Věkově závislý pokles cerebro-vaskulární rezervy a …...1 Univerzita Karlova v Praze 3. Lékařská fakulta Věkově závislý pokles cerebro-vaskulární rezervy a jeho dopad

1

Univerzita Karlova v Praze

3. Lékařská fakulta

Věkově závislý pokles cerebro-vaskulární rezervy a

jeho dopad na integritu mozkového parenchymu

Autor

MUDr. Tomáš Peisker

Školitel

Prof. MUDr. Pavel Kalvach, CSc.

2

Poděkování

Chci poděkovat především Prof. Pavlu Kalvachovi za

vědeckou motivaci, trpělivost, kritické připomínky a

pečlivé korektury. Velký dík patří Doc. Aleši

Bartošovi a jeho celému týmu za tvůrčí inspiraci a

jazykovou průpravu. Oceňuji pomoc celé neurologické

kliniky FNKV a zejména jeho vedení při realizaci

výzkumných projektů. Také děkuji svým kolegům Dr.

Korsovi a Dr. Benediktovi za cenné rady při

osvojování sonografické techniky a Dr. Gregové za

pomoc při sběru sonografických dat. Děkuji Doc.

Matějovi a Dr. Kellerovi za poskytnutí grafické

dokumentace.

3

OBSAH

1. Úvod

1.1. Degenerativní proces mozku................8

1.2. Vaskulární faktory ......................12

2. Mozková autoregulace – principy

2.1. Autoregulace ..........................17 2.2. Metabolická regulace ..................18 2.3. Myogenní regulace .....................18 2.4. Regulace řízená glií a endotelem ......21 2.5. Sympatické nervové pleteně ............22 2.6. Funkční aktivace ......................24

3. Vyšetřovací metody používané k měření mozkového průtoku a autoregulace .......................26

4. Leukoaraióza – patologie, patofyziologické hypotézy a klinický význam

4.1. Histologické projevy a patogeneze .....35 4.2. Klinické projevy .....................39 4.3. Radiologické nálezy ..................39

5. Průtokové a parenchymové změny mozku ve stáří

.....................................41

6. Vlastní sledování ..............................41

Hypotézy a cíle práce ....................41

4

6.1. průtokové parametry v cervikálním úseku mozkových tepen v závislosti na věku, obliterujících změnách a rekanalizačních výkonech .............................................42 6.2 věkově vázané změny průtokových parametrů v intrakraniálním řečišti ...................51 6.3. korelace dystrofických změn mozkového parenchymu a ukazatelů mozkového průtoku ....54 6.4. závislost kognitivního výkonu na vaskulárním postižení mozku a průtokových změnách .......62 6.5. variace průtokových parametrů mozkových tepen u geneticky vázané cerebrální angiopatie (rodinná kazuistika) .................................66

7. Souhrn a závěrečná diskuse......................70

Literatura ...........................................77

Seznam publikací, které jsou podkladem dizertace .........................................................87

Přílohy ................................................90

1/ Gregová D, Termerová J, Korsa J, Benedikt P, Peisker T,

Procházka B, Kalvach P. Věková závislost průtokových rychlostí

v karotických tepnách. Ces Slov Neurol Neurochir. 2004;

67/100(6):409-414.

2/ Kalvach P, Gregová D, Skoda O, Peisker T, Tůmová R,

Termerová J, Korsa J. Cerebral blood supply with aging:

normal, stenotic and recanalized. J Neurol Sci. 2007;257(1-

2):143-148.

3/ Peisker T, Bartoš A, Skoda O, Ibrahim I, Kalvach P. Impact

of aging on cerebral vasoregulation and parenchymal integrity.

J Neurol Sci. 2010;299(1-2):112-115.

5

4/ Peisker T, Musil L, Hrebicek M, Vlaskova H, Cihelkova I,

Bartos A. Clinical spectrum in CADASIL family with a new

mutation. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub.

2013;157(4):379-382.

5/ Peisker T, Kalvach P. Cerebral infarction due to

vasoconstriction after a hymenoptera sting. Neuroradiol J.

2007;20(3):299-302.

6/ Doležil D, Peisker T, Doležilová V, Obermannová S, Janík V.

Thunderclap Headache. Cesk Slov Neurol Neurochir. 2010;

73/106(3):231-236.

6

Seznam použitých zkratek:

AD Alzheimerova demence

AO oftalmická tepna

ACH acetylcholin

ASL arterial spin labeling

APP amyloidový prekurzorový protein

BHI index zadržení dechu (breath hold index)

BOLD blood oxygen level dependent

cAMP cyklický adenosin monofosfát

CCA společná karotická tepna

CEA karotická endarterektomie

CMRO2 míra mozkového metabolismu pro kylík

CMRGlc míra mozkového metabolismu pro glukózu

CVR cerebro-vaskulární rezerva

DWML léze bílé hmoty v hloubi hemisfér

EDV průtoková rychlost na konci diastoly

F-FDG fluoro-deoxy glukóza

HEB hemato-encefalická bariéra

5-HT serotonin (5-hydroxytryptamin)

ICA vnitřní karotická tepna

MCA střední mozková tepna

MFV střední průtoková rychlost

NADH nikotin adenin dinukleotid

NE norepinefrin

OEF extrakční frakce kyslíku

PVH periventrikulární hyperintenzity

7

PSV maximální systolická průtoková rychlost

RI rezistenční index

SVID subkortikální vaskulární ischemické postižení

Tc-ECD technecium ethyl cysteinat dimer

Tc-HMPAO technecium hexamethylpropylenamine oxime

TIA tranzitorní ischemická ataka

VaD vaskulární demence

WML léze bílé hmoty

Xe CT xenonové CT

8

1. Úvod

These dizertační práce

Lidský mozek je ve stáří vystaven involučním změnám. Ty

mají svůj průvodní klinický korelát mimo jiné v poklesu

mentální výkonnosti. Duševní deterioraci od stupně, který

znemožňuje provozní samostatnost, nazýváme demencí. Za

stávajícího stavu světového poznání se rozlišují mezi

příčinami demence jako hlavní kategorie faktory degenerativní

a vaskulární. Tyto dvě jednotky byly dříve stavěny do

protikladu. Novější poznatky ale ukazují synergické působení

cévních a degenerativních vlivů na deterioraci mozkové tkáně a

pokles kognitivních funkcí.

Výkonnost organismu ve vyšším věku strádá i ve funkcích

somatických, mezi nimi zvláště významně v závislosti na

kardiovaskulární cirkulaci. Kvalita krevního zásobení

ovlivňuje v mozkové tkáni veškeré neuronální okruhy a proto

zasahuje i do řízení hybnosti, senzitivity, do senzorických

funkcí, výkonu paměti a řeči, ovládání vegetativních funkcí.

Proto je sledování mozkového krevního průtoku velmi stěžejní.

Dystrofické změny mozku je možné díky zobrazovacím

metodám CT a zejména MR zjistit a kvantifikovat. Těmito

strukturálními změnami, které mají dle populačních studií

vztah k poklesu kognitivních funkcí, jsou mozková atrofie a

leukoaraióza. Termínem leukoaraióza jsou označeny strukturální

9

změny mozkové bílé hmoty, které nezpůsobují nekrózu tkáně, ale

vedou k funkčnímu poškození nervových drah.

Cílem naší práce bylo zjištění vztahu mezi schopností

regulace mozkového průtoku a dystrofickými změnami mozkové

tkáně. Předpokládali jsme vyšší stupeň leukoaraiotických změn

při poklesu vazoregulační schopnosti mozkových tepen.

1.1. Degenerativní proces mozku

Alzheimerova choroba je považována za nejčastější příčinu

demence. Jejím hlavním histologickým nálezem jsou jednak

neuritické plaky, obsahující β-amyloid a dendritické neurity,

jednak neuronální klubka (tangles), tvořená zejména τ-

proteinem. V patogenezi této nemoci byly dlouho diskutované

hlavní dvě hypotézy, odvozené od výše zmíněných histologických

nálezů, tedy působení β-amyloidu, spouštějící amyloidovou

kaskádu, a odchylky τ-proteinu. Nálezy z minulé dekády

nasvědčují, že obě patogenetické teorie mohou mít společné

jmenovatele. Tím jsou pravděpodobně signální kaskády NOTCH a

Wnt, které určují tvorbu amyloidového prekurzorového proteinu

(APP) a stupeň fosforylace τ-proteinu. V konečné fázi

amyloidové kaskády se uplatňuje oxidativní stres a zánětlivá

reakce, vedoucí k poškození neuronů. V následující stati je

přehled poznatků o pravděpodobném vzájemném ovlivnění

degenerativních a vaskulárních patogenetických procesů.

Do nedávné doby byly Alzheimerova a vaskulární demence

většinově považovány za dvě oddělené jednotky, každá

s vlastními rizikovými faktory, patogenezí a klinicky odlišným

průběhem. Studie v různých oblastech, zejména v poslední

dekádě, přinesly řadu nových údajů, jež dokládají synergické

působení cévních vlivů na degenerativní procesy mozkového

10

parenchymu, ale též naznačují přímou spoluúčast cévní složky

v patogenezi Alzheimerovy demence (AD).

Nápadné jsou již společné rizikové faktory AD a vaskulární

demence (VaD). Jedna z hypotéz pokládá za zásadní předpoklad

rozvoje AD chronickou cerebrovaskulární dysregulaci, jež

předchází hypoperfuzi, a je způsobena dlouhodobou expozicí

cévním rizikovým faktorům (Humpel C, 2005). Nejvíce

zmiňovanými společnými rizikovými faktory jsou hyper-

homocysteinemie, hypercholesterolemie a hyperglykémie. Zvýšené

hladiny homocysteinu zesilují oxidační stres a aktivují enzymy

vedoucí k apoptóze. Na celulární úrovni způsobují poškození

endotelu, zduření pericytů a ztluštění bazální membrány, což

je patrné v patologických nálezech u AD i vaskulární demence

(VaD) (Troen AM, 2005). Cholesterol stimuluje sekreci amyloid

prekurzorového proteinu i formaci β-amyloidu. Cholesterol

neprochází přes intaktní hemato-encefalickou bariéru (HEB a je

syntetizován lokálně v mozkovém parenchymu. Poškození HEB

vede k přílivu cholesterolu a tím k amplifikaci β-amyloidové

kaskády. Zvýšená hladina glykémie je spojena s toxickou

glykací molekul. Ještě větší vztah s rozvojem AD má inzulinová

rezistence. Insulin reguluje metabolismus β-amyloidu a tau-

proteinu. Inzulinová rezistence indukuje oxidační stres a

mitochondriální dysfunkci, což v důsledku vede k akumulaci β-

amyloidu a hyperfosforylaci tau proteinu (Erol A, 2008).

Neurodegenerativní pojetí AD má však též své nepochybné

komponenty vaskulární. Mezi časté patologické cévní nálezy u

pacientů s AD patří ztluštění bazální membrány, poškození

endotelu a pericytů, zřídnutí cévní hustoty, aterosklerotické

změny, amyloidní angiopatie, mikrogliální aktivace aj.(Farkas

E, 2001). Je obtížné určit, zda jsou tyto nálezy příčinou

onemocnění, nebo se vyskytují jako souběžné až v jejích

pozdějších fázích. Nepochybně však tyto cévní změny přispívají

k dysregulaci výměny na HEB.

11

Porucha v β-amyloidové kaskádě je považovaná za

nejpravděpodobnější hypotézu vzniku AD. Clearance β-amyloidu

je důležitou částí regulace hladiny β-amyloidu v mozku a

porucha na HEB přispívá k jeho vyšší koncentraci v mozkové

tkáni (Tanzi RE, 2004).

Kromě extracelulárních depozit amyloidu hraje roli kumulace

tohoto substrátu také v cévní stěně. Amyloidová depozita

v této lokalizaci jsou přítomná ve vysokém procentu pacientů

s AD. Tím, že se podílejí na zúžení cévního kalibru mohou vést

k hypoperfuzi mozkového parenchymu (Smith EE a Greenberg SM,

2009). To v důsledku může způsobovat ischemické příhody. Vyšší

fragilita takto změněných cév také zvyšuje riziko

intracerebrální hemoragie (Haglund M, 2006).

Druhou nejčastěji zmiňovanou patogenetickou hypotézou

vzniku AD je hyperfosforylace tau-proteinu, jenž ztrácí

schopnost vazby na mikrotubuly cytoskeletu. To následně vede

ke vzniku neurofibrilárních klubíček. Tau patologie je

v případě AD takřka výlučně přítomná v neuronech, narozdíl od

jiných onemocnění s depozity tau-proteinu jako v případě

Pickovy choroby nebo supranukleární progresivní obrny, kde

jsou postiženy i gliální buňky. Nerovnováha mezi

proteinkinázami a fosfatázami může vést k hyperfosforylaci

tau-proteinu. Vaskulární faktory se na této nerovnováze mohou

podílet poklesem glukozového metabolismu v důsledku poklesu

acylace glukózy (Iqbal K, 2005).

Vztah mezi endotelem, astrocytem a neuronem definuje

neurovaskulární jednotku. Endoteliální faktory z mikro-

cirkulace u pacientů s AD mohou být neurotoxické, zejména pro

cholinergní neurony, jak bylo zjištěno v animálních modelech

(Moser EI, 2004). U pacientů s AD dochází k výrazné redukci

cholinergních neuronů v archikortexu v pozdních stádiích

nemoci. Z toho někteří autoři odvozují cholinergní teorii

12

onemocnění. K retrográdnímu zániku cholinergních neuronů též

může dojít při postižení neurovaskulární jednotky.

Souvislost mezi vaskulárními faktory a AD je

nejnápadnější v patologických nálezech. Ischémie indukuje

tvorbu APP, β-amyloidu a abnormální konformace tau proteinu

(Kalaria RN, 2000). Autoptická vyšetření u pacientů s AD

ukazují ložiska ischemického iktu v 35 % a leukoaraiózy v 60 %

případů. Tato drobná ložiska ischémie by patrně v izolované

podobě byla klinicky němá a manifestují se až v kombinaci

s patologickými změnami AD. Důležitým faktorem, který napomáhá

rozvoji ischemických ložisek je acidóza. Středně těžkou

acidózu je ještě mozkový parenchym schopen kompenzovat bez

rozvoje strukturálních změn, ale při poklesu pH k 6,0 již

akumulace laktátu a ostatních kyselých produktů způsobí

ireverzibilní poškození tkáně (Rehncrona S, 1985). Acidóza

způsobuje zvýšenou produkci oxidačních reaktantů v důsledku

uvolnění iontů železa z vazby na transferin, ferritin a jiné

proteiny (Kristián T, 1997). Neurovaskulární spojení, zejména

u cholinergních neuronů, je velmi náchylné na projevy acidózy

a může dojít k jejich zániku, pokud hladina pH poklesne pod

kritickou mez (Pirchl M, 2006). Nízké pH také mění konformaci

β-amyloidu, odkrytím jeho vazebného místa pro ionty mědi, a

tím akceleruje jeho agregaci a tvorbu amyloidových plaků

(Marksteiner J, 2008). Oxidativní stres způsobuje poruchu

cerebrovaskulární regulace v rámci různých chorob. Jeho

významný vliv na progresi tkáňového postižení byl popsán u

arteriální hypertenze, mozkové ischémie (Traystman RJ, 1991)

ale také u AD (Iadecola C, 2004). Zvýšená produkce

oxidativních reaktantů je tedy pravděpodobným společným

patogenetickým mechanismem postižení s cévní a degenerativní

účastí.

Významným procesem jsou zánětlivé změny, které jsou

průkazně hybatelem neurodegenerativních změn. Není jisté, zda

13

je zánět spouštěný dysregulací β-amyloidu, nebo je sám

iniciátorem změn, vedoucích k AD (Moore AH, 2002). Buňky

kapilárního endotelu hrají v zánětlivých dějích důležitou

roli, zvláště zvýšenou produkcí oxidačních reaktantů. Zvýšený

oxidační stres, způsobený volnými radikály, souvisí se

zvýšenou glutamátovou aktivitou. Glutamát zpětně způsobuje

aktivací NMDA receptorů poškození integrity endotelu (Sharp

CD, 2003) a může vést k poškození HEB (Del Zoppo GJ, 2003).

Oxidační produkty byly také nalezeny v neurofibrilárních

klubíčkách a β-amyloidových plakách (Butterfield DA, 2002).

Recentní práce také poukazují na účast fibrinogenu

v patogenezi AD i VaD (Cortes-Canteli M, 2010).

Přímé i nepřímé důkazy tedy dokládají vzájemné ovlivňování

vaskulárních a degenerativních procesů na více úrovních. Další

výzkumy ukáží, zda existuje ještě těsnější propojení obou

jednotek.

1.2. Má vlastní výzkumná práce je zaměřena na

faktory vaskulární

Kritéria pro vaskulární demenci stanovila skupina

odborníků pro klinické i výzkumné účely v roce 1993 při

jednání pracovní skupiny společností National Institute of

Neurological Disorders and Stroke(NINDS) a Association

Internationale pour la Recherche et l'Enseignement en

Neurosciences (AIREN)(Román GC et al., 1993). Ta definují

pravděpodobnou VaD jako pokles paměti a dvou nebo více

kognitivních oblastí v takovém stupni, který má vliv na běžné

denní aktivity. Příčinná souvislost mezi cévním postižením a

kognitivním deficitem se dle těchto kritérií zakládá na

alespoň dvou z následujících klinických podmínek: 1) vznik

demence během 3 měsíců po vzniku iktu, 2) náhlé zhoršení

kognice, 3) stupňovité zhoršování. Radiologická kritéria

14

pravděpodobné VaD odpovídají míře znalostí v době vzniku

definice na začátku devadesátých let – je požadován velký

rozsah postižení, jak už u teritoriálních lézí, tak i u

subkortikálního postižení . Léze bílé hmoty by např. měly

postihovat alespoň 25 % jejího celkového rozsahu. Hemoragická

ložiska jsou přípustná. Diagnóza možné VaD je dle těchto

kritérií stanovena, pokud za přítomnosti výše uvedených

klinických podmínek vaskulárního postižení chybí jeho radio-

logický obraz nebo pokud není splněna časová souvislost mezi

vznikem iktu a poklesem intelektových funkcí. Diagnóza jisté

VaD je založena na histologickém potvrzení cévních mozkových

lézí a současně histologickém vyloučení dalších možných

příčin kognitivního deficitu.

Tato kritéria byla přijata po dlouhém jednání výše

zmíněné společné komise a nebyla podložena výsledky

pozorování. Kategorii pravděpodobné VaD podle NINDS-AIREN

kritérií splňují většinou až pacienti s pokročilým stupněm

poklesu intelektových funkcí, kde případná terapeutická

intervence je méně potentní než v iniciálních fázích nemoci.

