Bioavailabilitas modern, bioekivalensi dan Biopharmaceutics
sistem klasifikasi. Pendekatan ilmiah baru standar peraturan
internasionalAbstrak Dalam dekade terakhir, bioekivalensi regulasi
(BE) persyaratan produk obat telah mengalami perubahan besar.
Pengenalan sistem classification Biopharmaceutics obat (BCS) ke
dalam pedoman dari Food and Drug Administration (FDA) merupakan
langkah besar maju untuk mengklasifikasikan sifat biofarmasi obat
dan produk obat. Berdasarkan pendekatan mekanistik untuk penyerapan
obat dan proses disolusi , BCS memungkinkan badan pengawas untuk
menyederhanakan dan meningkatkan proses persetujuan obat.
Pengetahuan tentang BCS karakteristik obat dalam formulasi juga
dapat dimanfaatkan oleh ilmuwan formulasi untuk mengembangkan
bentuk sediaan lebih dioptimalkan berdasarkan dasar mekanistik,
bukan empiris, informasi. Laporan ini memberikan gambaran singkat
tentang BCS dan implikasinya.1 Pendahuluan Selama dekade terakhir,
Biopharmaceutics telah menjalani revolusi dari penemuan obat
terhadap obat regulasi standar dan harmonisasi. Biopharmaceutics
didasarkan pada kimia dan sifat fisik bahan obat, dan perumusan dan
fisiologi dari rute administrasi. Saat ini, banyak molekul
diklasifikasikan melalui skrining proses, dan menjanjikan calon
masuk ke dalam pipa obat untuk lebih lanjut in vitro dan in vivo.
pada akhir proses pembangunan berdiri persetujuan oleh lembaga
regulator. Dari sudut pandang ekonomi yang ketat pandang, ini
adalah langkah penting untuk bergerak dari calon obat untuk produk
yang meningkatkan kesehatan dan untuk menutupi penemuan biaya.
Banyak masyarakat nasional dan internasional dan lembaga yang
menyelenggarakan lokakarya dan konferensi untuk menyelaraskan
standar dan dokumentasi yang diperlukan untuk kualitas obat dan
keselamatan [1], namun masih ada pekerjaan ke depan. Dalam laporan
ini, perkembangan terakhir dan tren masa depan di bioavailabilitas
(BA) dan bioekivalensi (BE), berdasarkan sistem klasifikasi
Biopharmaceutics (BCS) yang dibahas. 2 lihat Sejarah
Biopharmaceutics Kualitas biofarmasi produk obat adalah penting
titik bahkan lebih dari 100 tahun yang lalu menjual. Pil rapuh
Upjohn (Upjohn, sekitar tahun 1880) yang diiklankan sebagai: `dapat
dikurangi menjadi bubuk di bawah ibu jari '. ini menekankan bahwa
pemberian obat diakui sebagai penting bahkan dalam tahun 1880-an.
Selain itu, biofarmasi kualitas beberapa produk obat yang
signifikan terhadap AS pasar melindungi mereka dari persaingan
generik. contoh termasuk Dilantinw, digoxin, griseofulvin,
Plendilw, extended-release Prilosecw, tertunda-release Procardia-
XLW, Sinemetw dan vaksin polio oral. Tiga pertama obat, fenitoin,
digoxins dan griseofulvin, dianggap air obat tidak larut [2] yang
telah di pasar dalam AS selama lebih dari 50 tahun dengan
persaingan generik terbatas. The dua produk berikutnya dimodifikasi
bentuk rilis dosis, dengan tidak langsung formulir yang tersedia di
AS rilis dosis. Procardia XLW memiliki klaim rilis dimodifikasi
unik yang produk segera dibebaskan tidak ada di label yang [3].
Sinemetw adalah kombinasi dari dua obat, levodopa dan carbidopa,
agen terapeutik aktif dan inhibitor metabolik. Akhirnya, ada vaksin
polio oral produk obat dengan BA lisan mungkin sangat rendah.
Setengah kehidupan pasar panjang produk obat ini adalah dalam ada
ukuran kecil karenakesulitan dalam pertemuan BE persyaratan, dan
oleh karena itu, dalam hal ini akal, sifat biofarmasi dan kualitas.
