xa bersama-sama faktor Va, ion kalsium dan fosfolipid trombosit akan

mengubah protrombin menjadi thrombin. Oleh pengaruh thrombin, fibrinogen(Faktor I) akan

diubah menjadi fibrin monomer(Faktor Ia) yang tidak stabil. Fibrin monomer, atas pengaruh

faktor XIIIa akan menjadi stabil dan resisten terhadap enzim proteolitik misalnya plasmin.8

Pada mekanisme intrinsic, semua faktor yang diperlukan untuk pembekuan darah berada

didalam darah. Pembekuan dimulai bila faktor Hageman(faktor XII) kontak dengan suatu

permukaan bermuatan negatif, misalnya kolagen subendotel pembuluh darah yang rusak.

Reaksi tersebut dipercepat dengan pembentukan kompleks antara faktor XII, faktor

Fitzgerald dan prekalikrein. Faktor XIIa selanjutnya akan mengaktivasi faktor XI, dan faktor

XIa bersama ion kalsium mengaktifasi faktor IX. Faktor IX aktif, bersama-sama faktor VIII,

ion kalsium dan fosfolipid akan mengaktifkan faktor X. Setelah itu urutan mekanisme

pembekuan darah selanjutnya sama seperti yang terjadi pada mekanisme ekstrinsik.8

Gambar 2.2 Mekanisme Hemostasis Sekunder 9


15/43

15

BAB III

Antikoagulan Pada Gagal Jantung

Warfarin

Antikoagulan oral merupakan antagonis vitamin K. dimana Vitamin K merupakan kofaktor

yang berperan dalam aktivasi faktor pembekuan darah II, VII, IX, X yaitu dalam mengubah

residu asam glutamate menjadi residu asam gama- karboksiglutamat.Untuk berfungsivitamin

K mengalami siklus oksidasi dan reduksi di hati.9

Antikoagulan oral merupakann antagonis vitamin K. Faktor koagulasi II, VII, IX,X

dan Protein antikoagulan C dan S di sintesis utama di Hati dan secara biologi tidak aktif

sampai 9-13 residu asam glutamate berkarboksilasi untuk membentuk the residu gama-

karboksiglutamat. Reaksi dekarbosi precursor protein ini membutuhkan CO2, O2 , penurunan

vitamin K dan di katalisasi oleh glutanyl carboxylase . Karboksilasi secara langsung

bergabung dengan oksidasi epoxide vitamin K.9

Siklus Vitamin K dan mekanisme kerja warfarin9


16/43

16

Warfarin terdiri dari R warfarin dan S warfarin, dimana S warfarin lebih aktif.

Dengan memblok reduktase epoxide vitamin K yang di lakukan oleh gen VKORC1

(Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1), warfarin menghambat konversi oksidasi

epoxide vitamin K menjadi bentuk terreduksi, vitamin K hydroquinone. Penghambatan

vitamin K ini terjadi karena penurunan vitamin K menjadi cofactor dari glutamyl

carboxylase yang mengkatalisis proses karboksilasi, dimana menconversi prozymogen

menjadi zymogen sehingga dapat mengikat Ca2+ dan dapat berinteraksi dengan permukaan

anion phospolipid. S Warfarin di metabolism oleh CYP2C9.Polimorphishm genetic umum

pada enzim ini dapat mempengaruhi metabolism warfarin. Polimorf di C1 subunit of vitamin

K reductase ( VKORC1) juga dapat mempengaruhi kepekaan inhibisi yang di lakukan

warfarin, sehingga memerlukan peningkatan dosis warfarin. 9

Farmakokinetik9:

Mula kerja biasanya sudah terdeteksi di plasma dalam 1 jam setelah pemberian.

Kadar puncak dalam plasma: 2-8 jam.

Waktu paruh : 20-60 jam; rata-rata 40 jam.

Bioavailabilitas: hampir sempurna baik secara oral, 1M atau IV.

Metabolisme: ditransformasi menjadi metabolit inaktif di hati dan ginjal.

Ekskresi: melalui urine clan feses.

Farmakodinamik9:

99% terikat pada protein plasma terutama albumin.

Absorbsinya berkurang hila ada makanan di saluran cerna.

Indikasi :

Untuk profilaksis dan pengobatan komplikasi tromboembolik yang dihubungkan

dengan fibrilasi atrium dan penggantian katup jantung ; serta sebagai profilaksis terjadinya

emboli sistemik setelah infark miokard (FDA approved). Profilaksis TIA atau stroke

berulang yang tidak jelas berasal dari problem jantung. 9


17/43

17

Kontraindikasi .

Semua keadaan di mana resiko terjadinya perdarahan lebih besar dari keuntungan

yang diperoleh dari efek anti koagulannya, termasuk pada kehamilan, kecenderungan

perdarahan atau blood dyscrasias dll.

9

Interaksi obat :

Warfarin berinteraksi dengan sangat banyak obat lain seperti asetaminofen, beta

bloker, kortikosteroid, siklofosfamid, eritromisin, gemfibrozil, hidantoin, glukagon,

kuinolon, sulfonamid, kloramfenikol, simetidin, metronidazol, omeprazol, aminoglikosida,

tetrasiklin, sefalosporin, anti inflamasi non steroid, penisilin, salisilat, asam askorbat,

barbiturat, karbamazepin dll. 9

Efek samping

Perdarahan dari jaringan atau organ, nekrosis kulit dan jaringan lain, alopesia,

urtikaria, dermatitis, demam, mual, diare, kram perut, hipersensitivitas dan priapismus. 9

Untuk usia di bawah 18 tahun belum terbukti keamanan dan efektifitasnya. Hati- hati

bila digunakan pada orang tua.Tidak boleh diberikan pada wanita hamil karena dapat

melewati plasenta sehingga bisa menyebabkan perdarahan yang fatal pada janinnya.Dijumpaipada ASI dalam bentuk inaktif, sehingga bisa dipakai pada wanita menyusui.9

Dosis :

Dosis inisial dimulai ,dengan 2-5 mg/hari dan dosis pemeliharaan 2-10 mg/hari. Obat

diminum pada waktu yang sama setiap hari. Dianjurkan diminum sebelum tidur agar dapat

dimonitor efek puncaknya di pagi hari esoknya. Lamanya terapi sangat tergantung pada

kasusnya.Secara umum, terapi anti koagulan harus dilanjutkan sampai bahaya terjadinya

emboli dan trombosis sudah tidak ada.Pemeriksaan waktu protrombin barns dilakukan setiap

hari begitu dimulai dosis inisial sampai tercapainya waktu protrombin yang stabil di batas

terapeutik.Setelah tercapai, interval pemeriksaan waktu protrombin tergantung pada penilaian

dokter dan respon penderita terhadap obat.Interval yang dianjurkan adalah 1-4 minggu.9


18/43

18

Heart Failu re Long-Term Anti thrombotic Study(HELAS),11

- 197 pasien diberi warfarin, aspirin atau plasebo secara acak.

- Hasilnya tidak ada perbedaan signifikan pada kelompok tersebut dalam insiden emboli

Pada Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure(WASH), 11

- Studi saat ini adalah open-label, acak, percobaan dikontrol membandingkan ada

terapi antitrombotik, aspirin (300 mg / hari), dan warfarin (target rasio

normalisasi internasional 2.5) pada pasien dengan gagal jantung dan disfungsi

sistolik ventrikel kiri yang membutuhkan terapi diuretik

- 279 pasien diberikan warfarin, aspirin, atau plasebo secara acak.

