Dr. Sultan AYDIN KÖKER İzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Çocuk Cerrahisi Hastanesi Çocuk Hematoloji-Onkoloji Kliniği TPHD OKULLARI OLGU SUNUMU
Dr. Sultan AYDIN KÖKERİzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Çocuk
Cerrahisi HastanesiÇocuk Hematoloji-Onkoloji Kliniği
TPHD OKULLARI OLGU SUNUMU
OLGU K.M.Ç
3 yaş 2 aylık, Kız Başvuru tarihi: 14 Ocak 2014 Son yatış tarihi:15 Temmuz 2014 Yakınma: Öksürük, ateş Yatış nedeni: Bronkopnömoni
ÖZGEÇMİŞ Prenatal-neonatal: Takipli gebelik, gebelikte İYE
nedeniyle anne antibiyoterapi kullanmış NSVY ile miadında hastanede doğmuş. DA:2950 gr Doğum boyu:? Beslenme: Anne sütü: 3 ay sonrasında
Formula mama Ek gıda: 6 aylıkken
ÖZGEÇMİŞ İlk kez 10 günlükken ağızda yara şikayeti başlamış. 40 günlükken pnömoni nedeniyle yatırıldığında timik aplazisi
saptanmış. Sık pnömoni geçirme öyküsü olması nedeniyle Pamukkale
ÜTF’de immun yetmezlik nedeniyle takipli
6 kez pnömoni, 1 kez otit, 1 kez İYE geçirme öyküsü mevcut.
ÖZGEÇMİŞ Hastanemize 14 Ocak 2014 tarihinde bronkopnomoni
nedeniyle Pamukkale ÜTF’den sevk edilmiş. Süt-2 servisinde yatışında yapılan cilt biyopsisi ile ektodermal displazi tanısı konmuş.
Çekilen toraks BT’de timik aplazi mevcut imiş. Sık ve ağır enfeksiyon geçirme öyküsü olması nedeniyle
immun yetmezlik düşünülerek aylık IVIG replasman tedavisi başlanmış.
SOYGEÇMİŞ Anne: 25 yaş, sağlıklı Baba: 29 yaş, sağlıklı Akrabalık yok G3P2A1K0 Ailede hala’da skleroderma mevcut.
FİZİK İNCELEME VA:10.700 gr(<3p) Boy:92 cm (10-25p)
Bel kuşağı bölgesinde anormal pigmentasyon El tırnaklarında distrofik bulgular Alopesi
Diş anomalisi var. Organomegali ve LAP yok Solunum sistemi: Yaygın ral, ronkus ve ekspriyum uzun var
Diğer sistem muyeneleri olağan
LABORATUAR Hb: 7,2 gr/dl Hct: %21,9 MCV: 100,8 fl MCH: 33 pg MCHC: 32,9 gr/dl RBC: 2,1X10⁻⁶/Μl RDW: %30,5 WBC: 14400/mm³ Trombosit:161.000/mm³
PY: eritrositler normokrom makrositer, anizositoz (+), poikoilositoz (+), polikromozi (+)
Ret: %7 Düzeltilmiş ret: %4,5 Direk coombs (-) Vit B12:567 pg/ml Folik asit:5,1 ng/ml T.bil:1,5 mg/dl LDH:615 IU/L (470-900) TFT: Normal Haptoglobulin: 88 mg/dl (20-200) Homosistein: 14,9 µmol/l (5-12) Kontrol homosistein:5,7 µmol/l (5-12)
GÖRÜNTÜLEME PAAG: Pulmoner fibrozis ile
uyumlu HRCT: Her iki akciğer
parankiminde üst loblar dışında yaygın asiner nodüleropasiteler yanısıra sağ akciğer orta lob ve sol akciğer lingulersegmentlerde hava bronkogramıiçeeren konsolidasyon alanları izlenmiştir. Sağda plevralaralıkta 2,5cm, solda 2cm kalınlıkta effüzyon mevcuttur.
EKO: Normal
HRCT
İMMUNOLOJİK DEĞERLENDİRME IGG:1528 IGM:315 IGA:117 IGE:149 IGG1:1130 yaşına uygun normal
sınırlarda Lenfosit paneli: Normal Antitetanoz: pozitif antiHbs: pozitif Antidifteri: pozitif ANA: negatif C3: 146 mg/dl (90-180) C4: 29 mg/dl (10-40)
Fakat yapılan tetkikler ile timik aplazisi olması, sık tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olması ve ağır seyreden enfeksiyon atakları olması nedeniyle aylık IVIG replasmanına başlanmış.