Navíc interpretace výsledků je značně nekonzistentní, jak mezi

různými vyšetřujícími, tak i v rámci různých vyšetření jedním

vyšetřujícím. Proto tato kritéria nebyla obecně přijata

odbornou veřejností a v klinické praxi se používají zřídka.

Větší klinické uplatnění přinesla Hachinského ischemická

škála pro vaskulární příčiny kognitivního deficitu (viz. Tab.

č. 1)(Hachinski V, 1975). Ta má relativně dobrou spolehlivost

pro odlišení demencí s dominantním podílem vaskulárních a

degenerativních změn. Avšak pro oblast překrývajících se obou

patogenetických dějů je reprodukovatelnost omezená.

15

Klinický znak Skóre

Náhlý vznik demence 2

Stupňovité zhoršování 1

Somatické potíže 1

Emoční labilita 1

Arteriální hypertenze 1

Anamnéza iktu 2

Fokální neurologické příznaky 2

Fokální neurologické jevy 2

Tab. č. 1.1. Modifikovaná Hachinského škála. Skóre 0-2 svědčí pro Azheimerovu demenci, skóre > 2 je suspektní pro vaskulární původ demence.

V posledních letech je proto snaha nalézt další parametry

a rizikové faktory, které by umožnily určit riziko rozvoje

postižení již od jeho časných fázích (Gorelick PB, 2011).

Kromě klasických vaskulárních rizikových faktorů, jako

arteriální hypertenze nebo cukrovka, může predikovat

vaskulární postižení sledování tloušťky a pružnosti cévní

stěny karotid.

Termín vaskulární demence zahrnuje různé patologické stavy

a patofyziologické mechanismy. Subkortikální ischemická

vaskulární nemoc (SIVD), jejímž patologickým korelátem je

status lacunaris a leukoaraióza, je nejčastějším a nejvíce

studovaným zástupcem vaskulárních demencí. Dalšími typy jsou

multiinfarktová demence, vznikající při vícečetných

teritoriálních iktech, a strategicky lokalizované infarkty,

postihující thalamus, angulární gyrus nebo fornix. Samostatnou

16

skupinou je demence při hypoxicko-ischemické encefalopatii a

relativně nedávno definovaná demence při hemoragickém

postižení, ať už následkem intracerebrálního, subarach-

noidálního nebo traumatického subdurálního krvácení.

Metodologickým problémem může být častý překryv jednotlivých

typů cévního postižení.

Patogenetickým podkladem SIVD je postižení malých

mozkových tepen, tzv. mikroangiopatie, nejčastěji hypertonické

etiologie. Spolupůsobícím faktorem také mohou být snížené

hemoreologické vlastnosti krvinek a krevní plazmy (Caplan LR,

1995). Protrahovaný pokles systémového tlaku, který nemůže být

vykompenzován vazodilatací v prekapilárním úseku mozkových

tepen při poruše autoregulační schopnosti a stenotickém

postižení, pak v důsledku způsobí buď dokonanou ischémii

s nekrózami v podobě lakun nebo inkompletní ischemické

postižení, tzv. leukoaraiózu (De Reuck J, 1992). Kromě dvou

výše zmíněných charakteristických morfologických změn je při

zobrazovacím a patologickém vyšetření zpravidla nacházena

hipokampální i kortikální atrofie. Ta může být způsobena

deaferentací nebo souběhem s neurodegenerativním onemocněním.

2. Mozkový krevní průtok (CBF) a jeho regulace

2.1.1. Autoregulace - principy

Autoregulace zajišťuje konstantní krevní průtok i přes

kolísání systémového perfuzního tlaku. Nejde výlučně o fenomén

mozkové cirkulace, ale v tomto teritoriu je autoregulace

nejlépe vyvinutá. U normotenzního dospělého jedince je proto

zachován stálý mozkový průtok v rozmezí 60 až 160 mmHg

systémového tlaku, resp. dochází k oscilaci v rozmezí 80-120 %

17

bazální hodnoty průtoku (Banaji M, 2005). Při poklesu

systémového tlaku pod dolní mez je mozková tkáň ohrožená

ischémií. Toto riziko může být kompenzované zvýšením

extrakční frakce kyslíku. Při chronické hypertenzi se auto-

regulační interval posouvá do vyšších tlakových pásem (Paulson

OB, 1990).

Podrobný mechanismus autoregulace stále není zcela

objasněn. Jedná se o souhru několika složek, jež se s různou

mírou uplatňují v rozdílných fázích autoregulační křivky.

Často působí synergicky. Například při fokální ischémii je

vazodilatace způsobená jednak metabolickými faktory (hypoxie,

hyperkapnie) (Kontos HA, 1978) ale také myogenní reakcí z

důvodu poklesu intravaskulárního tlaku.

Průměrný mozkový průtok (CBF) u mladých jedinců je 46

ml/100g/min. Mozkový metabolický obrat pro kyslík (CMRO2) je

3,0 ml/100g/min, mozkový metabolický obrat pro glukózu

(CMRglc) 25 µmol/100g/min. Molární poměr CMRO2/CMRglc je 5,4.

Za normálních okolností je extrakce kyslíku pouze 30-40 %.

Záložním mechanismem pro udržení dostatečného energetického

metabolismu mozkových buněk je proto zvýšení extrakce kyslíku

(OEF), kvantifikovatelné arterio-venozní diferencí pO2.

2.1.2. Metabolické faktory

Z metabolických vedlejších produktů je nejpotentnějším

vazodilatátorem oxid uhličitý. Nejpravděpodobnějším mechanis-

mem jeho působení je přímý efekt extracelulární koncentrace H+

na svalové buňky v cévní stěně (Kontos HA, 1977). Nutno ale

podotknout, že hyperkapnie snižuje metabolický obrat mozkové

tkáně (Xu Feng, 2011).

Pokles koncentrace kyslíku je dalším účinným

vazodilatátorem, ale jeho efekt se dostavuje až při poklesu

pO2 pod 50 mmHg; proto se tento mechanismus uplatňuje

18

především při regionální hypoperfúzi. Na celulární úrovni

pokles ATP při hypoxii způsobí otevření kaliových kanálů

s následnou hyperpolarizací a vazodilatací. V dalším sledu

hypoxie zvýší produkci NO a adenosinu, jež mají také vazo-

dilatační efekt (viz níže).

Viskozita krve, ovlivněná jednak obsahem celkové

bílkoviny, jednak hematokritem, patrně není přímým činitelem,

ovládajícím CBF, ale může mít vliv na mozkový průtok při

preexistující vazodilataci. Glykémie mimo hodnoty extremní

hypoglykémie (<2,2 mmol/l) má malý vliv na mozkový krevní

průtok.

2.1.3. Myogenní (tlakově řízená) regulace

Myogenní regulace cévního tonu a reaktivity je

intrinsickou vlastností hladkosvalových buněk v závislosti na

intravaskulárním tlaku. Cerebrální řečiště má tuto vlastnost

více vyvinutou než ostatní teritoria. Tento mechanismus

zajišťuje nejen dostatečný přívod krve, ale chrání distální

část řečiště před poškozením při nadměrné elevaci perfuzního

tlaku. Myogenní regulace je záležitostí hladkosvalových buněk,

ale může být ovlivněna vazoaktivními faktory uvolněnými

endotelem a astrocyty, stejně jako lokálními metabolickými

produkty. Hlavní roli v tomto mechanismu má intracelulární

koncentrace Ca iontů. K jejímu zvýšení dochází otevřením

napěťově řízených Ca kanálů při zvýšení intravaskulárního

tlaku (Schubert R, 2008). Intracelulární Ca ionty následně

způsobují fosforylaci myosinu a tím vedou ke konstrikci

hladkých svalových buněk v cévní stěně (Knott HJ, 1998).

Pro kvantifikaci myogenní regulace jsou používané dvě

metodologie – statická a dynamická. Statické metody používají

19

farmaka ovlivňující autonomní cévní systém. Pro hodnocení se

používá porovnání bazálního a výsledného stavu v delším

časovém úseku. Dynamické metody používají fyziologické

techniky pro ovlivnění systémové tlaku – nejběžnější technikou

je deflace končetinových manžet. Díky dostupnosti

neinvazivních vyšetřovacích metod, jako prstová pletysmografie

a dopplerovská sonografie, je možné dynamickými technikami

kontinuálně sledovat tlakově-průtokové závislosti a zachytit

tedy i rychlé a krátkotrvající změny mozkové perfuze.

Ukazatele, používané při kvantifikaci dynamických technik jsou

uvedené v tabulce č. 2.1.

Označení Výpočet

CVR – cerebrovaskulární

rezistence

BP mean/CBF mean

CVRi - idex cerebrovaskulární

rezistence

BP mean/CBFV mean

PI - pulzatilní index CBFV syst – CBFV diast/CBFV mean

Kritický uzavírací tlak odhad hodnoty mean BP, při které

dojde k zástavě CBF (Panerai

2003)

Míra obnovy průtoku (CVRi/δ T)/ δ BP

Autoregulační index 10-ti stupňový model

Analýza převodního faktoru fázový posun a poměr amplitud

křivek změny BP a CBF

Tabulka 2.1. Ukazatele, používané při kvantifikaci dynamických technik měření cerebrovaskulární autoregulace.

Vysvětlivky: BP - krevní tlak, CBF - krevní průtok mozkem, CBFV - průtoková rychlost v mozkových tepnách, T - čas

20

Provedené dynamické testy bez ohledu na použitou

metodologii (viz. Tab.1) ukázaly zachování autoregulační

schopnosti u starších jedinců bez přidružené komorbidity

(Lipsitz LA, 2000). Ischemický mozkový inzult v akutní fázi

snižuje autoregulační schopnost mozkových tepen (Dawson SL,

2003; Eames PJ, 2002) a její redukce koreluje s velikostí

ischemického ložiska (Reinhard M, 2012). Chronická hypertenze

posunuje interval, v němž je účinná autoregulace do vyšší

úrovně systémového tlaku (posun autoregulační křivky doprava).

V obou těchto situacích může náhlý pokles mozkového perfuzního

tlaku (CPP) způsobit kritickou hypoperfuzi.

2.1.4. Regulace řízená glií a endotelem

Důležitou roli v řízení tonu mozkových tepen mají

vazoaktivní substance (vnitřní neurogenní faktory), tvořené

endotelem nebo v mozkovém parenchymu. Mezi ně patří zejména

NO, způsobující snížení koncentrace intracelulárních Ca iontů.

Dalšími vazodilatačními substancemi jsou adenosin a ionty H+,

K+. Posledně jmenovaný je kandidátem na tzv. EDHF (Endotel

derived hyperpolarizing factor) zajišťující regulaci klidového

tonu mozkových tepen, nejspíše prostřednictvím kalciově

řízených draslíkových kanálů.

Neurony z oblasti mozkového kmene (locus coeruleus, ncl.

rhaphe, ncl. basalis) ovlivňují tonus parenchymových cév

uvolněním neurotransmiterů (ACH, 5HT, NE). Tyto

neurotransmitery se váží na receptorech hladkých svalových

buněk, endotelu i astrocytů. Astrocyty pak samy mohou také

uvolňovat vazoaktivní látky. Tato perivaskulární inervace je

také nazývaná intrinsickou, narozdíl od extrinsických

perivaskulárních pletení piálních tepen. Rozdílná inervace

piálních a parenchymových tepen se odráží také v zastoupení

21

různých postsynaptických receptorů na hladkých svalových

buňkách a endotelu (Lincoln J, 1995). Na hlavních mozkových

kmenech převládají α1-adrenoreceptory, způsobující

vazokonstrikci. Na parenchymových tepnách převládají β-

adrenoreceptory, jejichž aktivace vede k vazodilataci. Podobný

shift je i v subpopulaci 5-HT receptorů.

Regulační děje při poklesu a vzestupu tlaku jsou rozdílné.

Vliv vnějších neurogenních faktorů se zdá marginální. Při

preexistující vazodilataci (hyperkapnie, anémie) je

autoregulační mechanismus při poklesu CPP méně efektivní.

Za patologických stavů, jako je trombotický uzávěr mozkové

tepny, dochází k vazodilataci působením myogenních i

metabolických faktorů. Při obnovení průtoku v tomto povodí

vede tato dysregulace ke zvýšení hydrostatického tlaku na

cévní (kapilární) stěnu, což způsobuje rozvoj vazogenního

edému (Shima K, 2003).

2.1.5. Vliv sympatických perivaskulárních pletení

Perivaskulární sympatické pleteně vycházejí z horního

cervikálního ganglia a lemují cévní stěnu cervikálních tepen a

hlavních kmenů intracerebrálních mozkových tepen až za

Willisův okruh. Ale nezasahují až na úroveň prekapilár, kde se

odehrává podstatný efekt metabolických faktorů a myogení

regulace. Za normálních okolností je vliv sympatické inervace

na regulaci mozkové perfuze mininimální. V animálních modelech

sympatická denervace cerebrální perfuzi neovlivnila (Eklöf B,

1971). Stejně tak testování aktivace sympatiku u lidí distenzí

močového měchýře, které vyvolalo tachykardii a mydriázu,

nemělo zásadní vliv na mozkový průtok (Skinhoj E, 1972). Při

výrazné hypotenzi, např. při hemoragickém šoku, dojde sice

k vazokonstrikci v proximálním úseku mozkového řečiště, avšak

22

ta je nižšího stupně než na renálních a splanchnických

tepnách. Tato vazokonstrikce je zčásti vybalancována

vazodilatací na úrovni prekapilár (Harper AM, 1972). Na druhé

straně při akcelerované hypertenzi může sympatikus způsobit

vazokonstrikci proximálního úseku mozkových tepen, čímž posune

autoregulační křivku doprava a tím působí protektivně na

mozkovou mikrocirkulaci (Strandgaard S, 1978). Při

farmakologicky navozené hypertenzi fenylepinefrinem není

vazokonstrikce mozkových tepen způsobena přímým efektem

farmaka, jež neprochází přes HEB, ale je zprostředkované

sympatickými pleteněmi. Souhrnem se tedy sympatická inervace

v mozkovém průtoku uplatňuje vazokostrikcí proximálních úseků

mozkových tepen pouze při extrémní hypo- a hypertenzi.

Musíme zde ale zmínit patologické situace, kdy

perivaskulárními sympatickými pleteněmi navozená vazo-

konstrikce může významně redukovat cerebrální průtok a tím

způsobit ischemizaci mozkové tkáně v daném teritoriu.

Nejčastějším příkladem je vazokonstrikce způsobená

degradačními produkty hemoglobinu při resorpci subarach-

noidálního krvácení. Faktorů, jež způsobují iritaci

sympatických pletení, je řada. Souhrnně se označují termínem

reverzibilní cerebrální vazokonstrikční syndrom (RCVS). Patří

sem jak faktory vnitřního prostředí (eklampsie,

feochromocytom), tak i zevní vlivy (sympatomimetické léky nebo

návykové látky, toxiny hmyzu). Koncept vazokostrikčního

syndromu byl původně založen na předpokladu, že cerebrální

ischémie jsou důsledkem hypoperfuze při segmentálních

stenózách (Byrom FB, 1954). Později bylo prokázáno, že

parenchymovým změnám u vazokonstričního syndromu přispívá více

selhání autoregulace v dilatovaných úsecích mozkových tepen se

zvýšenou extravazací sérových proteinů (Tamaki K, 1984).

Z naší klinické praxe jsme publikovali dva případy,

popisující ischemické postižení mozku následkem vazokonstrikce

23

piálního úseku mozkových tepen (Peisker T, 2007; Doležil D,

2010) – viz. příloha č. 5 a 6. Jedna kazuistika se týkala

mladé ženy, jež utrpěla akutní ischemický iktus v povodí pravé

MCA v kontextu anafylaktického šoku, po píchnutí sršněm. Kromě

systémové hypotenze se na postižení podílela i vazokonstrikce

v M1 úseku MCA. Ta byla zdokumentována na MR angiografii a

sonografickým vyšetřením. Patogenetickým podkladem vazo-

konstrikce v tomto případě mohlo být jednak lokální působení

histaminu na H1 receptorech jednak efekt tromboxanu.

Vazokonstrikční efekt těchto látek byl popsán v extra-

cerebrální cirkulaci na koronárních tepnách. Druhou možností

je stimulace ganglion cervicale superior s následnou aktivací

perivaskulárních pletení (Riggs JE, 1994).

2.1.6. Funkční aktivace

V přehledu faktorů, ovlivňujících mozkový průtok je nutno

zmínit děje, odehrávající se při funkční aktivaci mozkového

parenchymu. Důležitým fenoménem je rozpojení (uncoupling)

metabolismu glukózy a kyslíku v iniciální fázi aktivace, které

přechodně navozuje anaerobní metabolismus glukózy s okamžitým

zvýšením CBF. Tím se relativně zvyšuje podíl oxyhemoglobinu (a

pokles paramagnetického deoxyhemoglobinu) v cévním řečišti.

Tohoto jevu se využívá při zobrazení ve funkční MR pomocí

metody BOLD (blood oxygenation level dependent).

Kontroverzním tématem je podíl náboru mozkových kapilár

během funkční aktivace. Dle této teorie je denzita kapilárního

řečiště v klidu heterogenní a při aktivaci dochází k jeho

homogenizaci (Sinha AK, 1991). Některé práce ale nábor

(recruitment) mozkových kapilár zpochybňují (Buxton RB, 2002).

24

Při aktivaci nervové tkáně je kontakt s vaskulární sítí

zajištěn astrocyty. Hlavním intracelulárním mediátorem jsou

kalciové ionty, uvolňované z endoplazmatického retikula vlivem

glutamátem aktivovaných receptorů. Zvýšená intracelulární

koncentrace Ca2+ vede k otevření kalciově řízených kaliových

kanálů (BKCa). Nárůst extracelulární koncentrace kaliových

iontů způsobí hyperpolarizaci na svalových buňkách v cévní

stěně. Vyšší intracelulární koncentrace Ca2+ dále aktivuje

fosfolipázu A2 (PLA2), jež derivuje arachidonovou kyselinu, ta

je dále cyklooxygenázou metabolizována na vasoaktivní

substance. Zvýšená koncentrace Ca2+ také aktivuje neuronální

izoformy NO syntházy a tím zvyšuje množství potentního

vazodilatátoru NO. Dalším mechanismem je adenosin, který

způsobuje vazodilataci produkcí cAMP. Laktát, vznikající při

iniciální fázi anaerobního metabolismu, zvyšuje koncentrci H+,

a tím také vede k vazodilataci.

Senzor změny mozkového průtoku není zcela objasněn. Podle

recentní hypotézy může být hlavním řídícím stimulem poměr

laktát/pyruvát, resp. NADH/NAD+ (Ido Y, 2004).

3. Vyšetřovací metody používané k měření

mozkového průtoku a jeho změn

3.1.1. Historie

Základní metodou k měření krevního mozkového průtoku a

jeho změn je diluční metoda. Při ní je měřena koncentrace

izotopu v určitém objemu mozku.