- Hasilnya tidak terdapat perbedaan signifikan pada kelompok dalam hasil akhir

tingkat kematian, stroke atau infark miokardial.

- Namun, tingkat perawatan di rumah sakit lebih tinggi pada pasien yang

mendapatkan aspirin.

The Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failu re tri al(WATCH)11

- Merupakan penelitian paling besar dan paling baru.

- Penelitian ini melibatkan 1587 pasien yang diberikan warfarin, aspirin, atau clopidogrel

secara acak, dengan periode tindak lanjut rata-rata 1,9 tahun.

- Hasil percobaan ini, yang telah diakhiri lebih awal karena kesulitan dalam rekrutmen,

memperlihatkan bahwa terdapat pengurangan angka stroke iskemik dengan warfarin

dibandingkan dengan aspirin tetapi diperoleh peningkatan angka perawatan di rumah sakit

untuk gagal jantung lebih tinggi pada kelompok aspirin dibandingkan dengan kelompokwarfarin

The Warfarin Aspir in Reccur rent Stroke Study (WARSS)12

Aspirin meningkatkan efek anti koagulan. Efek samping antiplatelet aspirin dapat

meningkatkan kemungkinan pendarahan pada mukosa lambung. Efek antikoagulan warfarin


19/43

19

ditingkatkan aspirin jika penggunaan aspirin 3 gram/hari. Berdasarkan penelitian penggunaan

aspirin 500 mg/hari dan mengkonsumsi antioagulan 3-5x sehari resiko pendarahan meningkat

terutama di GI tetapi dengan 100mg/hari dan mengkonsumsi warfarin 2-4x sehari resiko

pendarahan hanya kecil dan meningkatkan prothrombin times. Dosis rendah aspirin 75

mg/hari dan intensitas rendah warfarin (INR=1,5) kemungkinan pendarahan kecil sampai

menengah lebih besar daripada pemberian aspirin dosis rendah saja atau warfarin intenstas

rendah saja. Pada stroke iskemik tidak ada perbedaan dalam tingkat pendarahan ketika

penggunaan jangka pendek aspirin ditambah warfarin atauheparin dibandingkan dengan

penggunaan antikoagulan saja12

.

Meta analisis dari empat penelitian yang melibatkan hampir 900 pasien menyimpulkan

bahwa penggunaan kombinasi antikoagulan oral dan aspirin (100-500 mg sehari) secara

signifikan mengurangi angka kematian dan komplikasi emboli pada pasien dengan katup

jantung prostetik, meskipun cara ini sebagian diimbangi oleh peningkatan episode

perdarahan. Namun secara keseluruhan manfaat mungkin melebihi masalah.12

Studi lain di 677 pasien dibandingkan natrium warfarin 1,25 mg sehari saja, warfarin natrium

1,25 mg setiap hari dengan 300mg aspirin/hari, 300mg/hari aspirin dan dosis warfarin

disesuaikan untuk pencegahan stroke pada atrial fibrilasi. Dampak buruk secara signifikan

tidak ditemukan.12

Mekanisme :

aspirin memiliki efek langsung pada lapisan perut dan dapat menyebabkan perdarahan

gastrointestinal juga menurunkan agregasi platelet dan memperpanjang waktu perdarahan,

yang semuanya tampaknya akan menjelaskan beberapa episode perdarahan. Selain itu pada

dosis besar (2-4x sehari) aspirin saja diketahui memiliki efek hypoprothrombinnaemic

langsung, yang reversibel oleh vitamin K. Efek aspirin bisaaditif dengan efek anti koagulan.12


20/43

20

Management :

pasien harus diberitahu bahwa aspirin mungkin ada dalam obat flu, demam, analgetik

antipiretik, dan demam. Ingatkan pula mungkin tertulis sebagai asam asetilsalisilatsehingga

dapat menghindari pemakaian bersamaan dengan warfarin.Parasetamol dapat digunakansebagai pengganti aspirin sebagain analgetik12

Kesimpulan :

Pada kelompok warfarin, INR berada di kisaran terapeutik 2,0-3,5 sebesar 63% dari total

waktu perawatan. Kami menetapkan target INR atas yang digunakan dalam percobaan yang

melibatkan pasien dengan atrial fibrilasi, karena antara percobaan yang melibatkan pasien

yang telah memiliki infark miokard, orang-orang dengan target INR lebih tinggi dan nilai-

nilai menunjukkan keunggulan warfarin atas aspirin, sedangkan dengan target INR lebih

rendah dan kurang bermanfaat.11

Heparin

Heparin umumnya diekstrak dari mukosa usus babi, yang banyak terdapat dalam sel mast,

dan mungkin berisi sedikit glikosaminoglikan lainnya. Meskipun heterogenitas dalam

komposisi antara preparat heparin berbeda, aktivitas biologisnya tetaplah sama (150 USP

unit/mg). A USP unit mencerminkan kuantitas dari heparin yang dapat mencegah 1 mL

bekuan dari plasma citrate yang diambil dari domba selama 1 jam setelah penambahan 0,2 Ml

dari 1%% CaCl2. Meskipun di Amerika Utara secara tradisional potensi heparin telah diukur

di unit USP.Di Eropa potensi heparin diukur dengan menggunakan anti-factor Xa assay.

Assay ini memonitoring aktivitas dari faktor Xa yang ditambahkan ke plasma citrate manusia

dengan mensintetis faktor Xa-directed substrat yang berubah warna ketika diurai oleh enzim.

Semakin tinggi konsentrasi heparin dalam sampel, semakin berkurang factor Xa residualyang dapat dideteksi.Untuk menentukan potensi heparin, aktivitas faktor Xa residual dalam

sampel dibandingkan dengan yang terdeteksi di kontrol yang mengandung konsentrasi yang

dikenal sebagai standar heparin internasional. Ketika dinilai dengan cara ini, potensi heparin

dinyatakan dalam satuan internasional per mg.9


21/43

21

Derivative heparin yang sekarang digunakan meliputi low-molecular-weight heparins

(LMWHs) dan fondaparinux.Gambaran yang membedakan derivatif ini dari heparin

diuraikan dalam tabel 30-1. Beberapa preparat LMWH telah ada dipasaran (misalnya,

daltaparin [FRAGMIN], enoxaparin [LOVENOX], tinzaparin [INNOHEP]), tetapi semua

berat molekul fragmen heparin berkisar antara 1-10 kDa (dengan rata-rata 5 kDa, 17 unit

sakarida). Preparat LMWH berbeda dari heparin dan, pada tingkat yang lebih rendah, satu

sama lain berdasarkan sifat-sifat pharmacokinetic mereka. Potensi LMWH dinilai dengan

anti-factor Xa assays, yang mana menggunakan standar LMWH internasional untuk tujuan

referensi.9

Tabel. 3.1 Perbandingan antara Heparin, LMWH, dan Fondaparinux9

Berbeda dengan heparin dan LMWHs, yang mana derivate biologicalnya berasal dari

jaringan hewan, fondaparinux (ARIXTRA) adalah sintetik five-saccharide analog dari

pentasaccharide alami yang ditemukan dalam heparin dan LMWHs dan memediase interaksi

mereka dengan antithrombin. Fondaparinux memiliki sifat pharmacokinetic yang unik yang

membedakannya dari LMWH.Potensi dari fondaparinux juga dinilai dengan anti-Xa assay.9

Mekanisme

Heparin, LMWHs dan fondaparinux tidak memiliki aktivitas antikoagulan

intrinsik. Sebaliknya, agen ini mengikat antithrombin dan mempercepat laju yang mana

itu menghambat berbagai koagulasi protease. Antithrombin adalah glikosilasi, satu


22/43

22

rantai polipeptida terdiri dari 432 asam amino residual (Olson dan Chuang, 2002).