3 Perubahan Peraturan Biopharmaceutics dan keamanan obat telah
memainkan penting peran dalam perubahan peraturan utama di Amerika
Serikat. Pertama, 1938 Makanan Obat dan Kosmetik Act (FDCA) adalah
hasil dari penggunaan etilen glikol untuk melarutkan obat. dengan
kematian berikutnya karena etilena glikol dalam formulasi, yang
FDCA 1938 diperlukan produk obat aman [4]. Karena obat generik yang
diperlukan untuk memenuhi keamanan penting, khasiat, dan BE
kriteria, sedikit yang disetujui di bawah ini peraturan. Pada tahun
1984, Kompetisi Harga Obat dan Paten Term Restorasi Act (Waxman
Hatch Act) [4] disahkan, dan prosedur yang ditetapkan aplikasi obat
baru disingkat (ANDA), diizinkan FDA untuk menyetujui generik
produk untuk obat yang sudah ditemukan aman dan efektif, dan
diformalkan kriteria untuk farmasi kesetaraan dan BE. Proses
persetujuan untuk generik obat disederhanakan. Banyak obat generik
menjadi tersedia setelah tindakan ini mengubah persyaratan untuk
persetujuan. akhirnya, ada UU Generik Drug Enforcement pada tahun
1992 yang termasuk (antara penambahan lainnya) pemeriksaan ke
persyaratan untuk menjamin kualitas obat generik produk di Amerika
Serikat. Dua periode perubahan peraturan ini adalah karena masalah
Biopharmaceutics, dan BE memainkan utama peran dalam pengembangan
standar obat. 4. definisi Internasional Di seluruh dunia, definisi
serupa BA digunakan dalam semua yang relevan pedoman. Menurut Kode
Peraturan Federal (CFR 21.320.1), di Amerika Serikat, BA berarti
`tingkat dan sejauh mana bahan obat aktif atau terapeutik separoh
diserap dari produk obat dan menjadi tersedia di lokasi kerja obat
'. Definisi ini tidak termasuk banyak informasi mekanistik. Di sisi
lain, daripada berfokus pada `tingkat dan luasnya ', dengan fokus
pada `diserap 'bagian dari definisi ini, yang secara teknis mungkin
diambil sebagai penyerapan ke dalam sel-sel usus atau melalui
persimpangan ketat dari gastrointestinal (GI) saluran (Gambar. 1),
mengarah ke penyederhanaan persyaratan peraturan. The `Catatan
untuk bimbingan pada penyelidikan bioavailabilitas dan
bioekivalensi 'Panitia proprietary produk obat-obatan (CPMP) dari
Eropa Badan Evaluasi Obat-obatan (EMEA) memperluas atas definisi
dengan menambahkan kalimat `BA dipahami sejauh dan tingkat ke
substansi atau yang terapeutik separoh disampaikan dari bentuk
farmasi ke dalam sirkulasi umum '[5]. Kalimat ini tambahan,
termasuk variasi izin sistemik di denition, adalah lebih ketat.
Titik pandang mekanistik dalam definisi ini membedakan antara
ketersediaan sistemik dan penyerapan. Ketersediaan sistemik
merupakan jumlah obat yang tiba di sirkulasi sistemik [6], dan tes
ini berdasarkan Cmax dan AUC, yang biasanya diukur nilai dan dapat
bervariasi karena clearance, mis proses metabolisme [7].