Ve 40. letech minulého století Kety a Schmidt popsali

metodu měření mozkového průtoku podle Fickova principu. Ten

v zásadě tvrdí, že množství plynu absorbované tkání se rovná

rozdílu množství plynu v arteriální a venozní krvi:

25

dQ/dt = F (Ca-Cv)

kde F je průtok, Ca, Cv jsou koncentrace plynu v arteriální a

venozní krvi, Q je koncentrace absorbovaného plynu ve tkáni.

Jako médium byl použit značený NO. Fickův princip platí pouze

v ustáleném stavu, za předpokladu, že nedojde ke kontaminaci

venozní krve z extracerebrální oblasti a z intracerebrálních

a-v shuntů. Kety a Schmidt touto technikou prokázali změnu

mozkového průtoku na hlavních kmenech Willisova okruhu

v závislosti na tenzi CO2. Průtok se zvyšuje při vzestupu pCO2

v důsledku vazodilatace v prekapilárním úseku řečiště, resp.

snižuje při poklesu pCO2, účinkem vazokonstrikce. Při

déletrvající změně pCO2, např. v důsledku plicních onemocnění,

dojde k posunu pásma autoregulace v závislosti na tenzi CO2

směrem vzhůru a průtok se postupně navrátí do normálních

hodnot.

Většímu klinickému použití této metody pomohlo nahrazení

NO izotopem 85Kr, jehož pohyb tkání je možné registrovat

přímo. Nevýhodou 85Kr byl nízký scintilační signál a

kontaminace z extrakraniálních emisí. Náhradou izotopem 133Xe

byl docílen adekvátnější záchyt signálu přes kostěnou lební

bariéru. Limitujícím faktorem nadále zůstávala aplikace

radiofarmaka přímo do karotické tepny.

Další klinické rozšíření této metody měření mozkového

průtoku krve přinesla multi-kompartmentová analýza zavedená

Obristem. Ta dokáže subtrahovat extrakraniální kontaminaci

jako pozdní fázi křivky clearence izotopu.

Kvantifikace této metody je limitovaná prostorovou

rozlišitelností koncentrace farmaka. Signál z hypoperfundované

oblasti může být překryt zvýšeným signálem z okolní tkáně se

zachovaným průtokem nebo i z kontralaterální hemisféry.

3.1.2. SPECT (single photon emission computed tomography)

26

Lepší prostorovou rezoluci nabízí multi-spirální gamma

kamera, které také zkracuje čas potřebný k registraci signálu

na 20-30 minut. Standardně se nyní pro semikvantitativní

metodu používá izotopu technecia na nosičích

hexamethylpropylene amine oxim (99mTc-HMPAO) nebo ethyl

cisinate dimer (99mTc-ECD). Potenciálně lepší prostorovou

rozlišitelnost slibuje použití izotopů, chovajících se jako

biologické mikrosféry. Ačkoliv je tato metoda schopná odhalit

i akutní cerebrální hypoperfuzi, pro svou časovou náročnost

není v těchto případech používána. Její doménou zůstávají

chronické stavy mozkové hypoperfuze. Jednak při obliteraci

magistrální mozkové tepny, především ICA, před eventuálním

provedením EC-IC anastomózy. Druhou indikací bylo v předchozí

dekádě rozlišení převažujících faktorů poklesu kognitivních

schopností. U převážně degenerativních příčin v rámci

Alzheimerovy choroby je hypoperfuze vyjádřená zejména

kortikálně v temporo-parietální oblasti.

Obr. 3.1. Vyšetření SPECT mozku s aplikací 99mTc HMPAO u pacienta s oboustrannou okluzí ICA. Na bazální studii patrné známky hypoperfuze v obou hemisférách vpravo F-T, vlevo F-T-P.

27

Obr. 3.2. Vyšetření SPECT mozku u téhož pacienta po podání látky s přímým vazodilatačním efektem (Dipyridamol). Oproti klidové studii se hypoperfuze zvýraznila především v levé hemisféře, kde byla možnosti autoregulační dilatace vyčerpány.

3.1.3. Xe CT

Další kvantitativní technikou je použítí inhalace směsi

obsahující třetinový podíl stabilního Xe, který je

radiodenzní. CT je prováděno několikrát během 4-5 minutové

inhalace směsi. Zvýšení denzity je nepřímým ukazatelem

arteriální koncentrace xenonu. Při kvantifikaci je nutné brát

v úvahu nevýznamné zvýšení krevního průtoku způsobené xenonem.

Prostorová rozlišitelnost je lepší ve srovnání s vyšetřením

SPECT a pohybuje se kolem 4 mm. U části vyšetřovaných může

xenon způsobit poruchu vnímání, znemožňující provedení měření.

3.1.4. Perfuzní CT

28

Narozdíl od předchozí techniky není metodou diluční. Je

založené na sekvenčním skenování vaskulárního řečiště v

preselektované oblasti (většinou axiální řez v úrovní thalamu

a bazálních ganglií) po aplikaci iodové kontrastní látky.

Matematickými modely lze po následné analýze zobrazit mapy

cévní náplně, krevního průtoku a časového průběhu podané

kontrastní látky (mean transit time). Výhodou je velmi rychlé

provedení vyšetření a akvizice výsledků. Proto patří toto

vyšetření do domény akutní neurovaskulární medicíny.

Obr. 3.3. perfuzní CT mozku u pacienta s okluzí ICA dx. Na mapě mozkového průtoku (levý obrázek) není patrná významnější redukce perfuze v pravé hemisféře, naopak hyperemie paraventrikulárně je důsledkem vazodilatace v subakutní fázi mozkové ischémie. Na zobrazení rychlosti průchodu krve cévním řečištěm (MTT - mean transit time, pravý obrázek) je nápadné zpomalení průtoku v teritoriu MCA dx.

3.1.5. PET (pozitronová emisní tomografie)

Jinou kvantitativní technikou, využívající dilučního

způsobu měření je PET. Principem je lokalizace místa vzniku

párových fotonů, vzniklých při anihilaci pozitronu

s elektronem. Pozitron se uvolňuje z radioizotopu, při-

29

praveného v cyklotronu. Nejčastěji se používají izotopy 18F, 15O a 13N. PET může měřit nejenom mozkový průtok ale i

parametry cerebrálního metabolismu. Pro perfuzní vyšetření se

používá především izotop 15O (H2 15O). Pro vyšetření cerebrál-

ního metabolismu glukózy se používá radiofarmaka 18-

fluorodeoxyglukózy (18F-FDG), v níž je molekula O2 nahrazena

izotopem 18F. Nevýhodou je horší prostorová rozlišitelnost ve

srovnání s Xe CT, náročnější technické vybavení z důvodu

krátkého poločasu izotopů a některé fyziologické předpoklady,

jež nemusí být naplněny za patologických podmínek.

Všechny výše uvedené metody potřebují delší akvizici dat,

proto je jejich využití vázáno pouze na statická měření

autoregulace.

Obr. č. 3.4. vyšetření PET mozku. Šipkami označená oblast hypoperfuze parieto-okcipitálně vpravo.

3.1.6. Dopplerovské vyšetření

30

Dopplerovská technika umožňuje přímé měření průtokových

rychlostí na hlavních kmenech mozkových tepen. Proto je možné

pro objasnění vlivu některých faktorů použít Poiseuiellovu

rovnici. Průtok je podle ní závislý na několika faktorech:

průtok = (ΔP x η x L)/ r4

kde ΔP označuje perfuzní tlak, η viskozitu, L délku tepny a r

průměr tepny. Proto klesá průtok v místě redukce průměru tepny

a také v případě hyperviskozního syndromu.

Intrakraniální tepny je možné dopplerovskou technikou

vyšetřit transkraniálním aplikací a registrací mechanického

vlnění. Díky použití nízkých insonačních frekvencí (1-2 MHz),

tyto vlny lépe pronikají do hloubi vyšetřované tkáně.

Standardní vysílací a snímací lokalizací sonografického

paprsku je šupina temporální kosti pro tepny přední cirkulace

a foramen magnum pro vertebro-bazilární junkci.

Průměr piálních tepen Willisova okruhu se při aktivačních

testech mění pouze nevýznamně. Změna průtokové rychlosti tedy

odráží děje v distálním úseku cerebrálního tepenného řečiště.

Jednorázové měření průtokových rychlostí neodráží přímo CBF,

ale jejich změna při zátěžových testech je proporčně úměrná

změně mozkového průtoku.

31

Obr. 3.5. Monitorace průtokových rychlostí na středních mozkových tepnách (MCA) při testu zadržení dechu. Dolním snímků je kontinuální záznam střední průtokové rychlosti (červená křivka MCA vlevo, žlutá MCA vpravo). Vertikální šipky označují začátek a konec apnoe. Pouze vlevo nastává zřetelné zvýšení rychlostí toku z navozené hyperkapnie. V horní části snímku jsou zachyceny grafy spektrálních průtokových křivek obou MCA na začátku (horní graf) a na konci (prostřední graf) apnoe. Pravostranné řečiště, s nízkými rychlostmi toku i v klidovém stavu, nemá kapacitu pro vazodilatační akceleraci po hyperkapnické výzvě.

32

3.1.7. MR

Metodou s nejlepší prostorovou rozlišitelností, klinicky

dostupnou v současnosti, je vyšetření magnetickou rezonancí.

MR perfuze s použitím kontrastního GdDTPA dává instruktivní

obraz o mohutnosti lokální perfuze v jednotlivých oblastech

mozku. Jen o málo výstižnějších informací lze docílit i

metodou bez použití kontrastní látky. Označení protonů

erytrocytů, unášených krevním proudem magnetickým spinem

dovoluje registraci těchto protonů v zóně zájmu dále po

proudu. Tato metoda je založená na magnetickém označení krve

mimo zobrazovanou oblast. Vtékající krev s protony

excitovanými magnetickým stimulem způsobí měřitelnou změnu

signálu, která je úměrná velikosti perfuze v dané oblasti.

Oproti metodě BOLD, jejíž princip je uveden v kapitole o

funkční aktivaci, je metoda ASL méně ovlivněna metabolickými

nároky mozkové tkáně a může zobrazit vlastní průtok i jeho

změny v pomalejších variacích.

3.2. Způsoby měření autoregulace cerebrálního řečiště

Z historického dekurzu, uvedeného v předchozí stati, se

v současné době pro vyšetření cerebrovaskulární rezervy

v klinické praxi nejvíce používá dynamické měření pomocí MR a

dopplerovského vyšetření. Stimulem, vyvolávajícím změnu tonu

mozkových tepen, je změna tenze CO2 nebo změna systémového

tlaku a tím i změna mozkového perfuzního tlaku. Monitorace

vlivu tlakových změn na mozkovou perfuzi byla vzhledem

k technickým možnostem dlouho dostupná pouze v tzv. statickém

režimu. V něm se mozkový průtok měřil odděleně na dvou

hladinách krevního tlaku. Změny tlaku bylo dosaženo použitím

farmak. Aaslid popsal metodu měření dynamické autoregulace

pomocí transkraniální dopplerovské monitorace průtokových

rychlostí na hlavních mozkových kmenech. Změny perfuzního

33

tlaku se dociluje rychlým uvolněním kompresivních manžet na

dolních končetinách. Ještě častěji používaný vazodilatační

stimulus je hyperkapnie. Té je možné dosáhnout několika

způsoby. Nejlépe měřitelnou metodou je inhalace směsi plynů,

obsahující 5% podíl CO2, po dobu několika minut. Alternativním

způsobem je intravenozní aplikace acetazolamidu, který blokuje

karboanhydrázu při syntéze kyseliny uhličité z vody a oxidu

uhličitého. Přirozeným způsobem navození hyperkapnie je metoda

zadržení dechu bez předchozího hlubokého inspiria. Konvenčně

se používá interval 30 s, po němž dochází k vzestupu pCO2 o 3-

6 mmHg (0,4-0,8 kPa).

U některých osob nastává při tomto testu vzestup

nitrohrudního tlaku, imitující mechanismus Valsalvova manévru.

To způsobuje snížení srdečního výdeje s pokles systémového

tlaku a dále snížený žilní návrat se vzestupem

intrakraniálního tlaku. Obojí vede k větší supresi mozkového

průtoku během fáze zadrženého dechu. O to výraznější je

následně nárůst mozkového průtoku po obnovení pravidelného

dechového rytmu. Instrukcí pacienta lze spoluúčast „Valsalvova

mechanismu“ omezit.

Srovnání výše zmíněných tří metod provokace mozkové

vazoregulační reakce ukázalo jejich dobrou korelaci (Stoll M

1996, Arnolds BJ, 2006). To odpovídá i našim zkušenostem při

porovnání vazoregulační rezervy (CVR) měřené metodou

zadrženého dechu a konsekutivně po intravenozní aplikaci

acetazolamidu. ´

34

4. Leukoaraióza

4.1. Histologické nálezy a patogeneze leukoaraiózy

Pro progresivní lehké dystrofické defekty mozkové tkáně,

patrné jako hypodenzní subkortikální ložiska na CT, byl

zaveden na konci 70. let Vladimirem Hachinskim výraz

leukoaraioza. Lépe než na CT je tento fenomén viditelný na MR

– a to hlavně v T2 vážení a ještě lépe na FLAIR sekvencích.

Tyto změny se nacházejí jednak v hloubi bílé hmoty (deep white

matter lesions – DWML), jednak mohou lemovat postranní komory

(periventricular hyperintensity – PVH). Jde o prořídlou tkáň

bílé hmoty mozkové.

Patofyziologicky je leukoaraióza inkompletní ischémií

mozkového parenchymu. Vzniká na podkladě kritické stenózy

s následnou hypoperfuzí v povodí dlouhých perforátorových

arteriol. Čím je hypoperfuze protrahovanější, tím vyšší je

riziko vzniku ischemických změn. Naproti tomu lakuny, coby

další projev subkortikálního ischemického postižení, jsou

dokonanou ischemií, při okluzi perforátových tepen většinou

v oblasti bazálních ganglií nebo mozkového kmene.

Větší vulnerabilita bílé hmoty k fokální ischémii byla

prokázaná v 90. letech minulého století na animálních modelech

(Pantoni L, 1996, Garcia JH 1997). Postižení oligodendrocytů a

myelinu bylo sice souběžné s neuronálním postižením, ale

nebylo na něm přímo závislé.

Histologická vyšetření lézí, hyperintenzních na MR,

ukázala vyblednutí nebo zduření (swelling) myelinu, úbytek

oligodendroglie a axonů, zvýšenou přítomnost mikrofágů a

reaktivní astrocytózu a spongiózu (Saklas DJ 2002, Kalaria RN

2004, Fazekas F 1993). Popisována je také tzv.

clasmatodendróza – ireverzibilní ztráta dendritů astrocytů

(Hulse RE, 2001), někdy také označována za astrocytární edém.

35

Při nálezu periventrikulárních hyperintezit bývají pravidelným

nálezem změny ve výstelce komorového systému – diskontinuita

ependymu a subependymální glióza (Schmidt R, 2003).

Obr. 3.1. Histologický obraz mozkové tkáně z oblasti bílé hmoty se známkami leukoaraiózy s patrným rozvlákněním a vyblednutím myelinu.

Obr. 3.2. Arterioloskleróza mozkových cév se ztluštěním bazální membrány a depozity hyalinu.

Změny bílé hmoty se vyskytují také u části pacientů s

Alzheimerovou demencí. Jedna z patogenetických hypotéz při-

36

suzovala jejich původ walleriánské degeneraci druhotně při

úbytku kortikálních neuronů. Histologické změny u walleriánské

degenerace jsou ale diskrétnější než v případě leukoaraiózy

(Polvikoski TM, 2010). Dalším protiargumentem této hypotézy je

úplná absence leukoaraiotických změn u řady pacientů s AD a

pokročilou mozkovou atrofií na zobrazovacích vyšetřeních.

Histopatologické vyšetření lakun prokazuje oblast nekrózy

v teritoriu příslušné uzavřené perforátorové tepny.

V subakutním stadiu je přítomná zvýšená makrocytóza a

zbytkového buněčného detritu (Kalaria RN, 2004).

Patologickým podkladem změn mozkových arteriol, které

vedou k okluzi tepny nebo „pouze“ k její významné stenóze, je

většinou kombinace morfologických změn, vázaných na stárnutí,

a vlivu rizikových cévních faktorů, především arteriální

hypertenze. Hlavními projevy stárnutí na mikrovaskulatuře je

prodloužení tepen a s tím související vznik tortuosit, a dále

nárůst arteriolosklerotických změn. V elektronovém mikroskopu

jsou přítomné změny především v adventicii. Dále je patrná

proliferace kolagenu a depozita fibrohyalinních hmot. (Furuta

A, 1991; Ravens JR, 1978). Amyloidová depozita nejsou obecným

projevem stárnutí a vyskytují se u dědičných angiopatií a při

degenerativních chorobách.

Hypertenzní arteriopatie se v segmentu mozkových arteriol

projevuje mikroatheromatózou a lipohyalinózou (Hamel E, 2006).

Posledně jmenovaná označuje postupnou dezorganizaci cévní

stěny malých mozkových tepen, většinou o průměru do 200 um.

Lipohyalinóza může kromě trombózy, s následným vznikem

ischémie, podněcovat vznik mikroaneurysmat, jež jsou hlavní

příčinou hypertonických mozkových krvácení.

Histologické vyšetření v perivetrikulárních ložiscích,

která byla hyperintenzní na MR, také prokázalo postižení venul

37

s kolagenovými depozity, způsobujícími ztluštění jejich stěny

s následnou stenózou až okluzí.

Molekulárně biologická analýza používající techniku RNA

array prokázala v lézích bílé hmoty genové změny ve čtyřech

hlavních patogenetických oblastech – 1/ imunita, 2/ buněčný

cyklus, 3/ proteolýza, 4/ iontový transport (Fernando MS,

2006; Simpson J, 2009).

1/ Mikrogliální aktivace s up-regulací genů ovlivňujících

antigenní prezentaci byla potvrzena ve dvou analýzách

(Simpson JE). Zatím není zcela jasné nakolik tato aktivace

imunitního systému CNS podněcuje tvorbu hyperintenzních lézí a

nakolik se jí snaží zabránit.

2/ Na ovlivnění buněčného cyklu mají vliv i imunitní faktory

(interferony, TNF). Rozdílná exprese genů působících na

apoptózu a regulaci buněčného cyklu byla prokázána v ložiscích

bílé hmoty.

3/ Ve WML byla nalezena zvýšená exprese catepsinu a matrix

metaloproteináz, které svým proteolytickým účinkem degradují

myelin, poškozují extracelulární matrix a vedou k poruše

hemato-encefalické bariéry.

4/ Byla prokázána up-regulace Na a Ca kanálů. Analýza také

ukázala modulaci proteinů iontových kanálů a receptorů; to se

týká např. glutamátových receptorů AMPA.