Disintesis di hati, sirkulasi antithrombin dalam plasma berkisar antara 2,6 M.

Antithrombin menghambat dari aktivasi faktor koagulasi yang terlibat dalam jalur

intrinsik dan jalur umum tetapi memiliki sedikit aktivitas terhadap faktor VIIa.

Antithrombin adalah suicide substrate untuk protease ini; inhibisi terjadi ketika

protease menyerang ikatan Arg-Ser peptide dalam lingkaran pusat reaktif dari

antithrombin dan menjadi stabil 1:1 kompleks.9

Heparin berikatan dengan antithrombin melalui pentasaccharide spesifik yang

terdiri dari 3-O-sulfated glukosamin residual (gambar 30-4). Struktur ini terjadi pada

30% molekul heparin dan berkurang di endogen heparan sulfate molekul.

Glikosaminoglikan lain (misalnya, dermatan sulfat, kondroitin-4-sulfate, and

kondroitin-6-sulfate) kurangnya ikatan sktruktur antithrombin ini tidak dapat

mengaktifkan antithrombin. 9


23/43

23

Pentasaccharide mengikat antithrombin sehingga menginduksi perubahan konformasi pada

antithrombin yang menjadikan situs reaktif lebih mudah diakses oleh protease target (gambar

30-5).9


24/43

24

Perubahan konformasi ini mempercepat laju dari inhibisi faktor Xa setidaknya dua

kali lipat tetapi tidak berpengaruh pada tingkat inhibisi trombin.Untuk meningkatkan tingkat

inhibisi trombin dengan antithrombin, heparin berfungsi sebagai catalytic template dimana

keduanya baik sebagai inhibitor dan mengikat protease.Hanya molekul heparin terdiri dari 18

atau lebih unit sakarida (berat molekul > 5400 Da) yang cukup panjang untuk menjembatani

antithrombin dan trombin secara bersamaan.Dengan berat molekul 15.000 Da, sebagian besar

rantai heparin cukup lama untuk menjalani peran ini. Akibatnya, katalisis heparin pada

tingkat faktor Xa dan trombin ke tingkat yang sama, seperti yang diungkapkan oleh anti-

factor Xa-anti-factor IIa (trombin) rasio 1:1. Sebaliknya, setidaknya setengah dari molekul

LMWH (berat molecular 5000 Da, 17 unit sakarida) terlalu pendek untuk menjembatani

fungsi dan tidak mempunyai efek pada tingkat inhibisi trombin oleh antithrombin. Karena

molekul-molekul yang pendek ini masih menginduksi perubahan konformasi pada

antithrombin yang mempercepat inhibisi dari faktor Xa, LMWHs memiliki aktivitas anti-

factor Xa yang lebih besar daripada aktivitas anti-IIa, dan tingkat rasio berkisar antara 3:1-2:1

tergantung pada preparat. Fondaparinux, analog dari pentasaccharide pada heparin atau

LMWHs yang memediasi interaksi mereka dengan antithrombin, hanya memiliki aktivitas

anti-factor Xa karena terlalu pendek untuk menjembatani antithrombin dengan trombin

(gambar 30-5).9

Heparin, LMWHs dan fondaparinux berperan dalam mode katalitik. Setelah mengikat

antithrombin dan melakukan pembentukan kompleks kovalen antara antithrombin dan target

protease, heparin, LMWH, atau fondaparinux berdisosiasi dari kompleks dan kemudian dapat

mengkatalisasi molekul-molekul antithrombin lainnya.9

Ketika konsentrasi heparin dalam plasma adalah 0.1-1 unit/mL, trombin, faktor IXa,

dan faktor Xa dapat terhambat dengan cepat (t1/2 < 0.1s) oleh antithrombin.Efek ini

memperpanjang masa APTT (telah dibahas sebelumnya) dan thrombin time (yaitu, waktu

yang dibutuhkan plasma untuk membeku ketika eksogen trombin ditambahkan); PT


25/43

25

dipengaruhi ke tingkat yang lebih rendah.Faktor Xa berikatan dengan trombosit pada

kompleks prothrombinase dan trombin berikatan dengan fibrin yang keduanya dilindungi dari

inhibisi oleh antithrombin yang ada didalam heparin atau LMWH.Dengan demikian, heparin

dan LMWHs dapat menginduksi terjadinya inhibisi dari faktor Xa dan trombin hanya setelah

mereka telah berdifusi dari ikatan-ikatan ini.9

Platelet faktor 4, protein kationik dilepaskan dari granular selama aktivasi

platelet, mengikat heparin dan mencegah berinteraksi dengan antithrombin. Fenomena

ini mungkin membatasi aktivitas dari heparin di sekitar platelet yang kaya akan

thrombin. Karena LMWH dan fondaparinux memiliki afinitas yang lebih rendah

terhadap platelet faktor 4, agen ini mungkin menyimpan aktivitas mereka di sekitar

thrombin untuk tingkat yang lebih besar daripada heparin.9

LMWH

Struktur

LMWH merupakan glikosaminoglikan yang terdiri atas rantai-rantai residu selang- seling

dari D-glycosamine dan glycuronic atau iduronic acid. 9 Berbagai jenis LMWH dapat

dibentuk melalui proses degradasi yang berbeda-beda meliputi enoxaparin (eliminasi

chemical ), tinzaparin (eliminasi enzymatic ), dalteparin (nitrous acid depolymerization),

dan ardeparin (oxidative cleavage).13

Mekanisme Kerja

Efek antikoagulan UFH dan LMWH melalui aktivasi AT. Susunan pentasakarida terdistribusi

secara acak sepanjang molekul UFH dan LMWH den berinteraksi dengan AT endogen.

LMWH mengandung susunan pentasakarida lebih sedikit daripada UFH. Pentasakarida

berikatan AT memicu perubahan konformasi di dalam molekul AT dan mempercepat

interaksinya dengan thrombin dan Factor-Xa. Perbedaan utama antara UFH dan LMWH

adalah pada mekanisme inhibisi terhadap Factor-Xa dan thrombin. Kebanyakan rantai UFH

mengandung paling sedikit 18 sakarida dan membentuk kompleks ternary dengan AT dan

thrombin. Berbeda dengan UFH, kompleks LMWH dan AT mengikat Factor-Xa dan

mengkatalisis inaktivasinya. Jadi, LMWH memperlihatkan aktivitas lebih tinggi terhadap

Factor-Xa daripada Factor-IIa, dimana UFH menginaktivasi keduanya. Selain itu, UFH dan