Penyerapan, di sisi lain, merupakan perembesan ke mukosa usus dari
saluran pencernaan [8,9]. ketersediaan obat ke dalam sistem portal
atau fraksi dosis diserap ke dalam sistem portal, atau mukosa usus,
merupakan batas atas untuk jumlah obat yang dapat mencapai
sirkulasi sistemik [8]. Meskipun sulit untuk membuat langsung
pengukuran di saluran pencernaan untuk mengukur tingkat dan luasnya
penyerapan obat [9], kesimpulan penting dapat ditarik dari sudut
pandang ini yang memungkinkan penyederhanaan obat standar peraturan
berdasarkan pendekatan mekanistik ini. Pendekatan modern untuk BE
harus mempertimbangkan, selain ketat parameter empiris seperti AUC
dan Cmax, yang mekanistik elemen dari proses penyerapan. Ada
sedikit yang mekanistik Informasi yang dapat diperoleh dari Cmax
dan AUC, dan mereka bisa tidak sensitif terhadap perumusan
perubahan [10]. Definisi BE dari '94 konferensi BIO-internasional
didasarkan pada konsentrasi profil waktu empiris parameter `dua
produk medis dianggap bioekuivalen ketika konsentrasi mereka vs
profil waktu, dari dosis molar yang sama, sangat mirip bahwa mereka
tidak mungkin menghasilkan perbedaan klinis yang relevan dalam
terapi dan / atau efek samping '[11]. Baru-baru ini, FDA telah
mengeluarkan pedoman berjudul `pengabaian in vivo BA dan BE studi
untuk segera rilis bentuk sediaan padat oral yang mengandung gugus
aktif tertentu / bahan aktif berdasarkan BCS '[12]. Pedoman baru
ini adalah memodifikasi paradigma mengenai peraturan BE di AS. BCS
juga bergantung pada pengujian disolusi, dan set standar disolusi
yang dapat digunakan sebagai dasar untuk meminta keringanan dari in
vivo BE studi; menekankan posisi dapat menguji in vitro mekanis
bukan di vivo empiris [13]. Kedua mekanistik pengetahuan dan
peraturan berdasarkan formulasi obat penyerapan memungkinkan
seseorang untuk memprediksi dan memastikan BE. Jika dua produk obat
memiliki in vivo profil disolusi yang sama dalam semua kondisi
luminal, mereka akan hadir sama profil waktu konsentrasi pada
membran usus
permukaan dan ini akan mengarah pada tingkat yang sama dan
tingkat penyerapan [8]. Pengenalan penyederhanaan BCS di FDA
Pedoman merupakan langkah maju yang besar dalam peraturan produk
obat oral. Bimbingan mengklasifikasikan obat zat menjadi empat
kategori sesuai dengan permeabilitas mereka dan sifat kelarutan
(Tabel 1) [12]. FDA pedoman menunjukkan standar internal dan zat
penanda untuk mencirikan permeabilitas zat obat in vitro dan in
vivo (Tabel 2). BCS digunakan untuk menetapkan standar disolusi
produk obat untuk mengurangi in vivo BE persyaratan [8,14].
pengetahuan BCS juga dapat membantu ilmuwan formulasi untuk
mengembangkan bentuk sediaan berdasarkan mekanistik, bukan
empiris,
pendekatan [15]. Hal ini memungkinkan seseorang untuk menentukan
potensi untuk in vitro dan in vivo korelasi, dan dapat secara
signifikan mengurangi in vivo. 5. pertimbangan GI Pada prinsipnya,
kecepatan pelepasan obat dari dosis yang bentuk dalam saluran GI
harus dipertimbangkan. Obat pembubaran, terutama untuk obat larut
buruk, bisa terbatas karena dengan volume jus usus tersedia dalam
usus dan pH (Gambar. 2). Di sisi lain, diketahui bahwa garam empedu
dapat meningkatkan kelarutan zat lipofilik [16 18], dan adanya
makanan dapat memiliki dampak tambahan pada pelarutan dan
penyerapan obat [19,20]. Selain itu, pengosongan lambung [21,22]
dan GI waktu transit adalah parameter penting untuk onset dan
derajat penyerapan obat [23,24]. Untuk beberapa bentuk sediaan
extended-release dikendalikan atau, pola motilitas usus dapat
berdampak pada tingkat dan luasnya pembubaran obat [25]. Selain
itu, obat Jumlah dalam lumen usus dapat dikurangi karena
hidrolitik, metabolik, atau enzimatik degradasi sepanjang saluran
GI disebabkan oleh lingkungan luminal mengubah atau bakteri dan
enzim [26,27]. Dalam transit GI, permeabilitas obat dapat berubah
karena faktor fisiologis [13]. GI pembubaran dan permeabilitas
membran obat ke mukosa adalah parameter kunci dalam penyerapan
obat. Seperti ditunjukkan dalam Gambar. 1, ada jalur yang berbeda
dan mekanisme untuk transportasi membran [28,29]. ada banyak faktor
kimia jelas kompleks dan fisiologi terlibat. Namun, fraksi diserap
merupakan batas atas untuk jumlah obat yang dapat mencapai sistemik
sirkulasi. 6 penyerapan obat dan BCS Untuk mengikuti pergerakan
bentuk sediaan melalui GI saluran, seluruh proses harus dipecah
menjadi perusahaan bagian komponen untuk melihatnya secara mekanis.