Ischemická hypotéza leukoaraiotických změn byla také

podpořena současným nálezem kortikálních mikroinfarktů při

patologickém vyšetření u pacientů postižených leukoaraiózou.

Většina z těchto mikroinfarktů nebyla při postmortem MRI

detekována (Fernando MS, 2004). Tato práce prokázala také

nižší senzitivitu MR vyšetření pro detekci drobných

subkortikálních lézí velikosti do 4 mm.

38

4.2. Klinické projevy leukoaraiózy

Populační studie prokázaly vztah ischemického iktu a

leukoaraiózy (van der Flier WM, 2005 – LADIS; Debette S, 2010

– Framingham). V metaanalýze bylo relativní riziko ischemic-

kého iktu 3,5 krát vyšší u jedinců s hyperintenzními ložisky

oproti kontrolám s normálním nálezem na MR mozku. Vztah mezi

leukoaraiózou a hemoragickými ikty prokázán nebyl (Smith EE,

2004). Menší, ale významná asociace byla prokázána mezi

leukoaraiózou a demencí (Wrigt CB, 2008). Podle metaanalýzy je

riziko rozvoje demence 1,9 vyšší při přítomnosti WML na MR

mozku. Zdánlivě paradoxně byla významná vazba prokázána

nejenom pro vaskulární demenci, ale také pro demenci

Alzheimerova typu. Pokles kognitivních funkcí souvisí nejen

s intenzitou leukoaraiotických změn, zjištěných v průřezových

studiích, ale také s rychlostí progrese těchto změn

v longitudinálním sledování (Longstreth, 2005; van Dijk,

2008). Navíc bylo zjištěno, že progrese WML předchází mozkové

atrofii (Schmidt R, 2005). Nejčastěji postiženými kognitivními

doménami jsou exekutivní funkce a procesní rychlost (Kramer

JH, 2004). Kromě rizika iktu a demence sledovaly populační

studie též riziko úmrtnosti, jež bylo významně asociováno

s přítomností WML (dle metanalýzy 2,0 krát vyšší).

4.3. Radiologické nálezy

Standardní MR má zásadní roli v diagnostice leukoaraiózy.

Ta je dobře patrná na T2 vážených sekvencích, nejlépe pak

v metodě FLAIR, kde dochází k potlačení signálu volné vody.

Hyperintenzita v T2 vážených snímcích odráží zvýšený podíl

vody a nemusí rozlišit lehce postižené oblasti od výrazně

poškozených zón, kde již došlo k poškození centrálních

nervových drah (Markus HS, 2000; Debette S, 2010). Porovnání

post mortem provedené MR mozku a histologických nálezů

prokázala nižší senzitivitu MR zejména pro drobnější léze bílé

39

hmoty (Fernando MS, 2004). Nové metody jsou schopné zobrazit

integritu drah bílé hmoty a jejich vztah k lézím na T2

snímcích. Mezi ně patří především zobrazení anizotropie

mozkové tkáně (diffusion tensor imaging - DTI), jež popisuje

jak integritu drah v bílé hmotě frakční anizotropií, tak i

eventuální strukturální poškození bílé hmoty pomocí parametru

střední difuzivity. V případě léze bílé hmoty klesá frakční

anizotropie a roste difusivita (Patel B, 2011). Překvapivě se

místa léze nemusí shodovat s obrazem hyperintenzit v T2

sekvencích a léze bílé hmoty v DTI se mohou vyskytovat i

v oblastech s normálním T2 signálem.

Patologické nálezy na DTI více korelují s klinickým

nálezem kognitivní deteriorace, než kvantitativní zhodnocení

hyperintenzních lézi na T2 vážených sekvencích (O'Sullivan M,

2004). Menší využití v zobrazení cerebrovaskulární patologie

našel poměr magnetizačního přenosu (MTR), který je redukován

v místě poškození myelinových obalů nebo axonální membrány a

v zásadě se shoduje s nálezy redukované frakční anizotropie.

Postkontrastní akvizice T1 vážených obrazů ukázala

enhancement mozkového parenchymu a zvýšení signálové intenzity

v mozkomíšním moku u pacientů se subkortikálním ischemickým

postižením. To je pravděpodobně způsobené endoteliální

dysfunkcí se zvýšenou hemato-encefalickou permeabilitou.

40

5. Průtokové a parenchymové změny ve stáří

Díky dostupnosti zobrazovacích metod byl v několika

populačních studiích sledován vliv různých změn mozkového

parenchymu na kognitivní funkce a poruchy chování ve stáří.

Nejčastěji sledovanými parametry jsou a/ mozková atrofie, b/

subkortikální cévní postižení – leukoaraióza, c/ strategické

infarkty. Do jisté míry je toto rozdělení pouze koncept.

Vzájemná vazba lakunárních infarktů a leukoaraiózy byla

popsána v několika studiích. Významný vztah mezi nálezem

atrofie mozku a přítomností WML byl také prokázán

v metaanalýze prací, zkoumajících morfologické změny mozkové

tkáně pomocí MR (Appelman AP, 2009). Zda se jedná o příčinnou

souvislost nebo pouze fenomém působení podobných rizikových

faktorů zatím není jisté.

Nejsilnější vazba na pokles kognitivních funkcí, zvláště

verbální paměťi byla spojená s atrofií mediálního temporálního

laloku (Kohler S, 1994; Laakso MP, 1995; Stout JC 1999).

Celková mozková atrofie také souvisí s kognitivní deteriorací

(Mungas D, 2001).

Strategicky lokalizované lakunární infarkty v předním a

dorsomediálním thalamu, hippokampu, corpora mamilaria a zadním

cingulu mohou způsobit kognitivní deficit i bez spoluúčasti

jiných morfologických změn mozkového parenchymu. V této

oblasti probíhají četné spoje thalamokortikálních okruhů,

ovlivňujícíh především pracovní a krátkodobou paměť a

pozornost.

Ačkoliv patologické a molekulární nálezy mohou vykazovat

rozdíly mezi lézemi hluboké bílé hmoty a periventrikulárními

hyperintenzitami, rozsáhlé populační studie jednoznačně

prokazující jejich úzkou vazbu (Schwartz RH, 2008) a podobné

jsou i naše zkušenosti na menším vyšetřovaném vzorku.

41

6. Vlastní sledování

6.1. průtokové parametry v cervikálním úseku mozkových tepen v závislosti na věku, obliterujících změnách a rekanalizačních výkonech

6.2. věkově vázané změny průtokových rychlostí a cerebro-vaskulární reaktivity

6.3. korelace dystrofických změn mozkového parenchymu a ukazatelů mozkového průtoku

6.4. vztah kognitivního výkonu při vaskulárním postižení mozku a průtokových změnách

6.5. variace CVR u geneticky vázané cerebrální angiopatie (rodinná kasuistika)

Hypotézy

Ačkoliv se cervikální a intracerebrální segment mozkového

řečiště často vyšetřují samostatně a následně se i izolovaně

interpretují, jsou průtokové poměry v těchto úsecích vzájemně

provázány. Se vzrůstajícím věkem dochází ke změnám průtokových

charakteristik mozkových tepen i v případě, že tyto cévy nejsou

přímo postižené obliterujícími změnami. Předpokládali jsme pokles

průtokových rychlostí se vzrůstajícím věkem poměrově srovnatelný v

obou měřených segmentech.

Dále nás zajímal vliv patologických stenotických průcesů v

oblasti karotické bifurkace na průtokové charakteristiky v

karotických tepnách. Vzhledem k vlivu různě zachované cerebrální

autoregulace, různě vyvinutého kolaterálního zásobení a případných

patologických nálezů na druhostranné karotidě jsme očekávali méně

pevnou vazbu mezi stupněm stenózy a absolutní hodnotou průtokové

rychlosti ve stenotickém úseku.

42

6.1.průtoková rychlost v cervikálním úseku mozkových

tepen v závislosti na věku a obliterujících změnách

Důležitým segmentem pro mozkovou perfuzi je cervikální

úsek magistrálních mozkových tepen. Zde, přesněji v proxi-

málním úseku vnitřní karotické tepny, v karotickém bulbu, se

nacházejí predilekční lokalizace aterosklerotických změn,

zejména v kavkazské populaci. Při sníženém průtoku krve tímto

segmentem mohou rezistenční mozkové tepny do jistého stupně

kompenzovat tento výpadek snížením vaskulárního tonu a

redistribucí mozkového průtoku.

Skutečnost, že se tok tekutiny v místě zúžení trubice, za

předpokladu konstantního hnacího tlaku a zanedbatelné

rezistence posstenotického řečiště, urychluje, je známá

z fyziky. Komplexnost biologického prostředí vnáší do prostých

fyzikálních rovnic další proměnné, způsobující variabilitu

dopadů stenotických změn.

Pro demonstraci průtokových změn v závislosti na věku,

obliterujících změnách a rekanalizačních intervencích před-

kládáme výsledky tří našich sledování.

6.1.1. věková závislost u zdravých jedinců

Příloha č. 1

Shromáždili jsme data od 199 jedinců (průměrný věk 58 let,

rozpětí 21-92 let, 83 mužů) pro analýzu průtokových parametrů

na karotických tepnách a údaje z vyšetření vertebrálních tepen

od 200 vyšetřovaných (průměrný věk 62 let, rozmezí 20-85 let,

101 mužů). Vyloučeni byli pacienti se stenotickými změnami.

Jedinci s AS změnami bez stenóz dle kritérií NASCET byli

v analýze ponecháni.

43

Výsledky

Jsou uvedeny v grafech č. 6.1. a 6.2.

Průměrná maximální průtoková rychlost (PSV) ve společné

karotické tepně je 0,63 m/s (rozsah 0,23-1,39 m/s), v bulbu

vnitřní karotické tepny je průměrná PSV 0,65 m/s (rozpětí

0,27-1,75 m/s) a v postbulbárním úseku vnitřní karotické tepny

je průměrná PSV 0,73 m/s (rozsah 0,23-1,49 m/s).

ICA zachovává průtokové rychlosti během stárnutí relativně

nejkonstantněji, pokles PSV (maximální systolická průtoková

rychlost) je 2,31 mm/s/rok. Pokles systolických průtokových

rychlostí CCA je 6,93 mm/s/rok.

V organismu platí obecné pravidlo, že součet průřezů

distálních tepen v bifurkaci je větší, než průřez proximálního

kmene. V karotické bifurkaci u starších lidí toto pravidlo

neplatí. Průřezy ICA a ECA jsou podle stejného pravidla

obdobně větší, než průřez CCA. Pravidlo, které tu však

přestává platit, je to, co z toho jinde vyplývá, totiž že

rychlost toku se za bifurkací snižuje. V somatickém řečišti je

periferní rezistence dceřiných tepen obdobná. Za karotickou

bifurkací je však toto pravidlo změněno, a to jako důsledek

odlišné (nízké) periferní rezistence v povodí ICA. Nacházíme

proto vyšší systolické i diastolické rychlosti toku v ICA, i

v jejích intrakraniálních větvích. Toto zvýšení, v mládí

nenápadné, se markantně projeví kolem 5. decennia, kdy dochází

k relativnímu zrychlení PSV v tomto úseku proti rychlostem ve

společné karotické tepně. EDV se zvyšují již od 2. decennia.

Preference cerebrální cirkulace je významná.

44

Graf 6.1. Věkově vázaný pokles průtokových rychlostí (PSV a EDV) ve společné karotické tepně.

Graf 6.2. Věkově vázaný pokles průtokových rychlostí (PSV a EDV) ve vnitřní karotické tepně.

45

6.1.2. změny průtokových parametrů v cervikálním

karotickém řečišti u pacientů se stenózou karotického

bulbu

Příloha č. 2

Úvod: Pro kvantifikaci stenóz v oblasti karotické

bifurkace při sonografickém vyšetření je kromě přímého měření

v B-obrazu a charakteru průtokové křivky také jako pomocný

parametr využívána systolické průtoková rychlost v místě

stenózy. Její hodnota je však ovlivněna jednak kardiální

funkcí, popřípadě i obliterujícími změnami v aortě a

proximálním úseku společné karotické tepny, jednak i stavem

periferního mozkového řečiště a existencí případných

kolaterálů na úrovní Willisova okruhu. Pro porovnání míry

stenózy, měřené přímým vyšetřením a velikostí průtokových

rychlostí jsme porovnali tato data v souboru pacientů,

vyšetřených v naší neurosonologické laboratoři.

Metodika: Ze souboru 2500 jedinců, jejichž karotické tepny

byly vyšetřené duplexní sonografií, jsme vybrali 231 osob se

stenózou v oblasti karotického bulbu, z nichž 93 mělo

oboustranný patologický nález. Analyzovali jsme tedy celkem

324 nálezů (198 mužů, průměrný věk 67 let). Nalezené stenózy

byly v intervalu 20-90 %. Míra velikosti stenózy byla určena

při morfologickém vyšetření (B-mode)a to výpočtem redukce

průměru zbývajícího lumina. Dynamické parametry byly hodnoceny

spektrální dopplerovskou analýzou. Dále byl vyšetřen průtok na

oftalmických artériích (AO). Zaznamenána byla přítomnost, směr

průtoku a eventuálně jeho výrazná redukce oproti

druhostrannému průtoku na AO. Data byla zpracována analýzou

regrese.

46

Výsledky:

PSV ve stenotickém úseku stoupají podle stupně stenózy

mezi 20 a 90 % od průměrných hodnot 0,7 m/s až k rychlostem

2,9 m/s. Rozptyl hodnot se stoupající stenózou vzrůstá.

Rozdělíme-li vzestup karotických PSV do lineárních závislostí

pod a nad úrovní 50% stenózy, dostaneme odlišné sklony

strmosti vzestupu PSV v závislosti na stupni stenózy: pod 50 %

je R2 0,0729, nad 50 % je R2 0,4773. Ze závislosti vyplývá, že

pod úrovní 50% stenózy se na každých 10 % ztraceného průměru

lumina zrychluje PSV o 8 cm/s, nad touto úrovní však již o 50

cm/s.

Graf 6.2. Závislost maximální systolické rychlosti (PSV) v karotickém bulbu na velikosti stenózy. Zvlášť hodnocena skupina do a nad 50% stenózy.

Křivka nárůstu systolických rychlostí v závislosti na

velikosti stenózy je strmější u pacientů, kteří mají

oboustrannou stenozu, oproti těm, jejichž druhostranná

karotida není zúžená.

47

Graf 6.3. Závislost maximální systolické rychlosti v karotickém bulbu na velikosti stenózy - srovnání osob s jednostrannou a oboustrannou stenózou.

Konečná diastolická rychlost (EDV) rovněž s procentem

stenózy vzrůstá, a to s vyšším rozptylem u vyšších stupňů

stenózy. Indexy pulzatility a rezistence s mírou stenózy zcela

lehce stoupají, a to PI o 0,003 na každých 10 % stenózy a RI o

0,006 na každých 10 % stenózy.

Průtok oftalmickými artériemi (AO) byl hodnocen pouze

semikvantitativně. Trochleární větev oftalmické tepny může

sloužit jako kolaterální spojka mezi řečištěm vnitřní a zevní

karotidy. K obrácení toku směrem k vnitřní karotidě může dojít

při okluzi nebo významné stenóze v proximálním úseku vnitřní

krkavice. S narůstající mírou stenózy přibývalo v našem

sledování nálezů redukovaného nebo retrográdního průtoku na

AO. Hodnoty byly zprůměrňovány ve skupinách po 10 %.

Překvapivě ani ve skupině pacientů se stenózu 90 % ICA

nepřevažoval retrográdní průtok na homolaterální AO.

48

Graf 6.4. Závislost směru toku AO na velikosti stenózy v karotickém bulbu. Pacienti rozděleni do skupin po 10%.

Vyšetřovaní jedinci, u nichž byla nalezena oboustranná

karotická stenóza, měli vyšší míru nárůstu průtokových

rychlostí než v případě jednostranného postižení. U pacientů

s jednostrannou stenózou jsme zkoumali změny průtoku

v druhostranné nealterované karotidě. Očekávané kompenzatorní

zvýšení průtoků, zejména u vyšších stupňů stenózy

kontralaterální ICA, jsme však neprokázali.

Překvapivý je velký rozptyl rychlostí naměřených

v oblasti stenózy. Pro srovnání v předchozí analýze

fyziologických nálezů průtokových parametrů byl rozptyl hodnot

pro PSV 0,22 m/s, pro EDV 0,08 m/s. V této studii byl rozptyl

pro PSV 0,8 m/s a pro EDV 0,22 m/s; rozdíl je tedy téměř

čtyřnásobný. To může být do jisté míry dáno metodologickými

nepřesnostmi, avšak různá míra přizpůsobení průtokových

rychlostí dané stenóze je velmi pravděpodobná. Vysvětlením je

jednak různá míra kolaterálního zásobení nad stenotickým

segmentem, a dále může hrát důležitou roli míra vyčerpanosti

cerebrální vazoreaktivity. Pacienti se zachovanou schopností

periferní vazodilatace budou urychlovat lépe a snadněji, než

ti, kteří mají vazoreaktivitu vyčerpanou.

49

6.1.3. vliv rekanalizace ICA na průtokové parametry

v karotickém povodí

Příloha č. 2

Úvod a cíl práce:

Metodika: Pro posouzení průtokových změn po karotické

rekanalizaci jsme vyšetřili 81 pacientů, z nichž 55 (průměrný

věk 63 let, 38 mužů) podstoupilo karotickou endarterektomii

(CEA) a u 26 (průměrný věk 70 let, 16 mužů) byla provedena

intraluminální angioplastika s implantací stentu.

Stentovaní pacienti byli v průměru o sedm let starší a také

měli větší kardiovaskulární zátěž. Průměrná míra stenózy ve

skupině řešené CEA byla 72 % a u stentované skupiny 73 %.

Průtoky v CCA se zvýšily po revaskularizaci, ale významně

pouze v CEA skupině; současně byl v této skupině zaznamenán

pokles RI a PI. U stentovaných pacientů nebyly významné

průtokové změny v CCA zaznamenány.

V obou skupinách byl očekávaně zaznamenán pokles PSV i

EDV v ICA téměř k hodnotám u vyšetřovaných zdravých jedinců.

Tento efekt, pouze s nevýznamnými změnami, přetrvával i při

šestiměsíčních a ročních kontrolách. Pulzatilní index se

zvýšil v CEA skupině, ale ve stentované skupině zůstal

nezměněn. Jedním z možných vysvětlení je pokles pulzatility

v úseku vyztuženém nepoddajným stentem.

Mírný pokles průtokových rychlostí byl zaznamenán

v kontralaterální karotidě. Významný rozdíl byl však naměřen

pouze u EDV na CCA.