LMWH memicu pelepasan penghambat Tissue Factor dari endotelium yang cedera,


26/43

26

meningkatkan efek inhibisinya pada Factor-Xa dan Factor-VIIa dan juga berkontribusi

terhadap aktivitas antikoagulan endogen.14

LMWH diberikan secara subkutan satu atau dua kali sehari. LMWH menghasilkan efek

antikoagulan yang lebih dapat diprediksi daripada UFH dan memiliki waktu paruh lebih

panjang serta bioavailabilitas lebih baik, dihubungkan dengan penurunanikatannya pada

protein plasma, endotelium, dan makrofag. Eliminasinya bergantung pada dosis. Dalam hal

ini tidak diperlukan pemeriksaan laboratorium, kecuali pada pasien yang mengalami

insufisiensi ginjal dan memiliki berat badan terlalu tinggi atau rendah. Selain itu, LMWH

berikatan pada trombosit lebih sedikit dibandingkan UFH dan memiliki afinitas lebih lemah

pada sel endotel dan von Willebrand factor. Oleh karena itu, LMWH kurang berpengaruh

pada trombosit dan sel endotel sehingga pendarahan yang ditimbulkan lebih kecil

dibandingkan dengan UFH. Walaupun pasien yang diterapi dengan LMWH tidak

memerlukan pengawasan, aktivitas Antifactor-Xa plasma seharusnya diperiksa pada pasien-

pasien tertentu (usia tua, hamil, obesitas, dan dengan penyakit ginjal berat). Aktivitas

Antifactor-Xa biasanya diperiksa menggunakan chromogenic assay yang tersedia secara

komersial.14

Indikasi dan Kontraindikasi

LMWH mulai diberikan pada saat hemostasis primer terjadi. Pada pasien trauma LMWH

diberikan dalam waktu 36 jam sesudah terjadi trauma. Kontraindikasi langsung pemberian

LMWH meliputi: (1) Perdarahan intrakranial, (2) Perdarahan tidak terkontrol yang masih

berlangsung, (3) Cedera medula spinalis inkomplit yang dihubungkan dengan hematoma

spinal. 10Berbagai jenis LMWH memiliki perbedaan indikasi yang diterima oleh Food and

Drug Administration (FDA) sebagai profilaksis DVT berdasarkan berbagai bukti klinis yang

mendukung. Tabel 3 memperlihatkan bahwa, enoxaparin diindikasikan paling luas sebagai

profilaksis dan terapi DVT. Tinzaparin diindikasikan sebagai terapi tetapi tidak sebagai

profilaksis DVT pada beberapa kelompok pasien. Dalteparin diindikasikan sebagai

profilaksis namun tidak sebagai terapi DVT.15


27/43

27

Enoxaparin merupakan jenis LMWH yang menjadi pilihan terapi farmakologis untuk

profilaksis DVT pada pasien dengan trauma mayor. Keamanan dan efikasi enoxaparin

bergantung pada kondisi klinis pasien. Gagal ginjal, obesitas, penggunaan vasopresor dan

perubahan volume distribusi (perubahan berat badan lebih dari 10 kg sesudah pemberian)

merupakan faktor predisposisi pasien mengalami perubahan farmakokinetik. Pada populasi

ini disarankanmelakukan evaluasi terhadap kadar Antifactor-Xa. Levine dan rekan-rekannya

melaporkan insiden trombosis 6,3% pada saat kadar Antifactor-Xa lebih dari 0,1 IU/mL dan

18,8% pada saat levelnya 0,05 IU/mL. Hasil penelitian ini dipergunakan sebagai dasar

pemberian profilaksis untuk mencegah DVT yaitu kadar Antifactor-Xaantara 0,1-0,3 IU/mL.

Kadar Antifactor-Xa biasanya diperiksa 4 jam sesudah pemberian enoxaparin dosis ketiga.

Hass dan rekan- rekannya melakukan penelitian mengenai farmakokinetikenoxaparin 30 mg

secara subkutan dua kali sehari pada pasien trauma multipel menemukan bahwa hanya 9,5%

pasien mengalami kenaikkan kadar Antifactor-Xa lebih dari 0,1 IU/mL sesudah 12 jam

pemberian terapi. Hasil ini mengindikasikan bahwa dosis enoxaparin terstandarisasi tidak

memperlihatkan efikasi yang baik untuk mencegah DVT pada semua pasien trauma

multipel.16

Penggunaan dalteparinsebagai profilaksis DVT pada pasien trauma mengalami peningkatan.

Sebuah pusat penelitian mengevaluasi pemberian dalteparin 5.000 IU subkutan seharipada

743 pasien dengan risiko tinggi melaporkan bahwa rata-rata DVT proksimal dan PE non-fatal

berturut-turut 3,9% dan 0,8%. Data awal pada cedera medula spinalis memperlihatkan bahwa

pemberian dalteparin 5.000 IU subkutan sehari dan enoxaparin 30 mg subkutan dua kali

sehari sama-sama memberikan proteksi dari DVT dan risiko pendarahan. 16

Komplikasi

Komplikasi perdarahan dari pemberian LMWH sebagai profilaksis DVT bervariasi dari

penurunan kadar hemoglobin sementara sampai perdarahan yang memerlukan intervensi

(angiografi dan pembedahan). LMWH dikatakan meningkatkan insiden perdarahan mayor

pada saat digunakan sebagai profilaksis DVT. Hal ini didukung oleh penelitian Geerts dan

rekan-rekannya yang melakukan observasi pada pasien yang mendapatkan UFH mengalami

episode perdarahan lebih sedikit dibandingkan LMWH (berturut-turut 0,6% vs 2,9%) namun


28/43

28

tidak signifikan. Perdarahan diperkirakan mayor pada saat hemoglobin turun 2 g/dL atau

lebih, atau transfusi lebih dari 2 unit packed red blood cell (PRC). 18

LMWH dan UFH secara langsung dibandingkan pada tiga publikasi. Green dan rekan-

rekannya menemukan insiden perdarahan non-fatal dari pemberian LMWH dan UFH

berturut-turut 0% dan 9,5%. Mereka juga melaporkan 2 pasien (9%) meninggal karena PE

masif pada kelompok UFH. Keseluruhan insiden (perdarahan atau trombosis) adalah 0% pada

kelompok LMWH dan 34% pada kelompok UFH. Geerts dan rekan- rekannya menemukan

rata-rata perdarahan dari LMWH dan UFH berturut-turut 2,9% dan 0,6%. Mereka tidak

menemukan adanya perdarahan fatal. Pada penelitian Spinal Cord Injury

Thromboprophylaxis Investigators, rata-rata perdarahan untuk pemberian LMWH dan UFH

berturut-turut 2,6% dan 5,3%. Dengan menggunakan analisis regresi, mereka

mengidentifikasi umur lebih dari 50 tahun, kadar hemoglobin rendah dan pemberian

profilaksis antikoagulan jangka pendek merupakan faktor prediksi mengalami perdarahan

mayor. 17

Protamine sulphate secara efektif melawan efek antikoagulan dari UFH, namun hanya

memiliki efek parsial pada LMWH. Diperkirakan 60% (utamanya aktivitas antifactor Xa)

dari efek LMWH dinetralisis oleh protamine sulphate. Pemberian infus protamine sulphate

seharusnya tidak melebihi dosis maksimum yaitu 50 mg. Pemberian dosis ulangan protamine

sulphate seharusnya dipertimbangkan pada saat perdarahan berlanjut dan tidak bergantung

pada hasil antifactor Xa plasma atau kadar aPTT yang memanjang. Fresh Frozen Plasma

(FFP) dan/atau rekombinan Factor VIIa efektif melawan efek antikoagulan LMWH dan

seharusnya diberikan pada pasien yang tidak stabil dengan perdarahan berat atau perdarahanpasca operasi.14

Heparin Induced Thrombocytopenia (HIT) merupakan agregasi trombosit yang dimediasi

imun sampai terjadi trombositopenia yang memiliki asosiasi kuat dengan terbentuknya

trombosis arterial dan vena. HIT secara khas terjadi antara hari 4 dan 14 dari terapi heparin.