MAKROSİTER ANEMİEritrosit morfolojisiPeriferik yayma
Makroovalasitozhipersegmentasyon
Makroovalist yokHipersegmentasyon yok
Megaloblastik anemi
Serum B12 ve folat
B12 Folat
normal
İlaç öyküsü
İlaça bağlı megaloblastikanemi
retikülositoz
Hemoliz, kan kaybı,düzelmekte olan aplazi
Normal veya düşük
anemi
KİA ve biyopsi
Saf eritrosit aplazi
Diamond-blackfan anemisi
hiposelüler
Kemik iliğiYetmezlikleri (FA gibi)
Hb N veya hafif düşük
İlaçlarKonjeniatal kalp hastalığıDown sendromKC hastalığıAspleni
Vit B12:567 folik asit:5,1Homosistein:14,9 (5-12) kontrol homosistein: 5,7
Düzeltilmiş ret: %4,5Direk coombs (-)T.bil:1,5LDH:615 (470-900)Haptoglobulin: 88 (20-200)
retikulosit
TFT: NKc hastalığı yokTORCH: negatifEBV : negatifCMVPCR: negatifAMS: üreme saptanmadı.
KİA VE BİYOPSİ*KİA değerlendirilmesi: Normoselüler, megakaryosit izlenmedi.
Myeloid/eritroid seri oranı artmış. Myeloid seride çok aşikar olmamakla birlikte eritroid seride (özellikle geç dönemde) megaloblastik değişiklikler, çekirdek displazi bulguları ve bazofiliknoktalanma izlendi Blast izlenmedi.
*Kİ biyopsi: Değişken selülerite gösteren Kİ (%5-75)Yoğun intertrabeküler hemoraji alanları ve her üç seriye aitprekürsör hücreler izlenmekle birlikte, myeloid/eritroid seri oranı artmış olarak gözlenmiştir. Retiküler lifler derece 1, depo demiri +1’dir. İmmunhistokimyasal incelemede tek tükolarak CD117 ve CD34 pozitif myelositer prekürsörler izlenmiştir.Neoplastik infiltrasyon yoktur.
Kemik iliği biyopsi
POZİTİF BULGULAR Öyküde tekrarlayan ağız içi lezyonları(lökoplaki?) ve AC
enfeksiyonları Alopesi Boyun ve bel kuşağı bölgesinde anormal pigmentasyon El tırnaklarında distrofik bulgular,diş anomalisi Makrositik anemi, trombositopeni Pulmoner fibrozis Kemik iliği değişken selülerite
KEMİK İLİĞİ YETMEZLİKLERİ Tek hücre (unilineage) yetersizliği;
-Diamond Blackfan Anemisi-Konjenital Diseritropoetik Anemi-Pearson sendromu-Shwachman Diamond sendromu-TAR sendromu-Konjenital nötropeni-Konjenital amegakaryositik trombositopeni
3 hücre serisinde (trilineage) yetersizliği;-Fanconi Anemi-Diskeratosis Konjenita-Shwachman Diamond sendromu-Dubowitz sendromu
Anormal deri pigmentasyonu
tırnak distrofisi
lökoplaki
DİSKERATOZİS KONJENİTA
TELOMEROPATİ
SOMATİK ANORMALİLER/KOMPLİKASYONLAR
Anormaliler Hasta(%)
Anormal deri pigmentasyonu 89
Tırnak distrofisi 88
Kemik iliği yetmezliği 85,5
Lökoplaki 78
American Society of Hematology (ASH)ASH Education BookDecember 10, 2011vol. 2011 no. 1 480-486
SOMATİK ANOMALİLER/KOMPLİKASYONLARAnormaliler Hasta(%)
Epifora 30,5Gelişme geriliği/Öğrenme güçlüğü/Mental retardasyon 25,4Pulmoner hastalık 20,3Kısa boy 19,5Diş çürükleri/Kayıpları 16,9Özefagial striktür 16,9Saç dökülmesi/Gri saç/Seyrek kirpikler 16,1Hiperhidrozis 15,3Malignensi 9,8İntrauterin gelişme geriliği 7,6Karaciğer hastalığı/Peptik ülser/Enteropati 7,3Ataksi 6,8Hipogonadizm/İnmemiş testis 5,9Mikrosefali 5,9Üretral sitriktür/Fimozis 5,1Osteporozis/Aseptik nekroz/Skolyoz 5,1Sağırlık 0,8
American Society of Hematology (ASH)ASH Education BookDecember 10, 2011vol. 2011 no. 1 480-486
DİSKERATOSİS KONJENİTA Klasik tanı triadının 2’sinin olması DC tanısı için gereklidir.
Median tanı yaşı: 15 yaş Mukokutanöz anormallikleri olanların median başlangıç
yaşı:6-8 yaş İlk gelişen tırnak değişiklikleri Hematolojik anomaliler bazen mukokutanöz değişikliklerden
önce gelişebilir. Pansitopeni median yaşı:10 yaş
DİSKERATOSİS KONJENİTA Hastaların yaklaşık %50’sinde aplastik anemi 40’lı yaşlarda %90’dan fazla anemi görülür MCV yüksek, fetal hemoglobin yüksek bir anemidir
Klinik olarak çok geniş bir yelpazeye sahiptir.