50

Graf č. 6.6. Změny průtokových rychlostí (cm/s) po CEA ve společné karotidě (ACC), vnitřní karotidě v oblasti stenózy (ACI-1) a v jejím distálním úseku (ACI-2) na operované straně (červené sloupce) a na kontralaterální straně (modré sloupce)

Diskuze:

Na rozdíl od naší studie, kde jsme měřili průtokové

rychlosti tepen v pozdním, stabilizovaném stadiu po karotické

endarterektomii a dokumentovali tak výsledný stav, vyskytují

se práce autorů, kteří měřili průtoky peroperačně nebo krátce

po operaci. Ti dokumentovali jak stavy výrazného poklesu

průtoku ve vnitřní karotidě při obliterující komplikaci

v ráně, tak i výrazné zvýšení průtokových rychlostí v ICA po

revaskularizačním výkonu, odpovídající hyperperfuznímu syn-

dromu (Spencer MP, 1997). Patrné to bylo zejména u osob

s redukcí CVR při preoperativním vyšetření (Fujimoto S, 2004).

Hyperperfuzní syndrom může způsobovat ložiskové poškození

mozkové tkáně, zejména způsobí-li hemoragickou infarzaci.

Kromě stupně preoperační stenózy a míry CVR je důležitý i

-140

-120

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

ACCipsi

ACI - 1 ACI - 2 ACEipsi

ACCcontr

ACI - 1contr

ACI - 2contr

51

časový faktor vyšetření. Hyperperfuzní syndrom ve většině

případů odeznívá do 7 dnů po intervenci (Adhiyaman V, 2007).

Průtoky na tepnách přední části Willisova okruhu v povodí

rekanalizované karotidy se po operaci zvyšují, což bylo

prokázáno sonograficky i pomocí měření MR perfuze (Soinne

2003; Reinhardt M, 2004). Současně se zlepšuje preoperačně

redukovaná CVR.

6.2. věkově závislé změny průtokových parametrů

v intrakraniálním úseku mozkových tepen

Příloha č. 3

Úvod a cíl práce

Jedním z nejdůležitějších parametrů stavu mozkové

cirkulace je kapacita mozkových arteriol k vazodilataci

v závislosti na koncentraci CO2. Tyto testy jsou používané ke

zjišťování jak fyziologické cerebrovaskulární rezervy (CVR)

(Ringelstein BE 1992, Ulrich PT 1995, Schwertfeger 2006), tak

i k určení změn CVR při patologických stavech. Stanovením CVR

se posuzuje vliv léčiv (Bláha M, 2009), nebo efekt obli-

terujících změn přívodných mozkových tepen (Fürst H 1994,

Vernieri F 1999 a 2001, van Osch MJP 2002). Změny CVR jsou

také dokumentovány u pacientů s arteriální hypertenzí

(Malatimo LS 1992), diabetem (Petrica L, 2007) a CADASIL

(Pfefferkorn T 2001). Snížená CVR signalizuje perfuzní poruchu

v mozkovém řečišti a s ní spojené zvýšené riziko TIA nebo iktu

(Markus H, 2001).

S narůstajícím věkem se zvyšuje četnost výskytu

dystrofických změn mozkového parenchymu, zejména v bílé hmotě.

Při vyšetření MR jsou tyto změny, představované

hypersignálními subkortikálními lézemi, zvanými leukoaraióza

(Hachinski VC, 1986). Populační studie prokázaly jejich vztah

52

s kognitivní deteriorací, poruchou stability a chůze a dalšími

klinickými abnormitami (Tarvonen-Schöder, 1996). Ve svém

sledování jsem chtěl zjistit vývoj CVR s narůstajícím věkem,

jenž je jedním z hlavních faktorů prevalence leukoaraiózy.

Metodologie : 60 jedinců bez kognitivního deficitu a

cerebrovaskulárního postižení bylo rozděleno do tří 20-ti

členných věkových skupin: mladí s věkovým průměrem 24,8 let

(rozmezí 20-32 let, 11 mužů), střední věk s průměrným věkem

54,8 let (rozmezí 40-63 let, 11 mužů), staří s věkovým

průměrem 76,2 roky (rozmezí 69-84 let, 12 mužů). Jejich

neurosonologické vyšetření zahrnovalo extrakraniální duplexní

vyšetření (Siemens Sonoline Versa) k vyloučení významné

extracerebrální stenózy magistrálních mozkových tepen. Ve

druhé fázi byly vyšetřeny klidové průtokové rychlosti na obou

středních mozkových tepnách v hloubce 50-55 mm pomocí

transkraniálního dopplerovského vyšetření (DWL Multi Dop T2).

Nakonec byla na stejném přístroji vyšetřena CVR pomocí metody

zadržení dechu po dobu 30 vteřin jednotlivě na obou středních

mozkových tepnách (Aaslid R, 1989; Markus HS, 1992; Stoll M,

1996). Postapnoická vazodilatační kapacita byla vypočtena jako

percentuální změna střední průtokové rychlosti (MFV) po apnoi

ve srovnání s klidovým stavem: (MFV apnoe – MFV steady

state)x100/ MFV steady state. Po apnoickém testu byla u

vyšetřovaných jedinců změřena vazokonstrikční schopnost po 1,5

minutě hlubokého dýchání. Výsledky jsou uvedené v Tab. č.

Pokles klidových rychlostí a zúžení vazoreaktivní kapacity je

patrné v grafu č. 1.

53

Klidový

stav

Poapnoické % vzestup Pohyper-

ventilační

% pokles

Mladí 71,0 ±

11,5

100,6 ±

18,1

41,6 35,4 ± 6,1 50,1

Střední

věk

48,1 ±

15,2

66,2 ± 21,1 37,6 29,3 ± 8,4 39,0

Senioři 44,9 ±

8,9

59,7 ± 12,1 32,9 31,5 ± 7,4 30,0

Tab. Č. 6.1. střední průtokové rychlosti na střední mozkové tepně (cm/s) v klidovém stavu, po 30-ti vteřinové apnoi a po hyperventilaci, procentuální vzestup rychlostí po apnoi a pokles rychlostí při hyperventilaci.

Graf č. 6.6. Věková závislost střední průtokové rychlosti na střední mozkové tepně v klidovém stavu (modrá linie), po apnoi (červená linie) a po hyperventilaci (zelená linie).

Střední průtoková rychlost klesá mezi třetí a osmou dekádou

o 25,1 cm/s, resp. o 35,3 %. Kapacita pro zrychlení krevního

toku při prekapilární vazodilataci mezi těmito skupinami

54

klesne z 41,6 % na 32,9 % a schopnost decelerace průtokových

rychlostí při hypokapnii klesne z 50,1 % na 30 %.

Diskuze: Naše měření prokázalo významné zpomalení

klidových průtokových rychlostí na střední mozkové tepně

v závislosti na stárnutí. S tím byla spojená i redukce

vaskulární reaktivity jak pro vazokonstrikci, tak i

vazodilataci. Naše výsledky odpovídají závěrům některých

pozorování (Matteis M, 1998), jiné práce věkově vázanou

závislost poklesu průtokových rychlostí a CVR nenalezly

(Kastrup A, 1998). Pouze jedna studie sledovala longitudinálně

změnu průtokových parametrů a CVR. Ta ve výsledku nezjistila

významné změny, ale sledování bylo relativně krátké, trvající

v průměru 3 roky. Naše měření ve skupině mladých a jedinců

středního věku jsou ve fyziologických mezích podle

Ringelsteina (Ringelstein BE, 1992), zatímco hodnoty CVR

skupiny starších se nacházejí již v oblasti lehké až středně

těžké patologické redukce. Naše pozorování potvrzuje domněnku,

že tonus mozkových arteriol se postupně snižuje jako projev

kompenzace poklesu perfuzního tlaku při stenotických změnách

cévního řečiště a nebo při strukturálních změnách cévní stěny,

omezujících autoregulační schopnost. Takto permanentně

částečně dilatované arterioly mají sníženou vazodilatační

kapacitu při zátěži.

6.3. korelace dystrofických změn mozkového parenchymu

a ukazatelů mozkového průtoku

Příloha č. 3

Úvod a cíl práce:

Pokles vazoreaktivity mozkových tepen je považován za

pravděpodobný patofyziologický mechanismus, vedoucí

k dystrofickým změnám mozkového parenchymu. MR má dostatečnou

55

senzitivitu pro detekci dystrofických změn vázaných věkově,

tak i v rámci patologických stavů (Fazekas F, 1987). Proto

jsme v další fázi našeho sledování porovnávali základní

průtokové parametry na intracerebrálních tepnách a CVR

s výskytem dystrofických změn na MR mozku.

Metodologie: Celkem jsme vyšetřili 51 jedinců. Vyšetření

zahrnovalo neuropsychologické testy, vyšetření průtokových

parametrů dopplerovskou technikou paralelně na obou MCA a

vyšetření MRI v sekvencích T1 a FLAIR. Z celkového počtu

účastníků bylo 11 vyloučeno: 7 pro nedostatečnou transparenci

temporálního okna, dva pro kontraindikaci MR, jeden pro nález

rozsáhlého teritoriálního iktu na MR a jeden pro subnormální

výsledek kognitivních testů. Vyšetřovací program byl dokončen

u 40 osob s věkovým rozpětím 57-85 let (průměr 68,4 roků), 18

žen. Z rizikových faktorů byla ve vyšetřované skupině

zastoupena arteriální hypertenze u 12 (30 % souboru), diabetes

mellitus u 11 (28 %), ischemická choroba srdeční v 5 případech

(13 %) a hyperlipidemie u 16 (40 %). Kuřáci byli v době

vyšetření dva (5 %).

Pro hodnocení kognitivních funkcí byly použity následující

testy: Mini Mental State Examination, 7-mi minutový

skríningový test (7-MST) a testy kategorické a verbální

fluence.

Sonografické vyšetření mozkových tepen v cervikálním úseku

bylo provedeno stejným způsobem jako v předchozí studii.

Vyšetření klidových průtokových parametrů (PSV, EDV, MFV, RI)

a CVR na středních mozkových tepnách bylo provedeno pomocí

monitorovacího systému Multi Dop se dvěma simultánně

snímajícími sondami upevněnými elastickým fixátorem na šupinu

temporální kosti. Postapnoická vazodilatační kapacita byla

vypočtena jako percentuální změna střední průtokové rychlosti

(MFV) po apnoi ve srovnání s klidovým stavem: (MFV apnoe – MFV

steady state)x100/ MFV steady state).

56

MR vyšetření bylo provedeno na 3T přístroji (Siemens

Magnetom Trio) s protokolem zahrnujícím T1 váženou rychlou

akvizici gradient echo (MPRAGE)a T2 – FLAIR sekvenci.

Posouzení rozsahu hypersignálních ložisek periventrikulárně i

v hluboké bílé hmotě bylo provedeno dvěma vyšetřujícími podle

4-stupňové Fazekasovy škály, jejíž stupně jsou uvedeny

v tabulce č. 6.2 a na obr. č. 6.1 . Výsledná hodnota byla

určena jako aritmetický průměr obou hodnotících.

Statistická analýza bylo provedena Spearmanovým

koeficientem, vzhledem k normální distribuci hodnot. Úroveň

významnosti všech testů byla stanovena na p<0,05.

Stupeň Periventrikulární

hyperintenzní léze (PVH)

Léze hluboké bílé hmoty

(DWML)

0 Absence hyperintenzních

změn

Absence hyperintenzních změn

1 Diskrétní hyperintenzní

ohraničení komory

Punktiformní hyperintenzní

léze

2 Hyperintenzní obláčkové

léze kolem rohů

postranních komor

Ojedinělé splývající

hyperintenzní léze

3 Difuzní periventrikulární

hyperintenzity zasahující

do hluboké bílé hmoty

Difuzní splývající

hyperintenzní ložiska

Tab. Č. 6.2. Fazekasova stupnice pro hodnocení hyperintenzních lézí periventrikulárně a v hluboké bílé hmotě v T2 vážených sekvencích.

57

Obr. č. 6.1. Příklady hyperintenzních lézí v bílé hmotě (DWMH) v MR obrazu u vyšetřovaných v našem souboru, řazení dle Fazekasovy škály – vlevo nahoře stupeň 0, vpravo dole stupeň 3.

Výsledky:

Nejsilnější korelace se stupněm leukoaraiotického

postižení byla prokázána pro vzestup rezistenčního indexu

(RI). Platilo to jak u periventrikulárních hyperintenzit (PVH)

(Graf. 2) , tak i u lézí hluboké bílé hmoty (DWML) (Graf 3).

58

-0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

Average Faz PVH

0,50

0,55

0,60

0,65

0,70

0,75

0,80

0,85

aver

age

RI

Graf č. 6.7. Závislost rezistenčního indexu na stupni periventrikulárních hyperintenzit (dle Fazekasovy škály)

-0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

Average Faz DWML

0,50

0,55

0,60

0,65

0,70

0,75

0,80

0,85

aver

age

RI

Graf č. 6.8. Závislost rezistenčního indexu na stupni lézí hluboké bílé hmoty (dle Fazekasovy škály)

Statisticky významná vazba byla též zjištěna pro pokles

konečných diastolických rychlostí (EDV) u pokročilých

hyperintenzních změn v hluboké bílé hmotě (r = - 0,37, p <

0,05). Tato vazba ale nebyla prokázána pro periventrikulární

léze. Naproti tomu jsme nezjistili statisticky významný vztah

klidových systolických rychlostí (PSV) a středních průtokových

59

rychlostí (MFV) ke stupni leukoaraiotických změn jak

periventrikulárně, tak v hluboké bílé hmotě. Rovněž jsme

neprokázali vztah mezi stupněm hyperintenzních změn a

apnoickou vazodilatační rezervou pro hyperintenzní léze

uložené periventrikulárně (Graf 4) ani v bílé hmotě hemisfér

(Graf 5).

apn

oic

acce

lera

tion

hyp

erve

ntila

tory

dec

eler

atio

n

-0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

Average Faz PVH

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100

chan

ge (%

)

Graf 6.9. Závislost cerebrální vazoreaktivity v % (černá křivka pro apnoickou vazodilataci, šedá křivka pro hyperventilační vazokonstrikci) na stupni periventrikulárních hyperintenzit (dle Fazekasovy škály). Křivky ukazují nesignifikantní tendenci poklesu vazoreaktivity s progredujícími dystrofickými změnami.

60

apn

oic

acce

lera

tion

hyp

erve

ntila

tory

dec

eler

atio

n

-0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

Average Faz DWML

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100ch

ange

(%)

Graf 6.10. Závislost cerebrální vazoreaktivity v % (černá křivka pro apnoickou vazodilataci, šedá křivka pro hyperventilační vazokonstrikci) na stupni hlubokých lézí bílé hmoty (dle Fazekasovy škály). Křivky ukazují nesignifikantní tendenci poklesu vazoreaktivity s progredujícími dystrofickými změnami.

Diskuse:

Významná souvislost zvýšené vaskulární rezistence se

stupněm leukoaraiotických změn, kterou jsme pozorovali v našem

měření, může odrážet vliv mikroangiopatických lézí na rozvoj

leukoaraiózy. Narozdíl od toho nízká korelace CVR

k dystrofickým změnám bílé hmoty byla pro nás překvapující. To

může být do jisté míry podmíněné nízkým zastoupením jedinců

s pokročilými hyperintenzními změnami bílé hmoty stejně jako

případů s redukovanou CVR. V našem souboru převažovali jedinci

s nízkým stupněm dystrofických změn a dobře zachovanou CVR.

Většina studií s vyčerpanou CVR je věnována hemisferální

hypoperfuzi, způsobené okluzí nebo významnou stenózou vnitřní

karotidy (Ringelstein BE, 1998). Výsledky těchto sledování

svědčí pro výrazné riziko TIA nebo iktu při vyčerpané CVR

(Molina C, 1990). Dokumentováno je i zlepšení CVR po karotické

61

endarterektomii u pacientů s karotickou stenózou (Vernieri F,

2001).

Vyčerpaná vazoreaktivita je považována za příčinu

intermitentních průtokových poruch na úrovni mozkové

mikrocirkulace. Jako taková je pravděpodobným původcem němých

infarktů a hyperintenzních změn bílé hmoty. Pokles CVR byl

dokumentován jak v případě vícečetného lakunárního postižení

(Molina C 1990), tak i v případě leukoaraiózy (Bakker SLM,

1999; Chamorro A 1997; Terborg C, 2000).

Významný vztah snížené cévní rezistence ke stupni

leukoariózy, pozorované v našem měření, může odrážet

dominantní podíl mikroangiopatické zátěže na rozvoji

subkortikálního ischemického postižení. Signifikantní vztah

poklesu CVR k ischemickým lézím lokalizovaným peri-

ventrikulárně i v hluboké bílé hmotě jsme našim měřením

překvapivě nepotvrdili. Důvodem mohlo být nízké zastoupení

jedinců s pokročilejšími subkortikálními změnami na MR a též

nízkou četností nálezů výrazného poklesu CVR při dopplerovském

vyšetření. Relativně dobře zachovaná integrita mozkového

parenchymu i zachovaná vazomotorická kapacita odpovídaly

dobrému klinickému stavu vyšetřované skupiny.

Nálezy v populačních studiích ukazují, že léze bílé hmoty

jsou věkově vázané. Kromě vazby na věk byla také prokázaná

vazba na systolický tlak krve a dechový objem (Longstreth WT

1996). Některé práce též poukazují na souvislost s poruchou

permeability hematoencefalické bariéry. Molekulární-

patologické nálezy přinášejí argumenty o převažující

ischemické podstatě patogenetických dějů, zahrnujících hypoxií

regulované proteiny a matrix metalloproteinázy (Fernando MS

2006).

Významná souvislost zvýšené vaskulární rezistence se

stupněm leukoaraiózy, zjištěná v naší studii, může odrážet

62

zásadní vliv poruchy mozkové mikrocirkulace na vývoj

dystrofických subkortikálních lézí.

Naše výsledky ukazují, že počáteční fáze leukoaraiózy

nemusí být provázené měřitelným poklesem globální CVR velké

části hemisféry pokud netrváme na rozlišení šedé a bílé hmoty.

Pro tyto iniciální stavy strukturálních a funkčních změn

mozkového parenchymu a mikrocirkulace je patrně nutno použít

sofistikovanější metody, které odhalí i regionální průtokovou

poruchu menšího rozsahu. Marstrand se svými spolupracovníky

prokázal na dynamickém kontrastním MR vyšetření signifikantně

nižší mozkový průtok a prodloužený mean transit time

v hyperintenzních lézích bílé hmoty (Marstrand JR, 2002).

Stejně tak byla v těchto WML redukována vazoreaktivita

indukovaná acetazolamidem. Podobně Mandell se svým týmem

demonstroval negativní hodnoty vazoreaktivity při hyperkapnii

v subkortikálních zónách, korespondujících s inter-

teritoriálními hranicemi v centrum semiovale. Jejich měření

s použitím MR metod BOLD a arterial spin labeling lokalizovalo

oblasti zvýšené vulnerability i u mladých zdravých jedinců

(Mandell DM, 2008). Proto metody měřící průtokové změny na

tepnách Willisova okruhu nemusejí mít dostatečnou senzitivitu

pro selhávající cerebrovaskulární reaktivitu v miniaturních

specifických oblastech periferie mozkového řečiště.