Berpotensi menimbulkan kejadian fatal, jika tidak terdeteksi dini, meliputi tromboemboli, PE


29/43

29

dan perdarahan. Diagnosis HIT terdiri dari klinis (trombositopenia) dan deteksi serum

(antibodi HIT).18

III.3. Novel oral anticoagulants (NOACs)Terdapat dua kelas NOACs untuk pencegahan stroke pada AF: oral direct thrombin

inhibitor (dabigatran) dan oral direct factor Xa inhibitors (rivaroxaban, apixaban) . Berbeda

dengan VKAs, yang menghambat pembentukan beberapa faktor koagulasi aktif vitamin K

(faktor II, VII, IX, dan X), obat ini menghambat satu langkah di proses koagulasi.19

III.3.1. Dabigatran etexilate

Percobaan RELY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant

therapy with dabigatran etexilate) merupakan seuatu percobaan prospektif, random,

terbuka, fase III yang membandingkan 2 dosis dabigatran etexilate secara blind [110

mg b.i.d. (D110) atau 150 mg b.i.d.(D150)] dengan warfarin dengan penyesuaian

dosis, dengan tujuan INR 2.0-3.0.Untuk kemanjurannya dalam mencegah stroke dan

emboli sistemik, D150 lebih baik dibandingkan dengan warfarin, dengan tidak adaperbedaan yang signifikan pada tingkat keamanan perdarahan. D110 tidak lebih buruk

dibandingkan warfarin, dengan kejadian perdarahan mayor 20% lebih rendah.

Tingkat kejadian stroke hemoragik dan perdarahan inrakranial pada kedua dosis

dabigatran lebih rendah dibandingkan warfarin, namun perdarahan saluran cerna

meningkat secara signifikan pada penggunaan D150.20

Terdapat peningkatan yang tidak signifikan (28 %) pada infark miokard

dengan penggunaan kedua dosis dabigatran. Terdapat penurunan signifikan kejadian

stroke iskemik, serta penurunan semua penyebab kematian lainnya dengan D150 (p-

value 0,051) dan penurunan yang signifikan pada kematian akibat penyakit vaskular

(p-value 0,04). Sebuah analisis post-hoc melaporkan adanya pengaruh usia, dimana

pasien dengan usia 75 tahun memiliki tingkat perdarahan yang sama dengan

penggunaan warfarin maupun D110, dengan kecenderungan perdarahan yang lebih


30/43

30

tinggi dengan D150, bagaimanapun juga, perdarahan intrakranial lebih rendah dengan

penggunaan kedua dosis dabigatran.20

Tingkat keamanan dan kemanjuran dabigatran konsisten pada semua tingkatan

resiko menurut CHADS2.Penggunaan VKA sebelumnya tidak mempengaruhi

keuntungan kedua dosis dabigatran dibandingkan dengan Warfarin. Kekhawatiran

akan sedikit peningkatan kejadian MI karena penggunaan dabigatran telah mendorong

analisis lebih lanjut dimana tidak ada keuntungan pada pasien rawat inap angina atau

revaskularisasi dengan penggunaan dabigatran. Sebuah meta analisis dari 7 studi

mengenai dabigatran terhadap lebih dari 30.000 pasien menunjukkan peningkatan

signifikan (33%) kejadian MI, tapi penurunan 11% pada semua penyebab kematian

ketika dabigatran dibandingkan dengan warfarin. Bagaimanapun juga, ini

menunjukkan efek protektif warfarin terhadap MI yang lebih baik.19

Sesuai dengan hasil RELY, dabigatran etexilate telah disetujui oleh Food and

Drug Administration (FDA) dan the European Medicines Agency (EMA), serta di

banyak negara di seluruh dunia untuk pencegahan stroke dan emboli sistemik20

III.3.2. Rivaroxaban

Percobaan double-blind ROCKET-AF3 menguji secara acak 14,264 pasien AFdengan resiko tinggi dengan pengobatan rivaroxaban 20mg o.d (15mg/hari pada

pasien dengan klirens kreatinin 30-49mL/min) atau warfarin. Populasi pada

percobaan adalah pasien dengan resiko stroke yang lebih tinggi dibandingkan dengan

percobaan NOACs lainnya.20

Rivaroxaban tidak lebih buruk dibandingkan warfarin untuk tujuan primer

pencegahan stroke dan emboli sistemik, dan analisis perprotokol saat penatalaksanaan

menunjukkan kelebihan secara statistik (Penurunan RR 21%, p-value 0,015), namun

dengan menggunakan analisa konvensional, rivaoxaban tidak lebih baik (p-value

0,12).20

Tidak ada penurunan tingkat kematian akibat stroke iskemik, melainkan

penurunan signifikan stroke hemoragik dan perdarahan intrakranial. Faktor keamanan

adalah gabungan antara peradarahan mayor dan perdarahan klinis non-mayor, dimana

tidak ada perbedaan yang siginifikan antara penggunaan rivaroxaban dan warfarin,


31/43

31

namun rivaroxaban mampu menurunkan angka perdarahan yang fatal akibat

perdarahan saluran cerna dan perdarahan yang membutuhkan tranfusi.20

Penghentian dini pengobatan lebih sering pada rivaroxaban (23,9%)

dibandingkan warfarin (22,4%). Rivaroxaban telah disetujui oleh FDA dan EMA

untuk pencegahan stroke pada AF non-valvular.20

III.3.3. Apixaban

Percobaan AVERROES menguji secara acak 5599 pasien AF yang merupakan

kandidat yang tidak cocok atau menolak penggunaan terapi VKA. Percobaan

dilakukan secara doble-blind menggunakan apixaban [5mg b.i.d dengan penyesuaian

dosis hingga 2,5mg b.i.d untuk pasien 80 tahun, berat 60kg, atau dengan kreatinin

serum 1,5mg/dL (133mmol/L)] atau aspirin (81-324mg/hari, dengan 91%

mengkonsumsi 162mg/hari). Setelah followup selama 1,1 tahun, percobaan

dihentikan lebih awal karena penurunan signifikan (55%) pada pencegahan stroke dan

emboli sistemik dengan apixaban dibandingkan aspirin, dengan tidak ada perbedaan

yang signifikan pada kejadian perdarahan atau perdarahan intrakranial.20

Apixaban sedikit lebih baik ditoleransi, dengan angka penghentian permanen

pada studi terapi sebanyak 20,5%/tahun pada grup aspirin , dan 17,9%/tahun pada

grup apixaban selama 2 tahun (p-value 0,03).20

Percobaan ARISTOTLE dilakukan secara random, double-blind,fase III,

membandingkan apixaban [5mg b.i.d dengan penyesuaian dosis hingga 2,5mg b.i.d

untuk pasien 80 tahun, berat 60kg, atau dengan kreatinin serum 1,5mg/dL

(133mmol/L) dan warfarin dengan penyesuaian dosis untuk tujuan INR 2.0-3.0 pada

18.201 pasien AF non-valvular. 20

Terdapat penurunan signfikan pada kejadian stroke dan emboli sistemik, yaitu

21% dengan apixaban dibandingkan dengan warfarin, dengan penurunan perdarahanmayor sebesar 31%dan penurunan signifikan 11% pada semua penyebab kematian