menerapkan Hukum Fist Fick untuk membran penyerapan seluruh
permukaan mukosa dapat ditulis sebagai dalam Pers. (1)
dimana Jw adalah transportasi massal di seluruh dinding usus, Pw
dapat diasumsikan sebagai permeabilitas efektif, Cw adalah
konsentrasi obat di membran, dan A adalah luas permukaan. Eq. (1)
menunjukkan bahwa permeabilitas dan kelarutan adalah dasar variabel
untuk menggambarkan transportasi massal melalui membran.
Berdasarkan neraca massa dalam usus [30], kuantitatif berbeda dan
pendekatan mekanistik telah dikembangkan untuk memprediksi
penyerapan GI obat dan dibahas oleh Yu et al. [31]. Hubungan umum
antara Peff dan fraksi dosis diserap (F) ditunjukkan pada Gambar. 3
Di sini, asumsi
dibuat bahwa kelarutan obat tidak terbatas [32]. penting
informasi yang dapat diambil dari bentuk grafik adalah bahwa jika
nilai Peff obat di bawah 2, maka penyerapan obat akan lengkap,
sedangkan jika Peff memiliki nilai lebih dari 2, penyerapan lengkap
dapat diharapkan [8]. BCS mendefinisikan tiga nomor berdimensi,
dosis nomor (Do), nomor pelarutan (Dn) dan penyerapan nomor (An),
untuk menandai zat narkoba. Maskapai jumlahnya kombinasi
fisikokimia dan fisiologis parameter dan merupakan pandangan yang
paling mendasar penyerapan obat GI. Pertama, jumlah penyerapan
adalah rasio permeabilitas (Peff) dan jari-jari usus (R) kali waktu
tinggal kTsil di usus kecil, yang dapat ditulis sebagai rasio waktu
tinggal dan serap waktu kTabsl (Persamaan (2).)
Kedua, adalah jumlah pelarutan (Dn) yang merupakan rasio waktu
tinggal untuk waktu pembubaran kTdissl, yang termasuk kelarutan
(Cs), difusivitas (D), densitas (r), dan jari-jari partikel awal
(r) dari senyawa dan usus waktu transit kTsil (Persamaan (3).)
Akhirnya, ada nomor dosis, Do, yang didefinisikan sebagai rasio
konsentrasi dosis kelarutan obat (Persamaan (4).).
dimana Cs adalah kelarutan, M adalah dosis, dan V0 adalah volume
air yang diambil dengan dosis, yang umumnya ditetapkan menjadi 250
ml. Seperti ditunjukkan dalam Gambar. 3, fraksi diserap (F) larutan
berikut fungsi eksponensial, dan dapat dihitung dengan Eq. (5)
[32]
7 Kelas II obat Yang menarik adalah obat kelarutan yang rendah,
di mana UX maksimal karena penyerapan sama dengan kelarutan kali
permeabilitas [32]. Untuk obat tersebut, pembubaran adalah penting
karena perubahan konsentrasi obat yang sebenarnya dalam larutan
dari waktu ke waktu. Akibatnya, pembubaran dibawa ke dalam sistem
klasifikasi karena dampak konsentrasi obat pada permukaan membran.
Pembubaran buruk senyawa larut biasanya rendah (Dn, 1), sementara
untuk banyak senyawa yang sukar larut An dan Do biasanya tinggi
(kelas II). Jika An dan Dn rendah, maka obat akan dianggap sebagai
obat kelas IV. Dengan asumsi bahwa pembubaran tidak terbatas [32],
dosis fraksi diserap dari suspensi dapat dihitung sebagai Eq.