6.4. porovnání CVR a míry leukoaraiotických změn u

jedinců s kognitivním deficitem vaskulárního původu

s kontrolní skupinou

Úvod:

Ischemická patogeneze se zdá nejpravděpodobnější příčinou

leukoaraiotických změn. Různé příčiny, vedoucí k ischemickému

postižení, jsou stále diskutovány. Koncept interteritoriálních

63

hraničních zón předpokládá větší vulnerabilitu v těchto

oblastech při kolísání mozkové perfuze. Snížení perfuze

v těchto hraničních oblastech bylo zjištěno již u mladých

zdravých dobrovolníků, bez známé cerebrovaskulární patologie.

Mechanismem vedoucím k hypoperfuzi je v první řadě vyčerpání

autoregulační schopnosti (vazodilatace v periferní části

cévního řečiště). Dále k ní může vést i heterogenita CVR

s mozaikou různě perfundovaných oblasti v teritoriu jedné

tepny s potenciálním rozvojem vnitřního steal syndromu.

Nejvíce studií bylo provedeno u ischemického

subkortikálního postižení, způsobeného hypertonickou angio-

patií. Publikována byla také sledování změn CVR v rámci

dědičně podmíněných angiopatií a u degenerativních chorob

mozku. Výsledky těchto studií svědčí pro souvislost mezi

redukcí CVR a progresí leukoaraiotických změn právě

v oblastech jejího snížení (Bakker S 1999, Marstrand JR 2002).

Jak bylo uvedeno výše, populační studie zjistily

souvislost mezi chronickými ischemickými změnami mozkového

parenchymu a intelektovou výkonností (LADIS). Dominujícím

typem postižení subkortikální vaskulární ischemické nemoci

(SVID) je exekutivní dysfunkce, dále poruchy chování,

afektivní změny s emočním oploštěním a poruchy chůze

s nestabilitou. Ačkoliv bývá zhoršování stupňovité, začátek

obtíží může být nenápadný. Méně časté projevy vznikají u

strategicky lokalizovaných lakunárních infarktů, zpravidla

v předních jádrech thalamu, fornixu nebo nukleus caudatus.

V klinickém nálezu je v popředí amentní stav s dezorientací a

psychomotorickým útlumem.

Metodika:

U 13 jedinců, kteří měli subnormální výsledky kognitivních

testů (Mini Mental State Examination, test kreslení hodin) a

vyšší Hachinského skóre, jsme měřili CVR simultánně na obou

64

středních mozkových tepnách pomocí transkraniálního doppleru

technikou zadržení dechu, identicky jako v předchozí studii.

Schopnost vazodilatace mozkových tepen jsme vyjádřili pomocí

BHI (indexu zadržení dechu): (MFV apnoe – MFV steady

state)x100/ (MFV steady state x 30). U téže skupiny jsme

provedli vyšetření MR mozku a určili míru dystrofických změn

bílé hmoty podle Fazekasových kritérií. Porovnali jsme

výsledky s věkově a pohlavně odpovídajícími osobami

z předchozí studie. Vylučujícími kritérii byla jako

v předchozích sledováních významná stenóza na přívodních

mozkových tepnách a významná kardiální insuficience. Základní

charakteristika a rizikové vaskulární faktory jsou uvedeny

v Tab. č. 6.3.

Tab. 6.3. základní charakteristiky vyšetřovaných skupin

Výsledky:

Breath holding index (BHI) byl významně snížen ve skupině

s kognitivním deficitem ve srovnání s kontrolní skupinou

(0,58±0,41 vs. 1,53±0,53, p= 0,0002) (Graf 6.11). Stupeň

leukoaraiózy byl významně vyšší ve skupině s poklesem

kognitivních funkcí oproti skupině kontrolní (2,54 vs. 0,69,

p<0,0001 pro PVH, 2,46 vs. 0,92, p<0,0001 pro DWML). V rámci

jednotlivých skupin nebyla nalezena významná vazba mezi CVR a

stupněm dystrofických změn. Avšak po spojení obou skupin je

Skupina Kognitivní deficit Kontrolní sk.

Věk (roky) 69,7 69,7

Muži (%) 76 76

Arteriální hypertenze (%) 67 42

Diabetes (%) 42 42

ICHS (%) 17 8

Hyperlipidemie (%) 25 42

Kouření (%) 25 8

65

tendence k poklesu CVR s narůstajícím stupněm leukoaraio-

tického postižení patrná (Graf 6.12).

Graf č. 6.11. Cerebrovaskulární rezerva vyjádřená pomocí BHI, v levém sloupci u jedinců s vaskulárním kognitivním deficitem, v pravém sloupci ve zdravé skupině.

Graf č. 6.12. Korelace CVR (vyjádřené BHI) se stupněm dystrofických změn (DWML) dle Fazekašovy škály při spojení obou skupin studie

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Řada1

66

Diskuse:

V tomto malém souboru jsme prokázali vztah mezi redukcí

CVR v celém teritoriu střední mozkové tepny a stupněm

dystrofických změn mozkové tkáně u pacientů s pokročilou fází

leukoaraiotických změn a kognitivním deficitem velmi

pravděpodobně vaskulárního podílu. V tabulce základních

charakteristik souboru je patrná větší cévní zátěž jedinců

v kognitivně deteriorované skupině. Stupeň leukoaraiózy je

nápadně vyšší u jedinců s intelektovým postižením – většina

byla na stupni 2 nebo 3 dle Fazekasovy škály, zatímco tento

parametr ve skupině kognitivně zdatných byl v pásmu 0 až 1

(viz graf č. 2). Ačkoliv perfuzní studie jiných autorů na MR

prokázaly u mladých cévně nerizikových jedinců pokles CVR

v subkortikálních lokalizacích, kde jsou ve vyšším věku

nacházeny leukoaraiotické změny (Mandell DM 2008), vývoj

redukce CVR v globálním měřítku celého teritoria MCA není

jasný. Nelze vyloučit, že naše sledování poklesu CVR

v pokročilém stadiu cévních změn odráží změnu průtokových

parametrů při atrofii mozkové tkáně, pravidelně doprovázející

leukoaraiózu. Tuto otázku by mohlo zodpovědět longitudinální

sledování jedinců s nižším stupněm dystrofických změn

mozkového parenchymu.

6.5. Měření CVR u geneticky podmíněné angiopatie (CADASIL)

Příloha č. 4

Úvod a cíl práce:

CADASIL (cerebral autosomal dominant angiopathy with

silent infarcts and leukoaraiosis) je onemocnění, objevené

v druhé polovině 90. let 20. století. Podstatou je mutace genu

NOTCH3, který kóduje transmembránový receptor, důležitý pro

strukturu a funkci hladkých svalových buněk cévní stěny.

67

Vlivem genetické mutace se mění konformace receptoru a

následně dochází k degeneraci hladkých svalových buněk a

k fibrotizaci cévní stěny. Tím zaniká schopnost autoregulace a

mozkový průtok výlučně závisí na perfuzním tlaku. Tento

konečný stav se v anglosaské literatuře označuje jako „earthen

pipe state“, neboli stav hliněné trubice.

V cévní stěně zůstává akumulována ektodoména NOTCH3

receptoru; ta může být detekována imunohistochemickými

metodami. Další strukturální změnou je přítomnost tzv. GOM

(granulární osmofilní materiál) extracelulárně v cévní stěně.

Jeho podstata není stále objasněná.

Vazoreaktivita je u pacientů s CADASIL snížená podle

sonografických nálezů (Pfefferkorn T, 2002) nebo MR vyšetření

s použitím BOLD metodiky (Chabriat H, 2000).

Metodika: V námi vyšetřované rodině prvního pacienta

s diagnostikovaným CADASILem v České republice (Musil L, 2007)

jsme použili sonografické vyšetření k detekci bazálních

průtokových charakteristik na mozkových tepnách a určení CVR

pomocí apnoické metody. Cílem bylo zjistit rozdíly mezi

nositeli genetické mutace a zdravými jedinci v rámci

vyšetřované rodiny. Dalšími vyšetřeními screeningového profilu

bylo klinické a neuropsychologické vyšetření zahrnující Mini

mental state, test kreslení hodin, test kreslení hodin, test

verbáloní fluence, Rey-Osttereichův test, Stroopův test a

Zungova škála deprese, a dále MR mozku, laboratorní testy

včetně vyšetření trombofilních parametrů a oftalmologické

vyšetření, zahrnující také fluorescenční angiografii

k posouzení retinální perfuze. Celkem jsme vyšetřili šest

členů této rodiny; u dvou byla anamnéza ischemického iktu,

jedna vyšetřovaná měla anamnézu migrén s aurou.

Výsledky sonografického vyšetření jsou uvedené v tabulce č.

6.4.

68

Dva vyšetřovaní s negativním nálezem genu NOTCH3 měli na

sonografickém vyšetření normální nález klidových průtokových

parametrů a normální hodnoty CVR při apnoickém testu. Čtyři

rodinní příslušníci, u nichž byla potvrzena genetická mutace,

měli vyšší index rezistence (RI) na hlavních kmenech mozkových

tepen a/nebo sníženou vaskulární rezervu.

Iniciály

vyšetřovaných

Klidová

MFV (m/s)

BHI PI RI

KM 0,43 0,87 1,10 0,63

KMJ 0,57 0,17 0,76 0,51

SM 0,51 0,17 1,12 0,61

KV 0,46 0,64 0,94 0,64

KMa 0,60 0,56 0,84 0,53

KS 0,55 0,60 0,79 0,48

Tab. č. 6.4. Hodnoty průtokových parametrů – klidové průtokové rychlosti, pulzatilní a rezistenční indexy a cerebrovaskulární reaktivita vyjádřená pomocí BHI (výpočet viz. metodika v předchozí studii), výsledná hodnota je průměrem měření na obou středních mozkových tepnách. První čtyři členové rodiny (černé písmo) měli zjištěnou mutaci v genu NOTCH3, spodní dva uvedení (šedé písmo) měli genetické vyšetření negativní.

Poruchy v exekutivní oblasti kognitivních funkcí byly

v psychologických testech shledány u třech vyšetřovaných

s pozitivní mutací.

Diskuse:

Naše měření ukázala abnormální hemodynamické

charakteristiky u třech ze čtyř jedinců s prokázanou mutací

69

genu NOTCH3. V tomto malém souboru není možné stanovit

souvislost stupně strukturálních změn na MR mozku s mírou

cévního postižení nebo s přítomností kognitivního deficitu.

Výraznější známky intelektové deteriorace byly v neuro-

psychologických testech zjištěny pouze u jednoho vyšetřovaného

s prokázanou mutací genu NOTCH3 a anamnézou ischemických iktů.

Ultrazvukové sledování hemodynamických parametrů však

naznačuje relativně vysokou citlivost k detekci mikro-

angiopatických změn a to dokonce i u jedince bez jakékoliv

klinické symptomatiky onemocnění. Zajímavé je také zjištění,

že obdobné nálezy byly nalezeny v paralelním vyšetření cévního

systému, a to na retinálních tepnách, jednak v morfologickém

obrazu, jednak i fluorescenční angiografií.

Cévní vyšetření mohou detekovat změny cerebrální perfuze u

pacientů s CADASIL. Měření CVR pomocí MR perfuzního vyšetření

odhalilo její snížení v oblastech hyperintenzních změn v T2

sekvencích (Chabriat H, 2000). Obdobný nález redukce globální

vazoreaktivity byl prokázán také ve sledování pomocí TCD

(Pfefferkorn T, 2001; Markus HS 1992). Tyto studie ukázaly, že

snížená CVR souvisí se stupněm kognitivní deteriorace

vyšetřovaných.

70

Souhrn výsledků:

Pro přehlednost uvádím jednotlivé závěry našich měření

- průtoková rychlost v cervikálním úseku karotických tepen

klesá se vzrůstajícím věkem, na vnitřní karotické tepně je

tento pokles méně výrazný než na společné karotické tepně

- kompenzační akcelerace průtokových rychlostí při

stenotických změnách v proximálních úsecích vnitřních

karotid je značně variabilní

- desobliterační výkon v proximálním úseku vnitřní karotidy

způsobuje pokles průtokových rychlostí ve stenotickém úseku

a vzestup PI ve vnitřní karotické tepně

- průtoková rychlost na tepnách Willisova okruhu se

vzrůstajícím věkem klesá; současně klesá vazoreaktivní

schopnost vazodilatace a vazokonstrikce v závislosti na

změně koncentrace CO2

- ve skupině zdravých jedinců zůstává vazoreaktivita

mozkových tepen zachovaná i při rozvoji leukoaraiotických

změn až do středního stupně

- rezistenční index na mozkových tepnách ve skupině zdravých

seniorů stoupá se stupněm leukoaraiózy

- pacienti s kognitivní deteriorací vaskulárního původu a

pokročilými chronickými vaskulárními změnami mají sníženou

cerebrovaskulární kapacitu pro vazodilataci a

vazokonstrikci ve srovnání s kontrolní skupinou

- geneticky podmíněná angiopatie (CADASIL) způsobuje zvýšení

rezistence mozkových tepen a/nebo pokles CVR u všech

jedinců s prokázanou mutací genu NOTCH3 v postižené rodině

71

Závěrečná diskuze

Naše měření prokázala významné zpomalení klidových

průtokových rychlostí jak v cervikálním úseku karotických

tepen tak i na střední mozkové tepně v závislosti na stárnutí.

Tyto výsledky odpovídají již dříve publikovaným nálezům

(Spencer EB, 2001; Ackerstaff RG, 1990).

Zajímavé je srovnání věkově závislého poklesu v cervikálním

a intrakraniálním úseku. V krčním úseku vnitřní karotické

tepny, měřené nad bulbem, byl pokles průtokových rychlostí

zřetelně menší (R2 = 0,024 pro maximální systolické rychlosti

a R2 = 0,108 pro diastolické rychlosti) než na střední mozkové

tepně (R2 = 0,490 pro střední průtokovou rychlost). To může

být částečně vysvětleno metodikami měření, která probíhala

neparalelně na odlišných skupinách. Podobně rozdílné trendy

poklesu průtokových rychlostí v cervikálním a intrakraniálním

úseku mozkových tepen ukázaly ale i obdobné studie, sledující

průtokové rychlosti dopplerovskou metodou (Spencer EB, 2001;

Grolimund P, 1988). Možných důvodů poklesu průtokových

rychlostí je více: snižování srdečního výdeje, zvýšení

viskozity krve, elongace a dilatace magistrálních mozkových

tepen jak v cervikálním úseku, tak i v segmentu piálních

tepen, atrofie mozkové tkáně, pokles cerebrálního metabolismu

a zvyšování periferní cévní rezistence. Je pravděpodobné, že

posledně zmíněné faktory mají větší vliv na průtok

v intracerebrálním úseku, zatímco mohutnost srdečního výdeje

více ovlivňuje proximální úseky cerebrální řečiště.

V cervikálním úseku karotid byl pokles průtokových rychlostí

nápadnější od páté dekády; to může souviset s progresí

aterosklerotických změn. Na intrakraniálních tepnách jsme

zaznamenali více rovnoměrný pokles průtokových rychlostí mezi

různými věkovými skupinami.

Variabilita průtokových rychlostí na nestenotických

tepnách v cervikálním úseku nebyla významná. Proto byl

72

překvapivý velký rozptyl rychlostí naměřených v oblasti

stenózy. Pro srovnání v předchozí analýze fyziologických

nálezů průtokových parametrů byl rozptyl hodnot pro PSV 0,22

m/s, pro EDV 0,08 m/s. V této studii stenotických tepen byl

rozptyl pro PSV 0,8 m/s a pro EDV 0,22 m/s; rozdíl je tedy

téměř čtyřnásobný. To může být do jisté míry dáno

metodologickými nepřesnostmi, danými turbulentním charakterem

toku v oblasti stenózy. Avšak různá míra přizpůsobení

průtokových rychlostí dané stenóze je velmi pravděpodobná.

Vysvětlením je jednak různá míra kolaterálního zásobení nad

stenotickým segmentem, a dále může hrát důležitou roli míra

vyčerpanosti cerebrální vazoreaktivity. Pacienti se zachovanou

schopností periferní mozkové vazodilatace budou urychlovat

lépe a snadněji, než ti, kteří mají vazoreaktivitu vyčerpanou.

Dopady jejich stenózy na tkáňový průtok jsou proto podstatně

menší než u osob neschopných periferní vazodilatace.

Vyšetřovaní jedinci, u nichž byla nalezena oboustranná

karotická stenóza, měli vyšší míru nárůstu průtokových

rychlostí než v případě jednostranného postižení. U pacientů

s jednostrannou stenózou jsme zkoumali změny průtoku

v druhostranné nealterované karotidě. Očekávané kompenzatorní

zvýšení průtoků, zejména u vyšších stupňů stenózy

kontralaterální ICA, jsme však neprokázali.

S narůstajícím věkem byla spojená i redukce vaskulární

reaktivity mozkových tepen, jak v zóně vazokonstrikce, tak i

vazodilatace. Naše výsledky odpovídají závěrům některých

pozorování (Matteis M, 1998), avšak jiné práce věkově vázanou

závislost poklesu průtokových rychlostí a cerebro-vaskulární

rezervy nepotvrdily (Kastrup A, 1998). Měření dynamické

autoregulace též věkově vázanou redukci vazoreaktvity

nepotvrdila, věkové rozpětí vyšetřovaných bylo však užší než

v naší studii (Carey BJ, 2000). Naše měření ve skupině mladých

a jedinců středního věku jsou ve fyziologických mezích též

73

podle Ringelsteina, zatímco hodnoty CVR skupiny starších se

nacházejí již v oblasti lehké až středně těžké redukce. Toto

pozorování potvrzuje domněnku, že tonus mozkových arteriol se

postupně snižuje v důsledku kompenzace poklesu perfuzního

tlaku při stenotických změnách cévního řečiště a/nebo i při

pouhých strukturálních změnách cévní stěny arteriol,

omezujících autoregulační schopnost. Takto permanentně

částečně dilatované arterioly mají sníženou vazodilatační

kapacitu při zátěži. To může být také jedním z vysvětlení

značné variability průtokových rychlostí ve stenóze

v cervikálním úseku magistrálních mozkových tepen; absence

schopnosti periferní vazodilatace neumožňuje další zvýšení

rychlosti v proximálním stenotickém segmentu.

Většina studií s vyčerpanou CVR je věnována hemisferální

hypoperfuzi způsobené okluzí nebo významnou stenózou vnitřní

karotidy (Ringelstein BE, 1998). Výsledky těchto sledování

svědčí pro výrazné riziko TIA nebo iktu při vyčerpané CVR

(Molina C 1990). Dokumentováno je i zlepšení CVR po karotické

endarterektomii u pacientů s karotickou stenózou (Vernieri F,

2001).