(namun bukan kematian akibat kardiovaskular). Tingkat stroke perdarahan dan

perdarahan intrakranial lebih rendah dengan penggunaan apixaban. Kejadian

perdarahan saluran cerna hampir sama pada kedua terapi. Apixaban memiliki

toleransi lebih baik dibandingkan warfarain dengan penghentian sedikit lebih awal

(25,3% vc 27,5%). Penggunaan apixaban belum mendapatkan persetujuan dari FDA

maupun EMA.20


32/43

32

Diambil dari kepustakaan 20


33/43

33


III.3.4. Penggunaan NOACs

Sejauh ini, uji coba NOACs menunjukkan efek yang tidak lebih buruk

dibandingkan VKAs, dengan keamanan yang lebih baik, dan secara konsisten

menurunkan angka kejadian perdarahan intrakranial.Berdasarkan hal ini, pedoman ini

kini menyarankan penggunaan NOACs dibandingkan VKAs untuk pasien AF non-

valvular. Karena pengalaman penggunaan obat-obat ini masih terbatas, kepatuhan yang

ketat terhadapa dosis yang dianjurkan dan pengawasan pasca penjualan obat ini sangat

dianjrukan.20

Dengan tidak adanya percobaan dari orang ke orang, maka tidak pantas untuk

menentukan NOAcs mana yang paling baik, mengingat heterogenitas dari beberapa

macam percobaan.Analisis perbandingan tidak langsung tidak menunjukkan perbedaan

yang mendalam pada tingkat kemanjuran masing-masing NOACs, namun perdarahan

didapatkan lebih sedikit pada penggunaan dabigatran 110mg b.i.d dan

apixaban.Karakteristik pasien, toleransi obat, dan harga menjadi hal yang patut

dipertimbangkan.20

Beberapa data mengenai harga obat telah dipublikasikan pada sarana kesehatan, dan

dabigatran memiliki harga yang paling sesuai pada hampir seluruh pasien, kecuali pada

mereka yang sangat terkontrol INRnya. Selain itu masih ada kekhawatiran untuk

penggunaan NOACs pada pasien usia lanjut dengan berbagai penyulit, polifarmasi,

masalah kepatuhan,dll.20


34/43

34

Tidak ada NOACs yang memiliki antidote spesifik.Dabigatran dan apixaban digunakan

sehari 2 kali, dan beberapa interaksi obat telah dibuktikan.Pasien dengan gangguan ginjal

berat dieksklusi dari percobaan, dan secara spesifik, dabigatran memiliki klirens tinggi

melalui ginjal.20

Pada CHA2DS2-vasc 1, apixaban dan kedua dosis dabigatran memiliki

keuntungan klinis,sementara pada pasien dengan CHA2DS2-vasc 2, ketiga NOACs

lebih baik dibandingkan warfarin, terlepas dari resiko perdarahan. Ketika beralih dari

VKA menjadi NOACs, INR harus dibiarkan pada angka 2.0 sebelum memulai NOAC,

yang semuanya memiliki efek antikoagulan yang cepat . Ketika beralih dari NOAC ke

VKA, VKA harus dimulai setelah periode sesuai dengan fungsi ginjal, sebagai contoh

pada penggunaan dabigatran, overlaping selama 2-3 hari diperlukan, karena VKA

membutuhkan beberapa hari untuk mencapai efek terapeutik.20

Kepatuhan terhadap pengobatan sangatlah penting, terutama karena obat-obat ini

memiliki waktu paruh yang singkat, sehingga pasien akan berada pada keadaan tanpa

perlindungan antikoagulasi jika satu dosis obat terlewat. 20

Semua obat ini dikeksresikan melalui ginjal, terutama dabigatran.Dengan

demikian, penilaian terhadap fungsi ginjal adalah wajib bagi semua pasien yang

mengkonsumsi NOACs, terutama yang mengkonsumsi dabigatran.Normalnya, penilaian

fungsi ginjal harus dilakukan setiap tahun pada pasien dengan fungsi ginjal normal (CrCl

80 mL/min), atau gangguan ginjal ringan (CrCl 50-79 mL/min), dan mungkin 2-3 kali

pertahun pada pasien dengan gangguan ginjal moderate (i.e. creatinine clearance 3049

mL/min).Darbigatran juga dapat menyebabkan dyspepsia, yang mungkin dapat diatasi

dengan mengkonsumsi obat bersama makanan atau dengan penggunaan bersama poton

pump inhibitor.20

Pasien yang mengkonsumsi NOACs tidak memerlukan penyesuaian dosis

berdasar uji koagulasi tertentu (berbeda dengan INR pada VKAs). Tidak terdapat testkoagulasi spesifik yang dapat digunakan untuk memeriksan adanya efek antikoagulan.

Untuk dabigatran, waktu pembekuan ecarin dan waktu pembekuan trombin merupakan

tes yang bermanfaat, dan secara langsung mencerminkan refleks inhibisi trombin.

Bagaimanapun juga, activated partial thromboplastin time (aPTT) dapat juga digunakan

meskipun korelasinya tidak linear, terutama pada konsentrasi tinggi, dan ini dapat

digunakan sebagai perkiraan kasar dari efek entikoagulan. Sebuah estimasi yang lebih

baik akan efek antikoagulan untuk penghambat faktor Xa oral adalah anti-Xa assay.20


35/43

35

NOAC tidak memiliki antidote spesifik, sehingga penanganan perdarahan

diperlukan, mengingat waktu paruh obat yang singkat (5-7jam). Suatu studi menyarankan

normalisasi test koagulasi dengan konsentrat kompleks protrombin non-aktif yang

diberikan kepada individu sehat dan muda yang mengkonsumsi rivaroxaban, namun tidak

ada efek pada dabigatran. Studi lain menemukan bahwa dosis rendah FEIBA

membalikkan aktivitas antikoagulan dari rivaroxaban dan dabigatran. Bagaimanapun

juga, kurangnya normalisasi dari tes koagulasi tidak selalu berkorelasi dengan tidak

adanya efek anti hemoragik, yang tampak pada model percobaan hewan. Manajemen

perioperatif adalah pertimbangan lain yang penting. Mengingat onset dan offset yang

cepat dari dabigatran etexilate, tidak ada terapi antara dengan LMWH heparin yang

diperlukan pada sebagian besar tindakan, meskipun hal ini tergantung pada pertimbangan

resiko stroke/tromboembolisme vs perdarahan . Setelah operasi,NOAC dapat digunakan

sesaat setelah hemostasis efektif telah tercapai. Efek NOAC akan tampak pada beberapa

jam setelah dosis pertama.20

Data yang ada menunjukkan bahwa kardioversi eletif dapat dilakukan dengan

aman pada dabigatran dengan persyaratan pengobatan antiokagulan prekardioversi selama