(6)
Dua contoh klasik dari obat yang sukar larut adalah digoxin dan
griseofulvin. Mereka memiliki sekitar kelarutan yang sama sekitar
20 mg / ml. Namun, normal diberikan dosis tunggal berbeda.
Akibatnya, volume yang diperlukan untuk membubarkan dosis oral
tunggal digoxin sekitar 20 ml, sedangkan volume yang diperlukan
untuk membubarkan dosis tunggal griseofulvin adalah 33 l, sejumlah
besar yang tidak dapat diberikan. Dalam hal BCS, kedua obat
memiliki dosis yang berbeda angka, lihat Tabel 3. Gambar. 4.
menunjukkan hubungan antara Do dan Dn on dosis fraksi diserap (F)
dari dosis pada diberikan An. Fraksi diserap dalam grafik mencapai
1 (Penyerapan 100%) karena dalam contoh ditunjukkan,
Waktu penyerapan lebih pendek dari waktu tinggal [32]. Perubahan
signifikan dalam kurva yang terjadi di sekitar jumlah dosis 1 dan
nomor pembubaran 1 Dalam daerah, perubahan kecil dalam nilai Dn
atau Do dapat mengakibatkan perbedaan yang signifikan dalam fraksi
diserap. Akibatnya, untuk mengetahui di mana obat terletak di
grafik ini dapat membantu mengatasi masalah BA pada tahap awal
dalam perumusan pembangunan. Jika mungkin, sifat formulasi telah
diubah sehingga dataran tinggi grafik dapat dicapai. The Do dan Dn
dari digoxin dan griseofulvin ditandai dengan Gambar. 4. Menurut
Eq. (3), untuk digoxin, penyerapan lengkap dapat diharapkan jika
ukuran partikel cukup kecil (Dn tinggi). Jika ukuran partikel
serbuk obat terlalu besar (kecil Dn), maka digoxin dapat dianggap
sebagai pembubaran suatu obat terbatas. Dalam hal ini, waktu
transit akan terlalu pendek untuk pembubaran obat dan penyerapan,
sementara micronized sebuah bubuk obat dapat larut lebih cepat
karena radius, dan waktu penyerapan dapat cukup untuk lengkap
penyerapan [33,34]. Dalam kasus griseofulvin, mikronisasi tidak
akan meningkatkan fraksi diserap secara signifikan. Untuk obat ini,
selain perubahan Dn, perubahan Do juga diperlukan untuk naik ke
dataran tinggi penyerapan lengkap. Perubahan nilai Do disebabkan
oleh perubahan dalam rasio dosis / konsentrasi dan kelarutan.
Sementara dosis biasanya diatur dan volume yang diperlukan untuk
membubarkan dosis tunggal griseofulvin terlalu tinggi (33 l), dan
karena itu terbatas pada banyak jumlah yang lebih kecil,
satu-satunya parameter yang dapat diubah adalah kelarutan. Dalam
kasus griseofulvin, perubahan yang cukup Do adalah karena
peningkatan kelarutan [34,35]. Jika seperti perangkat tambahan
kelarutan tidak efisien, maka griseofulvin dapat dianggap sebagai
obat terbatas kelarutan, karena
kekurangan cairan yang tersedia. Di sisi lain, jika bahan
formulasi mengaktifkan solubilisasi efisien obat dalam jus lambung,
penyerapan lengkap dapat diharapkan. 8 in vitro / in vivo korelasi
(IVIVC) dan pengembangan uji disolusiUntuk mendirikan IVIVC,
beberapa faktor harus dipertimbangkan. Pada Tabel 1, harapan IVIVC
untuk BCS berbeda kelas diberikan. Namun, jika IVIVC dapat
diharapkan, pilihan media yang sesuai, yaitu salah satu yang dapat
mensimulasikan pembubaran in vivo, sangat penting. farmakope
nasional menggambarkan media yang uji beda untuk menutupi pH
fisiologis berkisar antara 1,2 dan 6,8. Namun, bagi banyak obat
yang adalah sukar larut dalam rentang pH ini, media ini tidak
sangat berguna. Kelarutan berair adalah fungsi dari lipofilik dan
Sifat hidrofilik dari molekul dan dapat ditingkatkan dengan
meningkatkan lipofilisitas medium, atau dengan meningkatkan
hidrofilisitas dari molekul itu sendiri, mis menggunakan nya garam
[36,37]. Cara termudah untuk mempengaruhi kelarutan suatu pH obat
sensitif adalah mengubah pH medium [14], atau untuk memperkenalkan
pelarut organik. Jika perubahan pH dalam Kisaran pH fisiologis 1 8,
kelarutan diperoleh dan Data disolusi dapat digunakan untuk
membangun IVIVC [38]. Perubahan pH di luar kisaran ini membuat
perbandingan antara in vitro dan in vivo situasi mustahil. The
