Judul Protokol : Studi Bioekivalensi dari Formulasi Kaplet
Metformin HCL XR pada sukarelawan Indonesia yang sehat.
Kp/Kelompok: D/1
Anggota: Dicky Pranajaya (1120018) ; Maureen Elysia (1120221) ;
Ruth Stefany w (1120208)
I. LATAR BELAKANG
Metformin hidroklorida merupakan obat oral antihiperglikemia
yang meningkatkan kontrol glukosa pada pasien diabetes tipe 2
dengan menurunkan kadar glukosa plasma basal dan postprandial.
Metformin HCl menurunkan produksi glukosa di hepar, menurunkan
absorbs glukosa intestinal, dan meningkatkan sensitivitas insulin
dengan meningkatkan pemanfaatan dan pengambilan glukosa perifer.
Tidak seperti golongan sulfonilurea, metformin tidak menyebabkan
hipoglikemia pada pasien dengan DM tipe 1 maupun pada pasien normal
( kecuali pada kondisi khusus ) dan tidak menyebabkan
hiperinsulinemia.
Metformin HCl diabsorbsi secara perlahan di saluran pencernaan
dengan bioavailabilitas 50 sampai 60%. Puncak kadar plasma (Cmax)
dari 1,6 0,38 g/ml dicapai pada Tmax 2,6 0,8 jam setelah pemberian
oral dengan dosis tunggal 500 mg. Dengan mengabaikan ikatan protein
plasma dan sekitar 90% absorbsi obat dari eliminasi melalui renal
dalam 24 jam pertama, dengan waktu paruh eliminasi plasma 3,6 6,2
jam.
II. TUJUAN PENELITIAN
Penelitian ini dilakukan untuk mengevaluasi bioekivalensi dari
750 mg metformin HCl tablet XR yang dibuat oleh Ferron Par
Pharmaceutical, Indonesia, dengan tablet pembanding yang dibuat
oleh Bristol-Myres Squibb Company, Indonesia, pada sukarelawan
Indonesia yang sehat.
III. RANCANGAN PENELITIAN
Penelitian dilakukan dengan rancangan open labeled, randomized,
dan dua periode crossover design dengan washout period selama 1
minggu.
IV. KRITERIA PEMILIHAN SUBYEK
a. Asal /golongan sukarelawan :
Sukarelawan dipilih secara bebas yang berasal dari Indonesia
sebanyak 12 subjek relawan dewasa yang berumur sekitar 20-32 tahun
( 23 3.28 tahun) dengan bobot tubuh subjek antara 50 -72 kg (59,5
7,79 kg) dan tinggi subjek sekitar 159-173 cm (168,33 6,23 cm).
b. Kriteria :
1. Sehat (Telah melewati tes fungsi ginjal, fungsi liver,
analisa darah dan urin)
2. Tidak hamil
3. Tidak merokok
4. Tidak memiliki riwayat penyakit ginjal dan liver
5. Tidak memiliki riwayat mengguna alkohol dan riwayat
pengobatan lain dalam jangka waktu yang lama
c. Penyakit :
Sukarelawan tidak boleh memiliki riwayat penyakit ginjal dan
liver, riwayat mengonsumsi alkohol atau pengobatan-pengobatan lain
selama jangka waktu yang lama.
d. Obat-obat yang diminum:
Semua sukarelawan dihindarkan untuk mengonsumsi obat-obatan
paling tidak 2 minggu sebelum dan setelah penelitian. Mereka juga
dicegah untuk mengonsumsi alkohol, cafein, cokelat, the, atau kue
setidaknya 24 jam sebelum diberi dosis uji sampai pengumpulan
sampel darah terakhir.
V. PROSEDUR
a. Perlakuan terhadap subyek :
Setiap sukarelawan mendapatkan dosis oral 750 mg metformin HCl
XR dengan rancangan studi 2-way crossover. Dosis diterima dengan
250 mL larutan 20% glukosa dalam air. Terdapat 1 minggu periode
washout di antara 2 dosis yang diberikan. Subyek diharuskan
berpuasa 10 jam sebelum sampai 4 jam setelah pemberian obat.