3 minggu, selama kardioversi, dan 4 minggu setelah kardioversi dilakukan. Kepatuhan

minum obat sangat penting pada penggunaan antikoagulan di sekitar waktu kardioversi,

tidak seperti INR pada VKA, tidak ada cara yang mudah untuk menilai efek terapeutik

antikoagulan. Pada pasien dengan resiko stroke atau resiko tinggi terjadi rekurensi, OAC

harus dilanjutkan, apakah dengan VKA atau NOAC.Belum ada data yang dipublikasikan

mengenai kardioversi dengan rivaroxaban atau apixaban.20

Pasien yang mengkonsumsi NOAC dapat timbul dengan sindrom koroner akut

(ACS) dan atau menjalani intervensi koroner perkutan (PCI).Seiring penggunaan terapi

antiplatelet dengan NOAC meningkatkan resiko perdarahan, seperti pada kasus yang

mengkombinasikan OAC dengan antiplatelet.Pada pasien AF dengan resiko stroke, danterlepas dari skor HAS-BLED, OAC masih memberikan manfaat (menurunkan kematian

dan peristiwa kegagalan jantung) namun dengan perdarahan yang meningkat.Dengan

tidak adanya data yang kuat, pada pasien AF dengan ACS atau PCI, rekomendasi

berdasarkan konsensus pada pengelolaan pasien harus diikuti, seperti yang ditemukan

dalam pedoman ESC tahun 2010. Dengan demikian, dibutuhkan 3 periode terapi (OAC +

aspirin + klopidogrel), diikuti dengan kombinasi OAC ditambah dengan obat antiplatelet

tunggal, dan setelah 1 tahun, pengelolaan dapat menggunakan OAC tunggal pada pasien


36/43

36

stabil, dimana OAC dapat berupa VKA dengan dosis yang disesuaikan atau NOAC. Yang

perlu dicatat, bahwa satu-satunya percobaan dimana klopidogrel bukan merupakan

kontraindikasi adalah RE-LY, sehingga data tentang terapi triple dengan NOAC (ketika

diberikan pada dosis pencegahan stroke) sangat terbatas.20

Pasien yang mengkonsumsi darbigatran dapat tampak dengan ACS, dan terdapat

sedikit peningkatan pada kejadian MI dengan penggunaan dabigatran dibandingkan

warfarin.Klinisi yan bersangkutan mempertimbangkan penggunaan VKA atau alternatif

NOAC.Terdapat suatu bukti yang mendukung hal ini, karena efek relatif dabigatran vs

walfarin pada MI konsisten pada pasien dengan atau tanpa riwayat MI atau

CAD.Meskipun penggunaan rivaroxaban dosis rendah (2,5mg atau 5mg b.i.d) telah

menunjukkan beberapa keuntungan pada ACS, tidak ada data tentang ACS yang

berkaitan dengan dosis rivaroxaban untuk antikoagulan pada pasien AF. Apixaban

digunakan dengan dosis pencegahan stroke (5mg b.id) pada kasus ACS , dikombinasikan

dengan aspirin plus klopidogrel, berkaitan dengan tidak adanya penurunan pada kejadian

kardiovaskular namun suatu perdarahan mayor. Pasien dengan AF dan keadaan vaskular

yang stabil (tidak ada revaskularisasu selama 12 bulan,baik arteri koroner maupun

perifer), dapat dikelola dengan OAC tunggal, baik berupa VKA dengan dosis yang

diseusiakn ataupun NOAC. Pada pasien stable, tidak dibutuhkan penggunaan aspirin

secara bersamaan, dimana dapat meningkatkan resiko perdarahan berat, termasuk ICH.20

Pasien yang mengkonsumsi dapat pula merupakan pasien stroke iskemik akut.

Jika aPTT memanjang pad a pasien yang mengkonsumsi dabigatran (atau PT pada

rivaroxaban), maka dapat diasumsikan pasien tersebut memiliki daya antikoagulasi dan

trombolisis tidak dimulai. Mengingat bahwa darbigatran 150mg b.i.d memiliki efek

signifikan dalam menurunkan stroke iskemik maupun hemoragik, pasien stroke iskemik

akut yang seharusnya diberikan rivaroxaban atau apixaban (tidak ada data yang

melaporkan mana yang lebih menurunkan stroke iskemik,dibandingkan dengan warfarin),klinisi dapat mempertimbangan pemberian dabigatran 150mg b.i.d sebagai gantinya.

Algoritme pemilihan terapi antotrombotik dan pengelolaan perdarahan pada pasien AF

yang mengkonsumsi NOAC tarlampir pada gambar.Meskipun NOAC lebih dipilih atas

dasar klinis, klinisi tetap menyadari bahwa pengalaman klinis dengan agen ini masih

sangat terbatas, dan informasi lebih lanjut mengenai keefektifan obat ini dalam aplikasi

klinis masih dibutuhkan.20


37/43

37



38/43

38



39/43

39



40/43

40

KESIMPULAN

1. Efikasi pencegahan stroke pada pasien AF dengan aspirin tidak efektif pencegahansekunder, dengan potensi merusak, karena risiko pendarahan besar (dan ICH) dengan

aspirin tidak berbeda secara signifikan dengan yang OAC, terutama pada orang tua.

2. Penggunaan terapi antiplatelet (sebagai terapi kombinasi aspirin-clopidogrel ataumonoterapi aspirin bagi mereka yang tidak dapat mentoleransi terapi kombinasiaspirin-clopidogrel) untuk pencegahan stroke pada AF harus terbatas pada beberapa

pasien yang menolak OAC.

3. CHA2DS2-VASc skor lebih baik dalam mengidentifikasi truly low-risk' pasiendengan AF dan mungkin lebih baik daripada skor seperti CHADS2 dalam

mengidentifikasi pasien yang mengalami stroke dan tromboemboli.

4. HAS-BLED skor berguna untuk membuat informasi penilaian risiko perdarahan danrisiko untuk perdarahan diperbaiki. Pada pasien dengan HAS-BLED skor 3,

peringatan dan penilaian berkala harus dilakukan, serta upaya untuk memperbaiki

faktor risiko yang berpotensi untuk perdarahan reversibel. Skor tinggi HAS-BLED

tidak boleh digunakan untuk mengecualikan pasien dari terapi OAC.5. NOACs menawarkan efektivitas yang lebih baik dan keamanan dibandingkan dengan

OAC dengan VKAs. Dengan demikian, jika OAC dianjurkan, salah satu NOACs baik

oral direct thrombin inhibitor (dabigatran) dan oral direct factor Xa inhibitors

(rivaroxaban, apixaban, dll) harus dipertimbangkan dibandingkan dengan

menyesuaikan dosis VKA untuk mencapai INR 2-3 untuk kebanyakan pasien dengan

AF.

6. Tidak ada bukti yang cukup untuk merekomendasikan satu NOAC atas yang lain,meskipun beberapa karakteristik pasien, kepatuhan minum obat dan tolerabilitas, dan

biaya dapat menjadi pertimbangan penting dalam memilih obat.


41/43

41

DAFTAR PUSTAKA

1. Davis RC, Hobbs FDR, Lip GYH. ABC of heart failure: History and epidemiology. BMJ

2000;320:39-42.

2. Clyde W. Yancy, Mariell Jessup, Biykem Bozkurt, Javed Butler, Donald E. Casey, Jr, Mark H.

Drazner, Gregg C. Fonarow, Stephen A. Geraci, Tamara Horwich, James L. Januzzi, Maryl R.

Johnson, Edward K. Kasper, Wayne C. Levy, Frederick A. Masoudi, Patrick E. McBride, John

J.V. McMurray, Judith E. Mitchell, Pamela N. Peterson, Barbara Riegel, Flora Sam, Lynne W.