Situasi yang sama terjadi jika pelarut organik yang digunakan,
yaitu cara kurang disukai; karena dalam kasus terkontrol melepaskan
bentuk sediaan, komponen rilis pengendali dapat dipengaruhi oleh
pelarut dan korelasi tidak mungkin diperoleh. Komposisi media
disolusi yang modern harus memberikan prediktabilitas yang baik
dari in vivo kinerja dari bentuk sediaan. 9. Misel dan emulsi
sistem Cara lain untuk meningkatkan kelarutan obat selain pH
perubahan, atau penggunaan pelarut organik, adalah penambahan
surfaktan pada media atau penggunaan emulsi [35,39 41]. Media-media
tersebut lebih baik dari pada pH non-fisiologis perubahan atau
pelarut organik, karena mereka mungkin dapat mensimulasikan
lingkungan in vivo dari lumen usus [16]. Dalam saluran pencernaan,
garam empedu dan lesitin secara fisiologis hadir, dan meningkatkan
pembasahan [42] dan kelarutan banyak zat lipofilik [17,18]. Selain
itu, interaksi jus usus dengan lipid atau komponen makanan dapat
meningkatkan pembentukan emulsi [43]. In vitro, selain komponen
empedu alami, sejumlah surfaktan sintetis tersedia untuk media
pembubaran [44,45]. Dalam satu studi, beberapa permukaan yang
berbeda aktif zat, termasuk sodium lauril sulfat (SLS),
dodecyltrimethyl amonium bromida (DTAB), Tween 20 (TW 20) dan
emulsi yang mengandung Tween 20 dan minyak yang berbeda / ransum
air, digunakan untuk menyelidiki dampak dari misel dan sistem
emulsi pada fluks dan solubilisasi yang peningkatan griseofulvin
[46].
Dalam pers. (7 9), model peningkatan laju disolusi berdasarkan
pada faktor peningkatan fluks [39] ditampilkan, di mana Jtot adalah
total fluks, Js adalah fluks dalam pelarut, Deff adalah efektif
difusivitas, Ds difusivitas dalam pelarut, Ctot adalah total
konsentrasi, dan Cs adalah kelarutan. k * adalah equibrilium yang
koefisien, Csm (0) adalah konsentrasi obat dimuat misel, subskrip
(0) menunjukkan permukaan untuk solid, dan Cm (b) adalah
konsentrasi surfaktan dalam larutan massal. Seperti terlihat pada
Tabel 4, peningkatan kelarutan menggunakan surfaktan bisa sampai
150 kali lipat dibandingkan dengan sederhanaair. Peningkatan
kelarutan tertinggi dicapai pada percobaan ini menggunakan 2% SLS,
sementara DTAB menunjukkan 42- lipat peningkatan dan TW 20
menunjukkan hanya tujuh kali lipat tambahan. Garam empedu yang
digunakan pameran moderat untuk solubilisasi miskin dibandingkan
dengan SLS dan DTAB. surfaktan farmasi dapat mendekati solubilisasi
dari in vivo surfaktan [41,47]. Dibandingkan dengan peningkatan
kelarutan tinggi, fluks peningkatan sistem misel hanya meningkat 40
kali lipat, dan peningkatan fluks dari garam-garam empedu adalah
sekitar lima kali lipat. Alasan bahwa laju disolusi meningkat
sampai 40- lipat sedangkan kelarutan meningkat hingga 150 kali
lipat, adalah karena penurunan koefisien difusi sistem misel
dari
sekitar sepertiga ke seperempat dari koefisien difusi solusi
[36,39]. Fenomena ini disebabkan ukuran misel (Gbr. 5). Diameter
jauh lebih besar dari misel yang hasil dalam difusi lebih lambat
dibandingkan dengan molekul terlarut. Pada konsentrasi surfaktan
yang tinggi, zat terlarut dalam misel, dan misel, karena ukurannya,
berdifusi lebih perlahan-lahan. Oleh karena itu, konsekuensi dari
solubilisasi obat dalam misel adalah penurunan jelas koefisien
difusi [44]. Karena solubilisasi efisien SLS, penurunan nomor dosis
yang sangat tinggi griseofulvin dari 133 di dalam air (Tabel 4)
sekitar 1 dalam medium yang mengandung 2% SLS dapat diamati. Selain
perubahan Do, peningkatan nomor pembubaran dari 0.23 dalam air
untuk 7.62 di 2% SLS terjadi. Namun, jumlah dosis pendekatan hampir
1 dan nomor pembubaran meningkat antara 1 dan 10, memberikan bukti
untuk solubilisasi besar griseofulvin di SLS. Menurut Gambar. 3,
nilai-nilai ini mengarah ke daerah penyerapan lengkap dari dosis.