Pemberian asupan serupa untuk semua sukarelawan yang dihidangkan 4
jam (sarapan), 8 jam (makan siang), dan 12 jam (makan malam)
setelah pemberian dosis. Sebelum tidur, untuk menjaga kadar
glukosa, diberikan 200 mL larutan glukosa kepada sukarelawan.
b. Detail bahan penelitian :
Sekitar 7 mL sampel darah diambil pada waktu : 0 (sesaat setelah
pemberian obat), 1.0, 1.50, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 6.0, 8.0,
10.0, 14.0, 18.0, 24.0, dan 30.0 jam setelah pemberian obat.
VI. KRITERIA PENGELUARAN SUBYEK
Dalam penelitian ini dari 20 subjek tidak ada yang masuk dalam
kriteria pengeluaran.
VII. MACAM CUPLIKAN BIOLOGIK
a. Waktu-waktu pengambilan :
Sampel darah diambil pada waktu : 0 (sesaat setelah pemberian
obat), 1.0, 1.50, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0, 14.0,
18.0, 24.0, dan 30.0 jam setelah pemberian obat.
b. Gambaran cara penanganan cuplikan :
Setelah sampel darah diambil, dilakukan sentrifugasi. Plasma
terpisah dan dibekukan pada -200C hingga dianalisa. Konsentrasi
metformin HCl dianalisa dengan metode HPLC dengan detector photo
diode array. Fase geraknya ialah buffer asetonitril-fosfat dengan
10 mM sodium dodecyl sulfat (40:60) pH 7. Panjang gelombang yang
digunakan 234 nm. 600 L plasma dicampur dalam 1,5 mL vial eppendorf
dengan 30 L baku internal (diazepam, 1000 g/mL dalam air suling)
dan 600 L asam trikloroasetat 10%. Sampel dikocok selama 120 detik
dan disentrifugasi pada 10000 rpm selama 5 menit. Setelah itu, 1000
L supernatant dipisahkan dalam vial jernih sebelum penambahan 60 L
NaOH 4N. Campuran dikocok secara berputar selama 5 detik dan 100 L
sampel diinjeksikan ke dalam HPLC.
VIII. KRITERIA PEMASUKAN DAN PENGELUARAN CUPLIKAN
Dalam penelitian ini , semua subjek tidak masuk dalam kriteria
pemasukan dan pengeluaran cuplikan.
IX. PERTIMBANGAN ETIK
Semua sukarelawan menandatangani informed consent tertulis
setelah diberitahukan secara rinci penelitian yang didasarkan
kepada pedoman uji bioekivalensi Indonesia.
X. DATA
a. DATA ANALISIS & CUPLIKAN BIOLOGIS
Data kadar obat dalam plasma vs waktu dari masing masing
subjek.
Nilai parameter Bioavailabilitas dari subjek penelitian disertai
data deskriptifnya.
XI. ANALISIS HASIL
Farmakokinetik dan analisis statistik dari data plasma dan waktu
konsentrasi untuk setiap subjek. Masing-masing obat akan dianalisis
dengan metode non kompartemen. Area di bawah kurva kadar plasma
dari 0 hingga tak terbatas (AUC0-) akan dihitung sebagai
berikut:
AUC 0 - = AUC 0 - t + Auct - AUC0 - t
akan dihitung dengan aturan trapesium, di mana: t adalah waktu
titik terukur terakhir. Auct - akan dihitung dengan membagi C
(konsentrasi) oleh kemiringan yang akan diperkirakan dari tahap
eliminasi dengan analisis regresi. Waktu untuk puncak (tmax) dan
konsentrasi plasma puncak (Cmax) akan diambil dari data eksperimen.
Penghapusan paruh (t1 / 2) juga akan dihitung untuk evaluasi
tambahan. Nilai yang diperoleh dari AUC0 - AUC t - dan Cmax untuk
kedua produk, dianalisis secara statistik dengan menggunakan
analisis varians (ANOVA), untuk menentukan apakah perbedaan yang
signifikan dalam nilai-nilai variabel yang diteliti muncul, harus
masing-masing dari Sumber variasi: produk, pelajaran, periode dan
urutan administrasi. Interval kepercayaan 90% dari rasio (Uji /
Reference) akan dihitung untuk AUC0 - , AUC0-t dan parameter Cmax.