Stevenson, W.H. Wilson Tang, Emily J. Tsai and Bruce L. Wilkoff. 2013 ACCF/AHA Guideline

for the Management of Heart Failure: Executive Summary: A Report of the American College

of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines

[Circulation. 2013;128:1810-1852; originally published online June 5, 2013]. Available from :

http://my.americanheart.org/professional/ScienceNews/2013-ACCFAHA-Guideline-for-the-

Management-of-Heart-Failure_UCM_452902_Article.jsp

3. Santoso A, Erwinanto, Munawar M, Suryawan R, Rifqi S, Soerianata S. Diagnosis dan

tatalaksana praktis gagal jantung akut. 2007

4. Lip GYH, Gibbs CR, Beevers DG. ABC of heart failure: aetiology. BMJ 2000 ;320:140-7

5. Jackson G, Gibbs CR, Davies MK, Lip GYH. ABC of heart failure : pathophysiology. BMJ

2000 ; 320 : 16770

6. Davies MK, Gibbs CR, Lip GYH. ABC of heart failure : investigatiom. BMJ 2000;320:297-

300

7. Killip T, Kimball JT: Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit. A two-year

experience with 250 patients. The American Journal of Cardiology20:457464, 1967 .

available from :

http://www.merckmanuals.com/professional/cardiovascular_disorders/coronary_artey_diseas

e/acute_coronary_syndromes_acs.html
http://my.americanheart.org/professional/ScienceNews/2013-ACCFAHA-Guideline-for-the-Management-of-Heart-Failure_UCM_452902_Article.jsphttp://my.americanheart.org/professional/ScienceNews/2013-ACCFAHA-Guideline-for-the-Management-of-Heart-Failure_UCM_452902_Article.jsphttp://www.merckmanuals.com/professional/cardiovascular_disorders/coronary_artey_disease/acute_coronary_syndromes_acs.htmlhttp://www.merckmanuals.com/professional/cardiovascular_disorders/coronary_artey_disease/acute_coronary_syndromes_acs.htmlhttp://www.merckmanuals.com/professional/cardiovascular_disorders/coronary_artey_disease/acute_coronary_syndromes_acs.htmlhttp://www.merckmanuals.com/professional/cardiovascular_disorders/coronary_artey_disease/acute_coronary_syndromes_acs.htmlhttp://www.merckmanuals.com/professional/cardiovascular_disorders/coronary_artey_disease/acute_coronary_syndromes_acs.htmlhttp://my.americanheart.org/professional/ScienceNews/2013-ACCFAHA-Guideline-for-the-Management-of-Heart-Failure_UCM_452902_Article.jsphttp://my.americanheart.org/professional/ScienceNews/2013-ACCFAHA-Guideline-for-the-Management-of-Heart-Failure_UCM_452902_Article.jsp


42/43

42

8. Hedi R. Dewoto. Anti Koagulan, Antitrombotik, Trombolitik, dan Hemostatik. In:

Departemen Farmakologi dan Terapeutik, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

5th

eds : 804806.

9. Weitz JI. Blood Coagulation and AntiCoagulant, Fibrinolytic and AntiPlatelet Drugs.

In: Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman and Gilmans the Pharmacologicals

Basic of Therapeutic, 12TH

eds. United States: The Mackgraw-Hill Company, 2011:

849-876.

10.Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al. ESC Guidelines

for the management of atrial fibrillation. European Heart Journal. [updated2010;cited 2013 July 18]. Available from : http://www.escardio.org/guidelines-

surveys/esc-guidelines/guidelinesdocuments/guidelines-afib-ft.pdf

11.Shunichi Homma, M.D., et al. Warfarin and aspirin in patients with heart failure and sinus

rhythm [citated May 20, 2012]. N Engl J Med 2012; 366:1859-1869May 17, 2012. Available

from:

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1202299#Background=&t=articleBackground

12.Algra A, van Gijn J. Cumulative meta-analysis of aspirin efficacy after cerebral

ischaemia of arterial origin. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999; 66: 255. From :

http://stroke.ahajournals.org/content/33/6/1723.full. Diakses : 29 Mei 2014

13.Fareed B. and Walenga JM. Why differentiate low molecular weight heparins for

venous thromboembolism?. Thrombosis Journal. 2007;5(8):13

14.Tsiara S, Pappas K, Boutsis D, dan Laffan M. New Oral Anticoagulants: Should They

Replace Heparins and Warfarin?. Hellenic J Cardiol. 2011;52 :5267

15.Geerts WH. Prevention of Venous Thromboembolism in High-Risk Patients. American

Society of Hematologi. 2006;462466
http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/guidelinesdocuments/guidelines-afib-ft.pdfhttp://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/guidelinesdocuments/guidelines-afib-ft.pdfhttp://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/guidelinesdocuments/guidelines-afib-ft.pdfhttp://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1202299#Background=&t=articleBackgroundhttp://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1202299#Background=&t=articleBackgroundhttp://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1202299#Background=&t=articleBackgroundhttp://stroke.ahajournals.org/content/33/6/1723.fullhttp://stroke.ahajournals.org/content/33/6/1723.fullhttp://stroke.ahajournals.org/content/33/6/1723.fullhttp://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1202299#Background=&t=articleBackgroundhttp://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1202299#Background=&t=articleBackgroundhttp://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/guidelinesdocuments/guidelines-afib-ft.pdfhttp://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/guidelinesdocuments/guidelines-afib-ft.pdf


43/43

43

16.Fareed J, Adiguzel C. and Thethi I. Differentiation of Parenteral Anticoagulans In The

Prevention and Treatment of Venous Throboemboli. Thrombosis

Journal.2007;5(8):13

17.McMillian WD and Rogers FB. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism. In:

Rabinovici R, Frankel HL, and Kirton O (eds). Trauma, Critical Care and Surgical

Emergencies. 1st

. London: Informa Healthcare; 2010.p. 264 - 274

18.Datta I, Ball CG, Rudmik L, Hameed SM, and Kortbeek JB. Complications related to

deep venous thrombosis prophylaxis in trauma: a systematic review of the literature.

Journal of Trauma Management. 2010;4(1):111

19.McMurray JV, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Dickstein K, Falk V, et al.

ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure

2012. European Heart Journal. [updated 2012]. Available from:

http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-

guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines-Acute%20and%20Chronic-HF-FT.pdf.

20.Camm AJ, Lip GYH, Caterina RD, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012 focused

update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. European Heart

Journal. [updated 2012]. Available from : http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-

guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines_Focused_Update_Atrial_Fib_FT.pdf
http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines-Acute%20and%20Chronic-HF-FT.pdfhttp://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines-Acute%20and%20Chronic-HF-FT.pdfhttp://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines-Acute%20and%20Chronic-HF-FT.pdfhttp://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines_Focused_Update_Atrial_Fib_FT.pdfhttp://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines_Focused_Update_Atrial_Fib_FT.pdfhttp://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines_Focused_Update_Atrial_Fib_FT.pdfhttp://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines_Focused_Update_Atrial_Fib_FT.pdfhttp://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines_Focused_Update_Atrial_Fib_FT.pdfhttp://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines_Focused_Update_Atrial_Fib_FT.pdfhttp://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines-Acute%20and%20Chronic-HF-FT.pdfhttp://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines-Acute%20and%20Chronic-HF-FT.pdf