Tentu saja, in vivo solubilisasi tidak benar-benar diketahui,
tetapi ini nilai dapat digunakan sebagai referensi dalam simulasi
dan estimasi penyerapan obat. Potensi solubilisasi peningkatan
surfaktan farmasi dapat digunakan untuk mengembangkan media
disolusi yang mampu mensimulasikan dalam vivo lingkungan untuk
membentuk IVIVIC. Faktor lain untuk dipertimbangkan adalah bahwa
pembentukan misel di vivo tergantung pada beberapa faktor
fisiologis, misalnya pH, empedu konsentrasi dan konten lesitin.
Selain itu, pengaruh makanan dan lipid dalam usus dapat
meningkatkan formasi emulsi. Langkah selanjutnya untuk
mensimulasikan situasi di vivo adalah untuk menyelidiki sistem O /
W emulsi, dan misel mereka dan emulsi memfasilitasi pembubaran dan
kelarutan peningkatan pada obat-obatan. Sebuah sistem misel terdiri
dari vesikel yang relatif kecil surfaktan, sedangkan emulsi O / W
ditandai oleh Kehadiran misel dan vesikel lipid jauh lebih besar
dikelilingi oleh surfaktan (Gbr. 6). Obat dapat berdifusi
ke fase lipid emulsi, atau dapat dilarutkan oleh misel. Untuk
model ini adalah kompleks, karena, karena surfaktan dan struktur
pada antarmuka antara air dan fase lipid, difusi dalam vesikel dan
antarmuka penghalang telah dianggap sebagai resistensi potensial
hambatan. Selain itu, jari-jari emulsi dan viskositas sistem emulsi
dapat menurunkan difusivitas, seperti ditampilkan sebelumnya, untuk
solusi dan misel sistem berair. Selain itu, dalam emulsi,
konsentrasi misel rendah pada konsentrasi surfaktan yang sama
diharapkan dalam media karena tetesan lipid akan mengkonsumsi
bagian dari surfaktan. Sebuah transportasi massal keseluruhan lebih
lambat dalam emulsi dibandingkan dengan sistem misel dapat
diharapkan, karena tetesan yang lebih besar dan konsentrasi misel
yang lebih rendah. Gambar. 7 menunjukkan bahwa sistem emulsi mampu
meningkatkan fluks dan tidak, seperti yang diharapkan,
menguranginya. kontribusi terhadap peningkatan fluks ini disebabkan
oleh partikel emulsi, serta fase surfaktan dalam fasa berair.