Vyčerpaná vazoreaktivita je považována za příčinu

intermitentních průtokových poruch na úrovni mozkové mikro-

cirkulace. Jako taková je pravděpodobným původcem němých

infarktů a hyperintenzních změn bílé hmoty. Pokles CVR byl

dokumentován jak v případě vícečetného lakunárního postižení

(Molina C, 1990), tak i v případě leukoaraiózy (Bakker SLM,

1999; Chamorro A, 1997).

Významný vztah zvýšené cévní rezistence ke stupni

leukoariózy, pozorované v našem měření, může odrážet

dominantní podíl mikroangiopatické zátěže na rozvoji sub-

kortikálního ischemického postižení. Signifikantní souvislost

poklesu CVR s nárůstem ischemických lézí lokalizovaných

periventrikulárně i v hluboké bílé hmotě jsme naším měřením

74

překvapivě nepotvrdili. Důvodem mohlo být nízké zastoupení

jedinců s pokročilejšími subkortikálními změnami na MR a též

nízká četnost nálezů výrazného poklesu CVR při dopplerovském

vyšetření. Relativně dobře zachovaná integrita mozkového

parenchymu i zachovaná vazomotorická kapacita odpovídaly

dobrému klinickému stavu vyšetřované skupiny. Redukci

vazoreaktivity v iniciálních stádiích subkortikálního ische-

mického vaskulárního postižení nezjistila ani studie,

hodnotící CVR u pacientů s prokázaným CADASIL bez kognitivního

deficitu (Singhal S, 2006). Naše limitované zkušenosti

s vyšetřováním pacientů s prokázanou angiopatií CADASIL

ukazují nekonstatntní redukci CVR v těchto časných fázích

onemocnění (viz. příloha č. 4).

Otázkou může být, zda zvolený metodický postup,

využívající hyperkapnie, nejvěrněji reflektuje reálné variace

cerebrálního průtoku. Srovnání s dynamickými technikami

naznačuje některé rozdíly (Birns J, 2009). Také nelze

vyloučit, že naše sledování poklesu CVR v pokročilém stadiu

cévních změn odráží změnu průtokových parametrů při atrofii

mozkové tkáně, pravidelně doprovázející leukoaraiózu.

Významný pokles CVR s progresí dystrofických změn mozkové

tkáně jsme prokázali až ve studii u pacientů s pokročilou fází

leukoaraiotických změn a kognitivním deficitem s vaskulárním

původem. Stejné nálezy ukázaly i práce zjišťující průtokové

parametry včetně vazoreaktivity u cerebrálních mikroangiopatií

jak dopplerovskou metodou (Pfefferkorn T, 2000) tak pomocí PET

(Kuwabara Y, 1996). Obě jmenované studie prokázaly pokles CVR

až v pokročilých stádiích postižení malých mozkových tepen.

Tato zjištění společně s nálezem zachované vazoreaktivity

v oblastech bílé hmoty, jež nenese na MR známky patologických

změn, ale sousedí s hypersignálními ložisky (Maarstrand,

2002), stále zcela nezodpověděla, nakolik je porucha

vazoreaktivity příčinou leukoaraiotických změn a nakolik je

75

pouze jejím průvodním jevem. Tuto otázku by mohlo zodpovědět

longi-tudinální sledování jedinců s nižším stupněm

dystrofických změn mozkového parenchymu včetně volumo-

metrického měření mozkové tkáně v různých fázích tohoto

procesu.

Přímý vztah mezi kognitivními funkcemi a stupněm

leukoaraiózy je obtížné určit. Patrně zásadní roli bude mít

lokalizace lézí (Román C, 2002; Jellinger KA, 2013).

Ojedinělá, ale strategicky uložená ischemická ložiska

(thalamus, fornix, hippokampus) mohou být způsobena i jinými

příčinami, než je mikroangiopatie, a nemusí být doprovázené

poklesem globální ale ani regionální CVR. MR traktografická

vyšetření by mohla pomoci určit dráhy, jejichž izolované

postižení vede k poklesu intelektových funkcí. Podíl možných

nevaskulárních faktorů na deterioraci intelektových funkcí ve

skupině pacientů se subnormálními neuropsychologickými testy

nelze jednoznačně vyloučit. Použité kritérium Hachinského

skóre může s jistotou určit pouze extrémní případy lišící

se převažující vaskulární nebo degenerativní příčinou. Mezní

zóna, ve které tyto dva principy působí synergicky, je obtížně

definovatelná pouze na základě klinických charakteristik.

Využití nových zobrazovacích a laboratorních metod může

zpřesnit určení jednotlivých vlivů na pokles kognitivního

výkonu.

V tomto ohledu jsou přínosné nálezy ze studií s geneticky

podmíněnou angiopatií CADASIL, kde je spoluúčast ne-

vaskulárních patologických procesů málo pravděpodobná.

Traktografická vyšetření prokázala souvislost mezi

exekutivními funkcemi a dráhami spojujícími thalamus

s frontální bílou hmotou v dominantní hemisféře. Podobný

vztah, zprostředkovaný svazkem vláken cingula byl prokázán pro

parietální lalok nedominantní hemisféry. Méně zřetelné byla

patrná porucha strukturální konektivity pro testy paměťi

76

(O´Sullivan, 2004). Naproti tomu, práce zkoumající změny

kognice v závislosti na věku prokázaly změny v difuzivitě bílé

hmoty pouze pro složku pracovní paměti (Charlton, 2008). To

naznačuje, že regionální poruchy integrity subkortikální bílé

hmoty, asociované s demencí, nejsou jen prostým zvýrazněním

změn při normálním stárnutí (Damoiseaux JS, 2009).

Vyšetření cerebrovaskulární autoregulace v globálním

rozsahu velké části hemisféry pomocí dopplerovské sonografie

na střední mozkové tepně nejspíše nemá dostatečnou citlivost

pro detekci iniciálních fází strukturálních a funkčních změn

mozkového parenchymu při poruše mikrocirkulace. Pro zjištění

těchto časných změn je patrně nutno použít sofistikovanější

metody. Z aktuálně používaných technik se nejslibnějším

kandidátem vzhledem k dobré prostorové rozlišitelnosti jeví

magnetická rezonance s technikami, jež jsou schopny vyšetřit

dynamiku mozkového průtoku na úrovni perforátorových arteriol

(Bastos-Leite AJ, 2008), ale také autoregulační schopnost při

funkčních testech v jednotlivých mikroregionech šedé i bílé

hmoty (Mandell DM, 2008). Je však možné, že vzhledem

heterogením etiologickým faktorům a pravděpodobné účasti více

patogenetických mechanismů, prokázaných imunohistochemickými

metodami a analýzou genové exprese (Fernando MS, 2006; Simpson

JE, 2009), je odhalení univerzálního prediktoru dynamiky

dystrofických změn bílé hmoty nedosažitelnou metou. Pro odhad

rizika progrese leukoaraiotických změn s jeho klinickými

důsledky by pak náhradou mohl posloužit skórovací systém,

zohledňující jak cévní rizikové faktory včetně geneticky

podmíněných angiopatií a strukturální změny mozkového

parenchymu, tak i funkční parametry cerebrální cirkulace.

77

Literatura:

Aaslid R, Lindegaard KF, Sorteberg W, Nornes H. Cerebral autoregulation dynamics in humans. Stroke. 1989;20(1):45-52.

Ackerstaff RG, Keunen RW, van Pelt W, Montauban van Swijndregt AD, Stijnen T. Influence of biological factors on changes in mean cerebral blood flow velocity in normal ageing: a transcranial Doppler study.Neurol Res. 1990;12(3):187-91.

Adhiyaman V, Alexander S. Cerebral hyperperfusion syndrome following carotid endarterectomy. Q J Med 2007; 100:239–244.

Bakker SLM, de Leeuw FE, de Groot JC, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MMB. Cerebral vasomotor reactivity and cerebral white matter lesions in the elderly. Neurology 1999;52:578–83.

Banaji M, Tachtsidis I, Delpy D, Baigent S. A physiological model of cerebral blood flow control. Math Biosci. 2005;194(2):125-73.

Bastos-Leite AJ, Kuijer JP, Rombouts SA, Sanz-Arigita E, van Straaten EC, Gouw AA, van der Flier WM, Scheltens P, Barkhof F. Cerebral blood flow by using pulsed arterial spin-labeling in elderly subjects with white matter hyperintensities. AJNR Am J Neuroradiol. 2008;29(7):1296-301.

Birns J, Jarosz J, Markus HS, Kalra L. Cerebrovascular reactivity and dynamic autoregulation in ischaemic subcorticalwhite matter disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(10):1093-8.

Bláha M. Vliv zevních stimulů (CO2, alkohol, kofein) na průtok krve mozkem a na mozkovou autoregulační schopnost. (Influence of outer stimuli (CO2, alcohol, coffein) on cerebral perfusion and cerebral autoregulatory capacity). PhD Thesis Charles University, Prague, 2009

Butterfield DA, Castegna A, Lauderback CM, Drake J. Evidence that amyloid beta-peptide-induced lipid peroxidation and its sequelae in Alzheimer's disease brain contribute to neuronal death. Neurobiol Aging. 2002;23(5):655-64.

Buxton RB, Frank LR, Wong EC, Siewert B, Warach S, Edelman RR. A general kinetic model for quantitative perfusion imaging with arterial spin labeling. Magn Reson Med. 1998;40(3):383-96.

Byrom FB. The pathogenesis of hypertensive encephalopathy and its relation to the malignant phase of hypertension. Lancet. 1954; 2: pp. 201–211.

78

Caplan LR. Binswanger's disease-revisited. Neurology. 1995;45(4):626-33.

Chabriat H, Pappata S, Ostergaard L. Cerebral Hemodynamics in CADASIL before and after Acetazolamid challenge assessed with MRI bolus tracking. Stroke 2000; 31: 1904-12.

Chamorro A, Pujol J, Saiz A, Vila N, Vilanova JC, Alday M, et al. Periventricular white matter lucencies in patients with lacunar stroke. A marker of too high or too low blood pressure? Decrease of CVR in high degree of leukoaraiosis. Arch Neurol 1997;54(10):1284–8.

Cortes-Canteli M, Paul J, Norris EH, Bronstein R, Ahn HJ, Zamolodchikov D, Bhuvanendran S, Fenz KM, Strickland S. Fibrinogen and beta-amyloid association alters thrombosis and fibrinolysis: a possible contributing factor to Alzheimer's disease. Neuron. 2010;66(5):695-709.

Cupini LM, Diomedi D, Placidi F, Silvestrini M, Giacomini P. Cerebrovascular reactivity and subcortical infarctions. Arch Neurol 2001;58:577–81.

Damoiseaux JS, Smith SM, Witter MP, Sanz-Arigita EJ, Barkhof F, Scheltens P, Stam CJ, Zarei M, Rombouts SA. White matter tract integrity in aging and Alzheimer's disease. Hum Brain Mapp. 2009 ;30(4):1051-9.

Dawson SL, Panerai RB, Potter JF. Serial changes in static and dynamic cerebral autoregulation after acute ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2003;16(1):69-75.

Debette S, Beiser A, DeCarli C, Au R, Himali JJ, Kelly-Hayes M, Romero JR, Kase CS, Wolf PA, Seshadri S. Association of MRI markers of vascular brain injury with incident stroke, mild cognitive impairment, dementia, and mortality: the Framingham Offspring Study. Stroke. 2010;41(4):600-6.

Debette S, Markus HS. The clinical importance of white matter hyperintensities on brain magnetic resonance imaging: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2010;341:c3666.

Demarin V, Zavoreo I.

De Reuck J, Decoo D, Strijckmans K, Lemahieu I. Does the severity of leukoaraiosis contribute to senile dementia? A comparative computerized and positron emission tomographic study. Eur Neurol. 1992;32(4):199-205.

del Zoppo GJ, Mabuchi T. Cerebral microvessel responses to focal ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 2003;23(8):879-94.

79

Doležil D, Peisker T, Doležilová V,Obermannová S, Janík V. Thunderclap Headache. Cesk Slov Neurol. 2010;73/106(3):231-236.

Eames PJ, Blake MJ, Dawson SL, Panerai RB, Potter JF. Dynamic cerebral autoregulation and beat to beat blood pressure control are impaired in acute ischaemic stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72(4):467-72.

Eklöf B, Ingvar DH, Kågström E, Olin T. Persistence of cerebral blood flow autoregulation following chronic bilateral cervical sympathectomy in the monkey. Acta Physiol Scand. 1971;82(2):172-6.

Erol A. An integrated and unifying hypothesis for the metabolic basis of sporadic Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2008;13(3):241-53.

Farkas E, Luiten PG. Cerebral microvascular pathology in aging and Alzheimer's disease. Prog Neurobiol. 2001;64(6):575-611.

Fazekas F, Kleinert R, Offenbacher H, Schmidt R, Kleinert G, Payer F, Radner H, Lechner H. Pathologic correlates of incidental MRI white matter signal hyperintensities. Neurology 1993;43(9):1683-9.

Fazekas F, Chawluk JB, Alavi A, Hurtig HI, Zimmerman RA. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer's dementia and normal aging. AJNR 1987;149:351–6.

Fernando MS, Simpson JE, Matthews F, Brayne C, Lewis CE, Barber R, et al. White matter lesions in an unselected cohort of the elderly. Stroke 2006;37:1391–8.

Fujimoto S, Toyoda K, Inoue T, Hirai Y, Uwatoko T, Kishikawa K, Yasumori K, Ibayashi S, Iida M, Okada Y. Diagnostic impact of transcranial color-coded real-time sonography with echo contrast agents for hyperperfusion syndrome after carotid endarterectomy. Stroke 2004;35(8):1852-6.

Fürst H, Hartl WH, Janssen I. Patterns of cerebrovascular reactivity in patients with unilateral asymptomatic carotid artery stenosis. Stroke 1994;25:1193–200.

Gao FQ, van Gaal S. Does variable progression of incidental white matter hyperintensities in AD relate to venous insufficiency? Alzheimer’s and Dementia. 2008;4 (suppl)(T368-69). Garcia JH, Liu KF, Ye ZR, Gutierrez JA. Incomplete infarct and delayed neuronal death after transient middle cerebral artery occlusion in rats. Stroke 1997;28(11):2303-9.

80

Gorelick PB, Scuteri A, Black SE, Decarli C, Greenberg SM, Iadecola C, Launer LJ, Laurent S, Lopez OL, Nyenhuis D, Petersen RC, Schneider JA, Tzourio C, Arnett DK, Bennett DA, Chui HC, Higashida RT, Lindquist R, Nilsson PM, Roman GC, Sellke FW, Seshadri S; American Heart Association Stroke Council, Council on Epidemiology and Prevention, Council on Cardiovascular Nursing, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, and Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke. 2011;42(9):2672-713.

Grolimund P, Seiler RW. Age dependence of the flow velocity in the basal cerebral arteries-a transcranial Doppler ultrasound study. Ultrasound Med Biol. 1988;14(3):191-8.

Hachinski VC, Iliff LD, Zilhka E, Du Boulay GH, McAllister VL, Marshall J, Russell RW, Symon L. Cerebral blood flow in dementia. Arch Neurol. 1975;32(9):632-7.

Hachinski VC, Potter P, Merskey H. Leuko-araiosis: an ancient term for a new problem. Can J Neurol Sci 1986;13:533–4.

Haglund M, Kalaria R, Slade JY, Englund E. Differential deposition of amyloid beta peptides in cerebral amyloid angiopathy associated with Alzheimer's disease and vascular dementia. Acta Neuropathol. 2006;111(5):430-5. Epub 2006 Mar 23.

Harper AM, Deshmukh VD, Rowan JO, Jennett WB. The influence of sympathetic nervous activity on cerebral blood flow. Arch Neurol. 1972;27(1):1-6.

Hetzel A, Braune S, Guschelbauer B, Dohms K. CO2 reactivity testing without blood pressure monitoring. Stroke 1999;30:398–401.

Humpel C, Marksteiner J. Cerebrovascular damage as a cause for Alzheimer's disease. Curr Neurovasc Res. 2005;2(4):341-7.

Iadecola C. Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer's disease. Nat Rev Neurosci. 2004;5(5):347-60.

Ido Y, Chang K, Williamson JR. NADH augments blood flow in physiologically activated retina and visual cortex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jan 13;101(2):653-8.

Iqbal K, Alonso Adel C, Chen S, Chohan MO, El-Akkad E, Gong CX, Khatoon S, Li B, Liu F, Rahman A, Tanimukai H, Grundke-Iqbal I. Tau pathology in Alzheimer disease and other tauopathies. Biochim Biophys Acta. 2005;1739(2-3):198-210.

81

Jellinger KA. Pathology and pathogenesis of vascular cognitive impairment-a critical update. Front Aging Neurosci. 2013;5:17.

Jones DK, Lythgoe D, Horsfield MA, Simmons A, Williams SC, Markus HS. Characterization of white matter damage in ischemic leukoaraiosis with diffusion tensor MRI. Stroke 1999;30:393–7.

Kalaria RN. The role of cerebral ischemia in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2000;21(2):321-30.

Kalaria RN, Kenny RA, Ballard CG, Perry R, Ince P, Polvikoski TJ. Towards defining the neuropathological substrates of vascular dementia. Neurol Sci 2004 15;226(1-2):75-80.

Kastrup A, Dichgans J, Niemeier M, Schabet M. Changes of cerebrovascular CO2 reactivity during normal aging. Stroke 1998;29 1311–1214.

Knot HJ, Nelson MT. Regulation of arterial diameter and wall [Ca2+] in cerebral arteries of rat by membrane potential and intravascular pressure. J Physiol. 1998; 508: pp. 199–210.

Kontos HA, Raper AJ, Patterson JL. Analysis of vasoactivity of local pH, PCO2 and bicarbonate on pial vessels. Stroke. 1977;8(3):358-60.

Kontos HA, Wei EP, Raper AJ, Rosenblum WI, Navari RM, Patterson JL Jr. Role of tissue hypoxia in local regulation of cerebral microcirculation. Am J Physiol. 1978;234(5):H582-91.

Kramer JH, Mungas D, Reed BR, Schuff N, Weiner MW, Miller BL, Chui HC. Forgetting in dementia with and without subcortical lacunes. Clin Neuropsychol. 2004;18(1):32-40.

Kristián T, Siesjö BK. Changes in ionic fluxes during cerebral ischaemia. Int Rev Neurobiol. 1997;40:27-45.

Lincoln J. Innervation of cerebral arteries by nerves containing 5-hydroxytryptamine and noradrenaline. Pharmacol Ther. 1995;68: pp. 473–501.

Lipsitz LA, Mukai S, Hamner J, Gagnon M, Babikian V. Dynamic regulation of middle cerebral artery blood flow velocity in aging and hypertension. Stroke. 2000;31(8):1897-903.