Nilai individu masing-masing parameter akan diubah sebelum analisis
dengan menggunakan transformasi logaritmik. Persiapan obat uji akan
dianggap bioekuivalen untuk referensi / persiapan standar jika
interval kepercayaan 90% dari rasio masing-masing parameter
bioavailabilitas berada dalam interval 70% - 143% untuk parameter
Cmax dan 80-125% untuk parameter AUC. Tmax dan t1 / 2 akan
dianalisis (sebagai evaluasi tambahan) dengan metode nonparametrik
(Wilcoxon rank test tanda) tanpa transformasi logaritmik. Semua
analisa statistik dilakukan dengan menggunakan Equivalent Test PK
2.0 program statistik.
XII. RINGKASAN DAN KESIMPULAN
Semua 12 Subjek relawan berhasil melakukan dan menyelesaikan uji
coba sesuai dengan protokol. Kedua metformin HCl formulasi yang
ditoleransi pada dosis yang diberikan dan tidak ada efek samping
serius klinis yang diamati. Dalam penelitian ini, plot profil
plasma individu untuk kedua formulasi yang digambarkan dalam
(Gambar 1) dan konsentrasi metformin rata-rata dibandingkan profil
waktu untuk kedua formulasi ditunjukkan pada (Gambar 2). Tujuan
dari penelitian crossover ini adalah untuk menguji bioekivalensi
dari Metformin HCl formulasi kaplet 750 mg XR, yang diproduksi oleh
PT Ferron Par Pharmaceuticals, dibandingkan dengan formulasi kaplet
referensi (Glucophage kaplet). Sebagai produk obat diperpanjang
produk rilis, obat itu diberikan dalam dosis tunggal. Parameter
farmakokinetik yang digunakan untuk menilai bioekivalensi dari
formulasi uji terhadap referensi yang AUC0-30h, AUC0- untuk tingkat
penyerapan dan Cmax dan tmax untuk penyerapan tingkat. Statistik
deskriptif parameter farmakokinetik untuk metformin HCl tes dan
referensi persiapan diringkas dalam Tabel 1 yang menunjukkan nilai
rata-rata dan kisaran untuk AUC 0-30 h, AUC 0-, Cmax dan t nilai
diperoleh untuk setiap formulasi. Farmakokinetik karakteristik t
max disajikan sebagai rata-rata ( SD). Hasil analisis bioekivalensi
diberikan dalam Tabel 2. interval kepercayaan 90% parametrik untuk
rasio T / R berkisar antara 94,78 -109,54 (titik memperkirakan
101,88) untuk AUC0-30h, 93,77- 109,87 (titik memperkirakan 101.50)
untuk AUC0- , 97,00-115,98 (titik memperkirakan 105,93) untuk Cmax,
masing-masing, dan seluruhnya dimasukkan withion batas
bioekivalensi penerimaan 80- 125% [CPMP 2001].
Kesimpulannya, dari dua formulasi metformin setara sehubungan
dengan tingkat dan tingkat penyerapan dan dapat dianggap terapi
setara dan dipertukarkan dalam praktek klinis.
INFORMED CONSENT
Surat Persetujuan/ Penolakan sebagai subyek penelitian
Saya yang bertanda tangan dibawah ini :
Nama:
Jenis Kelamin (P/L:
Usia/ Tgl Lahir:
Alamat:
No. Telp:
Menyatakan dengan sesungguhnya dari saya sendiri/ *sebagai orang
tua/ *suami/*istri/*anak/*wali dari :
Nama:
Jenis Kelamin (P/L):
Usia/ Tgl lahir:
Alamat:
No.Telp:
Dengan ini menyatakan untuk SETUJU/MENOLAK sebagai subyek
penelitian. Dari penjelasan yang diberikan, telah saya mengerti
segala hal yang berhubungan dengan penelitian yang dilakukan dengan
cara pengambilan sampel darah.
Surabaya,......................2015
Pelaksana/penelitiYang membuat pernyataan,
(_______________________)(_______________________)