Perbandingan sistem surfaktan dan emulsi sistem menunjukkan bahwa
pengaruh misel bagian yang paling penting untuk peningkatan fluks,
dan bahwa peningkatan disumbangkan oleh emulsi adalah lebih
moderat. Bersama-sama, kedua efek menetralkan penurunan yang
diharapkan fluks. Pada Tabel 4, jumlah dosis yang dihitung untuk
griseofulvin di sistem emulsi menurun secara signifikan
dibandingkan dengan surfaktan saja. Hal ini dapat dijelaskan oleh
efisiensi tinggi dari fasa minyak untuk melarutkan obat lipofilik
dan ke solubilisasi sistem misel. Dari perubahan Do dan Dn
ditunjukkan pada Tabel 4, kesimpulan dapat ditarik bahwa media
emulsi akan hanya memiliki efek kecil pada laju disolusi, tapi
menawarkan peningkatan yang signifikan dalam solubilisasi obat
lipofilik [44]. 10 pH dan kelarutan Banyak obat yang terionisasi
dalam pH fisiologis
Kisaran [48], yang dampak kelarutan air mereka [49]. karena
untuk pH, kelarutan dapat meningkatkan, atau pH yang tidak
menguntungkan perubahan bahkan dapat menyebabkan pengendapan dari
terlarut obat. In vivo, kompleksitas meningkat karena yang berubah
terhadap para pH dengan waktu dan posisi dalam usus, serta berbagai
konsentrasi surfaktan dan profil waktu. Dengan demikian,
memprediksi dalam solubilisasi vivo dalam faktor-faktor ini cukup
sulit. In vitro, kombinasi pH dan surfaktan efek dapat menyebabkan
pemahaman yang lebih baik dari in vivo situasi. Sebuah model
sederhana, ditunjukkan pada Gambar. 8, menyajikan solubilizations
dari kedua terionisasi dan serikat pekerja obat, serta kontribusi
ionisasi total solubilisasi untuk obat asetat zat [44]. Piroksikam
digunakan sebagai model obat untuk belajar pengaruh kelarutan pada
perubahan kadar surfaktan dan pH [50]. Obat ini sedikit larut dalam
air, tetapi sedikit larut dalam larutan alkali berair karena yang
sifat asam lemah (pKa, 6.1). Salah satu poin kunci adalah untuk
mengetahui pengaruh misel solubilisasi pada
spesies terionisasi, dan apakah kontribusi surfaktan dan pH yang
aditif. Dalam Gambar. 9, dampak dari kedua faktor di solubilisasi
yang piroksikam ditampilkan. Bentuk grafik menunjukkan Efek
gabungan dari pH dan surfaktan. Sebuah sepuluh kali lipat perkiraan
peningkatan kelarutan pada pH rendah ini disebabkan oleh
konsentrasi surfaktan, sedangkan peningkatan 100 kali lipat
solubilisasi adalah karena pH. Selanjutnya, pada pH tinggi
nilai-nilai, ada relatif sedikit efek surfaktan pada pelarutan,
menunjukkan bahwa surfaktan terutama dampak solubilisasi spesies
berserikat pada pH rendah nilai-nilai. Akibatnya, pengaruh
surfaktan pada kelarutan yang paling penting pada nilai pH rendah,
dan maksimal peningkatan kelarutan terjadi pada pH tinggi (170-
lipat) dan karena pH (150 kali lipat), dan tambahan, karena
kehadiran surfaktan (20 kali lipat). Kedua faktor meningkatkan laju
disolusi, mirip dengan peningkatan kelarutan, tetapi untuk tingkat
yang lebih rendah (data tidak ditampilkan). Efek surfaktan maksimum
pada pembubaran adalah sepuluh kali lipat, sedangkan peningkatan
maksimum pada kelarutan adalah 15 kali lipat. Hal ini menunjukkan
bahwa peningkatan pembubaran adalah karena pH, daripada efek
surfaktan. solubilisasi dan pembubaran spesies terionisasi dalam
media surfaktan dapat disimpulkan sebagai kontribusi aditif dari pH
dan kelarutan. Kesimpulan keseluruhan dari percobaan yang berbeda
karya adalah bahwa surfaktan farmasi dapat digunakan untuk meniru
in vivo solubilisasi obat yang sukar larut dalam misel dan emulsi
sistem. The in vitro hasilnya mungkin digunakan sebagai pengganti
untuk memprediksi kinerja in vivo dari bentuk sediaan untuk
menetapkan IVIVCs. Hal ini memungkinkan cukup penyederhanaan dalam
media disolusi dan metode.