Longstreth WT, Manolio TA, Arnold A, et al. Clinical correlates of white matter findings on cranial magnetic resonance imaging of 3301 elderly people. The Cardiovascular Health Study. Stroke 1996;27:1274–82.

Malatino LS, Bellofiore S, Costa MP, Lo Manto G, Finocchiaro F, Di Maria GU. Cerebral blood flow velocity after hyperventilation-induced vasoconstriction in hypertensive patients. Stroke 1992;23:1728–32.

82

Mandell DM, Han JS, Poublanc J, Crawley AP, Kassner A, Fisher JA, et al. Selective reduction of blood flow to white matter during hypercapnia corresponds with leukoaraiosis. Stroke 2008;39(7):1993–8.

Marksteiner J, Humpel C. Beta-amyloid expression, release and extracellular deposition in aged rat brain slices. Mol Psychiatry. 2008;13(10):939-52.

Markus HS, Harrison MJ. Estimation of cerebrovascular reactivity using transcranial Doppler, including the use of breath-holding as the vasodilatory stimulus. Stroke 1992;23(5):668-73.

Markus H, Cullinane M. Severely impaired cerebrovascular reactivity predicts stroke and TIA risk in patients with carotid artery stenosis and occlusion. Brain 2001;124:457–67.

Marstrand JR, Garde E, Rostrup E, Ring P, Rosenbaum S, Mortensen EL. Cerebral perfusion and cerebrovascular reactivity in white matter hyperintensities. Stroke 2002;33:972–6.

Matteis M, Troisi E, Monaldo B, Caltagirone C, Silvestrini M. Age and sex differences in cerebral hemodynamics: a transcranial Doppler study. Stroke 1998;29:963–7.

Molina C, Sabin JA, Montaner J, Rovira A, Abilleira S. Impaired cerebrovascular reactivity as a risk marker for first-ever lacunar infarction: a case-control study. Stroke 1990;30:2296–301.

Moody DM, Brown WR, Challa VR, Anderson RL. Periventricular venous collagenosis: association with leukoaraiosis. Radiology. 1995;194(2):469-76.

Moore AH, O'Banion MK. Neuroinflammation and anti-inflammatory therapy for Alzheimer's disease. Adv Drug Deliv Rev. 2002 Dec 7;54(12):1627-56.

Moser EI. Hippocampal place cells demand attention. Neuron. 2004;42(2):183-5.

Musil L, Bartoš A, Matěj R, Elleder M, Hřebíček M. Unusual cause of stroke: CADASIL with novel mutation in Czech patient. Čes slov Neurol Neurochir 2006;69/102:311-314.

Olszewski J. Subcortical arteriosclerotic encephalopathy. World Neurol 1962;3: 359–72.

O'Sullivan M, Morris RG, Huckstep B, Jones DK, Williams SC, Markus HS. Diffusion tensor MRI correlates with executive dysfunction in patients with ischaemic leukoaraiosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75(3):441-7.

83

Pantoni L, Garcia JH. The significance of cerebral white matter abnormalities 100 years after Binswanger's report: a review. Stroke 1995;26:1293–301.

Pantoni L, Garcia JH, Gutierrez JA. Cerebral white matter is highly vulnerable to ischemia. Stroke 1996;27(9):1641-6.

Pantoni L, Garcia JH. Pathogenesis of leukoaraiosis. A review. Stroke 1997;28: 652–9.

Paulson OB, Strandgaard S, Edvinsson L. Cerebral autoregulation. Cerebrovasc Brain Metab Rev. 1990 Summer;2(2):161-92.

Peisker T, Kalvach P. Cerebral infarction due to vasoconstriction after hymenoptera sting. Neuroradiol J. 2007;20: 299-302.

Petrica L, Petrica M, Vlad A, Bob F, Gluhovschi C, Gluhovschi G, et al. Cerebrovascular reactivity is impaired in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus and microangiopathy. Wien Klin Wochenschr 2007;119(11– 12):365–71.

Pfefferkorn T, von Stuckrad-Barre S, Herzog J. Reduced cerebrovascular CO2 reactivity in CADASIL. Stroke 2001; 32: 17-21.

Pirchl M, Marksteiner J, Humpel C. Effects of acidosis on brain capillary endothelial cells and cholinergic neurons: relevance to vascular dementia and Alzheimer's disease. Neurol Res. 2006;28(6):657-64.

Polvikoski TM, van Straaten EC, Barkhof F, Sulkava R, Aronen HJ, Niinistö L, Oinas M, Scheltens P, Erkinjuntti T, Kalaria RN. Frontal lobe white matter hyperintensities and neurofibrillary pathology in the oldest old. Neurology 2010;75(23):2071-8.

Rehncrona S, Rosén I, Smith ML. Effect of different degrees of brain ischemia and tissue lactic acidosis on the short-term recovery of neurophysiologic and metabolic variables. Exp Neurol. 1985;87(3):458-73.

Reinhard M, Rutsch S, Lambeck J, Wihler C, Czosnyka M, Weiller C, Hetzel A. Dynamic cerebral autoregulation associates with infarct size and outcome after ischemic stroke. Acta Neurol Scand. 2012;125(3):156-62.

Ringelstein BE, Otis SM. Physiological testing of vasomotor reserve. In: Newell DW, Aaslid R, editors. Transcranial Doppler. New York: Raven Press; 1992. p. 83–101.

84

Ringelstein BE, Sievers C, Ecker S, Schneider PA, Otis SM. Noninvasive assessment of CO2 induced cerebral vasomotor response in normal individuals and patients with internal carotid artery occlusions. Stroke 1988;19:963–9.

Riggs JE, Ketonen LM, Wymer JP, Barbano RL, Valanne LK, Bodensteiner JB. Acute and delayed cerebral infarction after wasp sting anaphylaxis. Clin Neuropharmacol. 1994;17(4):384-8.

Román GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, Cummings JL, Masdeu JC, Garcia JH, Amaducci L, Orgogozo JM, Brun A, Hofman A, et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology. 1993;43(2):250-60.

Román GC, Erkinjuntti T, Wallin A, Pantoni L, Chui HC. Subcortical ischaemic vascular dementia. Lancet Neurol. 2002;1(7):426-36.

Sahlas DJ, Bilbao JM, Swartz RH, Black SE. Clasmatodendrosis correlating with periventricular hyperintensity in mixed dementia. Ann Neurol 2002;52(3):378-81.

Sinha AK, Klein J, Schultze P, Weiss J, Weiss HR. Cerebral regional capillary perfusion and blood flow after carbon monoxide exposure. J Appl Physiol (1985). 1991;71(4):1196-200.

Schmidt R, Schmidt H, Kapeller P, Fazekas F. Slow progression of white-matter changes. Int Psychogeriatr 2003;15 Suppl 1:173-6.

Schmidt R, Ropele S, Enzinger C, Petrovic K, Smith S, Schmidt H, Matthews PM, Fazekas F. White matter lesion progression, brain atrophy, and cognitive decline: the Austrian stroke prevention study. Ann Neurol. 2005;58(4):610-6.

Schubert R, Lidington D, Bolz SS. The emerging role of Ca2+ sensitivity regulation in promoting myogenic vasoconstriction. Cardiovasc Res. 2008; 77: pp. 8–18.

Schwertfeger N, Neu P, Schlattmann P, Lemke H, Heuser I, Bajbouj M. Cerebrovascular reactivity over time course in healthy subjects. J Neurol Sci 2006;249:135–9.

Sharp CD, Hines I, Houghton J, Warren A, Jackson TH 4th, Jawahar A, Nanda A, Elrod JW, Long A, Chi A, Minagar A, Alexander JS. Glutamate causes a loss in human cerebral endothelial barrier integrity through activation of NMDA receptor. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;285(6):H2592-8.

Shima K. Hydrostatic brain edema: basic mechanisms and clinical aspect. Acta Neurochir. 2003; 86(Suppl): pp. 17–20.

85

Skinhoj E. The sympathetic nervous system and the regulation of cerebral blood flow in man. Stroke. 1972;3(6):711-6.

Smith EE, Greenberg SM. Beta-amyloid, blood vessels, and brain function. Stroke. 2009;40(7):2601-6.

Soinne L(1), Helenius J, Tatlisumak T, Saimanen E, Salonen O, Lindsberg PJ, Kaste M. Cerebral hemodynamics in asymptomatic and symptomatic patients with high-grade carotid stenosis undergoing carotid endarterectomy. Stroke. 2003;34(7):1655-61.

Spencer EB, Sheafor DH, Hertzberg BS, Bowie JD, Nelson RC, Carroll BA, Kliewer MA. Nonstenotic internal carotid arteries: effects of age and blood pressure at the time of scanning on Doppler US velocity measurements. Radiology. 2001 Jul;220(1):174-8.

Spencer MP. Transcranial Doppler monitoring and causes of stroke from carotid endarterectomy. Stroke. 1997;28(4):685-91.

Stoll M, Seidel A, Treib J, Hamann GF. Influence of different techniques of breath holding on the measurement of cerebrovascular reserve in carotid artery disease. Stroke. 1996;27(6):1132-3.

Strandgaard S. Autoregulation of cerebral circulation in hypertension. Acta Neurol Scand Suppl. 1978;66:1-82.

Swartz RH(1), Stuss DT, Gao F, Black SE. Independent cognitive effects of atrophy and diffuse subcortical and thalamico-cortical cerebrovascular disease in dementia. Stroke. 2008;39(3):822-30.

Tamaki K, Sadoshima S, Baumbach GL, Iadecola C, Reis DJ, Heistad DD. Evidence that disruption of the blood–brain barrier precedes reduction in cerebral blood flow in hypertensive encephalopathy. Hypertension. 1984; 6(Suppl I): pp. I75–I81.

Tanzi RE, Moir RD, Wagner SL. Clearance of Alzheimer's Abeta peptide: the many roads to perdition. Neuron. 2004;43(5):605-8.

Tarvonen-Schröder S, Röyttä M, Räihä I, Kurki T, Rajala T, Sourander L. Clinical features of leuko-araiosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:431–6.

Terborg C, Gora F, Weiller C, Röther J. Reduced vasomotor reactivity in cerebral microangiopathy : a study with near-infrared spectroscopy and transcranial Doppler sonography. Stroke. 2000;31(4):924-9.

86

Traystman RJ, Kirsch JR, Koehler RC. Oxygen radical mechanisms of brain injury following ischemia and reperfusion. J Appl Physiol (1985). 1991;71(4):1185-95.

Troen AM. The central nervous system in animal models of hyperhomocysteinemia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005 Sep;29(7):1140-51.

Ulrich PT, Becker T, Kempski OS. Correlation of cerebral blood flow and MCA flow velocity measured in healthy volunteers during acetazolamide and CO2 stimulation. J Neurol Sci 1995;129:120–30.

van der Flier WM, van Straaten EC, Barkhof F, Verdelho A, Madureira S, Pantoni L, Inzitari D, Erkinjuntti T, Crisby M, Waldemar G, Schmidt R, Fazekas F, Scheltens P. Small vessel disease and general cognitive function in nondisabled elderly: the LADIS study. Stroke. 2005;36(10):2116-20.

van Osch MJP, Rutgers DR, Vonken EPA, van Huffelen AC, Klijn CJM, Bakker CJG, et al. Quantitative cerebral perfusion MRI and CO2 reactivity measurements in patients with symptomatic internal carotid artery occlusion. Neuroimage 2002;17:469–78.

Vernieri F, Pasqualetti P, Passarelli F, Rossini PM, Silvestrini M. Outcome of carotid artery occlusion is predicted by cerebrovascular reactivity. Stroke 1999;30:593–8.

Vernieri F, Pasqualetti P, Matteis M, Passarelli F, Troisi E, Rossini PM, et al. Effect of collateral blood flow and cerebral vasomotor reactivity on the outcome of cartotid artery occlusion. Stroke 2001;32:1552–8.

Wardlaw JM. What causes lacunar stroke? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76(5):617-9.

Wardlaw JM, Doubal F, Armitage P, Chappell F, Carpenter T, Muñoz Maniega S, Farrall A, Sudlow C, Dennis M, Dhillon B. Lacunar stroke is associated with diffuse blood-brain barrier dysfunction. Ann Neurol. 2009;65(2):194-202.

Xu F, Uh J, Brier MR, Hart J Jr, Yezhuvath US, Gu H, Yang Y, Lu H. The influence of carbon dioxide on brain activity and metabolism in conscious humans. J Cereb Blood Flow Metab. 2011;31(1):58-67.

87

Seznam publikací doktoranda

A/ Publikace in extenzo s IF

1. Gregová D., Termerová J., Korsa J., Benedikt P., Peisker T., Procházka B., Kalvach P. Věková závislost průtokových rychlostí v karotických tepnách. Čes a slov Neurol. Neurochir 2004; 67/100: 409-414. (IF 0,065)

2. Gregová D., Termerová J., Korsa J., Peisker T., Kalvach P. Změny průtokových parametrů v cervikálním karotickém řečišti u pacientů se stenózou karotického bulbu. Čes a Slov Neurol Neurochir 2005; 68/101: 310-315. (IF 0,045)

3. Kalvach P, Gregová D, Škoda O, Peisker T, Tůmová R, Termerová J, Korsa J.Cerebral blood supply with aging: normal, stenotic and recanalized. J Neurol Sci 2007; 257(1-2):143-148. (IF 2.315)

4. Peisker T, Bartoš A, Škoda O, Ibrahim I, Kalvach P. Impact of aging on cerebral vasoregulation and parenchymal integrity. J Neurol Sci 2010;299 (1-2):112-115. (IF 2.324) 5. Doležil D, Peisker T, Doležilová V, Obermannová S, Janík V. Thunderclap headache. Čes a slov Neurol Neurochir 2010; 73/106(3):231-236. (IF 0,045)

6. Peisker T, Musil L, Hrebicek M, Vlaskova H, Cihelkova I, Bartos A. Clinical spectrum in CADASIL family with a new mutation. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2013 Dec;157(4):379-82. (IF 0,99)

B/ Publikace in extenzo v recenzovaných periodicích bez IF

6. Peisker T, Kalvach P. Cerebral Infarction Due to Vasoconstriction after a Hymenoptera Sting. Neuroradiology J 2007; 20/3: 299-302.

7. Peisker T, Bartoš A. Mozková žilní trombóza – stále opomíjené onemocnění. Neurologie pro praxi 2006; 3:160-163.

8. Peisker T. Prevence cévních mozkových příhod – komentář. Medicína po promoci 2005; 4:24-31.

C/ Abstrakta v IF periodicích a Kongresových sbornících

9. Peisker T, Berthet K, Wechsler B, Bousser MG. Cerebral haemorrhage revealing Wegener granulomatosis. 8th Congress of the EFNS, Paris, September 2004 10. Kalvach P, Gregová D, Peisker T, Termerová J, Korsa J. Carotid blood flow with aging: Normal, stenotic and recanalized.

88

International Congress on Vascular dementia, Porto, October 20-23, 2005 11. Tůmová R, Peisker T, Korsa J, Kalvach P. Effect of internal carotid artery recanalization on intracerebral haemodynamic patterns. 10th Congress of the EFNS, Glasgow, September 2006 12. Kalvach P, Pecman T, Tejklová D, Peisker T, Korsa J. Cerebrovascular reserve capacity by different methods: surrogate for brain circulatory health. International Congress on Cerebrovascular Disease. St. Petersburg, September 17-20, 2007 13. Kalvach P, Pecman T,. Peisker T, Shubladze K. Decay of Cerebrovascular Reserve Capacity with Aging. 5th International Congress on Vascular Dementia, Budapest 2007 14. Peisker T, Bartoš A, Musil L, Kalvach P. Decreased cerebral vascular reactivity (CVR) assessed by breath-holding technique on transcranial Doppler (TCD) correlates with cognitive decline in patients with leukoaraiosis. 12th Congress of the EFNS, Madrid, August 23-26, 2008 15. Peisker T, Musil L, Bartoš A. Transkraniální Dopplerovské vyšetření (TCD) při screeningu pacientů s CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy). Cerebrovaskulární kongres, Ostrava, 2008. 16. Peisker T, Bartoš A, Škoda O, Ibrahim I, Kalvach P. Změny autoregulace u cerebrální mikroangiopatie – možnosti detekce. Celostátní cerebrovaskulární kongres, Olomouc, červen 2010 17. Kalvach P, Peisker T, Škoda O, Bartoš A, Zach P, Ibrahim I. Impact of aging on cerebral vasoregulation and parenchymal integrity. 6th International Congress on Vascular Dementia, Barcelona, 2009 18. Kalvach P, Peisker T, Keller J, Bartoš A. Leukoaraiosis and its haemodynamic causes. International Congress on Amelioration of Quality of Life in Neurological Diseases, Athens, January 2011

19. Peisker T, Bartoš A, Čechová L, Kalvach P. Decrease of cerebrovascular reactivity corresponds to advanced stage of leukoaraiosis on MRI. 7th International Congress on Vascular Dementia, Riga, October 2011

20. Kalvach P, Keller J, Peisker T, Tintěra J, Bartoš A. Aging in cerebral haemodynamics, leukoaraiosis, white matter fractional anisotropy and perfusion. 7th International Congress on Vascular dementia, Riga, October 2011

21. Peisker T, Musil L, Bartoš A. Klinické zkušenosti a vyšetřovací schéma u pacientů s podezřením na CADASIL. Cerebrovaskulární kongres, Špindlerův Mlýn, červen 2012.

22. Peisker T, Vaško P, Kožnar B, Widimský P, Štětkářová I. Acute ischemic stroke with middle cerebral artery hyperdense sign

89

– comparison of intravenous thrombolysis and catheter based therapy. World Congress of Neurology, Wien, September 2012.

90

Přílohy

1/ Gregová D, Termerová J, Korsa J, Benedikt P, Peisker T, Procházka B, Kalvach P. Věková závislost průtokových rychlostí v karotických tepnách. Ces Slov Neurol Neurochir. 2004; 67/100(6):409-414.

2/ Kalvach P, Gregová D, Skoda O, Peisker T, Tůmová R,

Termerová J, Korsa J. Cerebral blood supply with aging:

normal, stenotic and recanalized. J Neurol Sci. 2007;257(1-

2):143-148.

3/ Peisker T, Bartoš A, Skoda O, Ibrahim I, Kalvach P. Impact

of aging on cerebral vasoregulation and parenchymal integrity.

J Neurol Sci. 2010;299(1-2):112-115.

4/ Peisker T, Musil L, Hrebicek M, Vlaskova H, Cihelkova I,

Bartos A. Clinical spectrum in CADASIL family with a new

mutation. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub.

2013;157(4):379-382.

5/ Peisker T, Kalvach P. Cerebral infarction due to

vasoconstriction after a hymenoptera sting. Neuroradiol J.

2007;20(3):299-302.

6/ Doležil D, Peisker T, Doležilová V, Obermannová S, Janík V.

Thunderclap Headache. Cesk Slov Neurol Neurochir. 2010;

73/106(3):231-236.