FİBROBLAST KÜLTÜRÜ
PATOFİZYOLOJİ DC genlerindeki mutasyonlar defektif telomeraza neden olur Telomerler kromozomu stabilize eden ve kromozom uçlarında
bulunan tekrar eden yapılardır. Telomeraz, her DNA replikasyonu ile oluşan kromozomların
ucuna DNA sekanslarını ekler. Telomeraz aktivitesi, bazal epidermis tabakası, oral kavitenin
skuamoz epiteli, hematopoetik stem cell ve progenitör gibi turnoveri hızlı olan dokularda bulunmaktadır.
Telomerler her hücre bölünmesinde kısalırlar. Telomerazlar bu kısalmayı kompanse ederler. Bu sayede
kromozomun stabilizasyonunu sağlarlar. Telomeraz olmazsa her başarılı replikasyon ile telomer kısalır Ve kritik uzunluga ulaştığında hücreler yaşlanır.Blasco MA. Telomere length, stem cells and aging. Nat Chem Biol. 2007;3:640-649
TTAGGG
TELOMER İÇEREN KOMPLEKSLER
Diskeratozis konjenita ve kemik iliği yetmezlikleri ile ilişkili gen mutasyonları ‘TELOMEROPATİLER’
GENETİK DC sorumlu birçok gen tanımlanmıştır. Bunların hepsi
telomeraz biyolojisi ile ilgilidir.
Klinik fenotipi çok değişkendir. Aynı aile üyeleri bile farklı klinik gösterebilir. Bundan da çevresel faktörler ve çeşitli genlerin etkisi olduğu öne sürülmüştür.
GENETİK 3 genetik alt grubu vardır.
En yaygın X’e bağlı resesif fakat otozomal dominant veya resesif de olabilir
X’e bağlı resesif formu Xq28 geni sorumludur. Bu gen DKC1 olarak tanımlanmıştır. DKC1 diskerini kodlar. DKC1, nukleolar RNA ile ilişkili bir proteindir. Diskerin, telomerazkompleksi ilişkilidir.
Knight SW, Heiss NS, VulliamyTJ, Greschner S, Stavrides G, Pai GS, Lestringant G, Varma N,Mason PJ, Dokal I, Poustka A. X-linked dyskeratosis congenita is predominantly caused bymissense mutations in the DKC1 gene. American Journal of Human Genetics. 1999a; 65:50–58.
GENETİK Otozomal dominant form: TERC/TERT telomerazın RNA
komponenti defektif
VulliamyT, Beswick R, Kirwan M, Marrone A, Digweed M, Walne A, Dokal I. Mutations in the telomerase component NHP2 cause thepremature ageing syndrome dyskeratosis congenita. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2008;105:8073–8078.
GENETİK Otozomoal resesif form: NOP10 (snoRNP), NHP2
Pre mRNA splicing (birleşmesi) and telomer devamlılığı sağlar
Ribonukleoprotein kompleksidir. Bu komplekste, RNA molekül ve 4 protein
(diskerin,GAR1,NOP10 ve NHP2)vardır
GENETİK
AA, aplastic anaemia; ADDC,autosomal dominant dyskeratosis congenita; AR-DC, autosomal recessive dyskeratosiscongenita; ET, essential thrombocythaemia; HH, Hoyeraal Hreidarsson syndrome; PF,pulmonary fibrosis; MDS, myelodysplastic syndrome; PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinurea; RS, Revesz syndrome; S-DC, sporadicdyskeratosis congenita
SHELTERİN Son zamanlarda ise shelterin diye bir protein tanımlanmıştır. Shelterin, telomer üzerinde en az 3 etkiye sahiptir. Telomerik yapıda tanımlanmıştır. Telomeraz ile telomerik DNA sentezini kontrol eder. Shelterin aktive değilse telomerler , DNA’nın hasarlı tamir mekanizmalardan
saklanamazlar. Shelterin kompleksi içinde 6 protein var. Telomeric-repeat binding protein 1 (TERF1, TRF1), Telomeric-repeat binding protein 2 (TERF2, TRF2), TRF1-interacting nuclear factor 2 (TINF2, TIN2), TERF2-interacting protein (TERF2IP, RAP1), TIN2-interacting protein 1 (ACD, protein names include TPP1, TINT1, PIP1 and
PTOP) and Protection of telomeres (POT1, POT1)
de Lange T. Shelterin: the protein complex that shapes and safeguards human telomeres. Genes &Development. 2005; 19:2100–2110.
SHELTERİN
AA, aplastic anaemia; ADDC,autosomal dominant dyskeratosis congenita; AR-DC, autosomal recessive dyskeratosis congenita; ET, essential thrombocythaemia; HH, Hoyeraal Hreidarsson syndrome; PF,pulmonaryfibrosis; MDS, myelodysplastic syndrome; PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinurea; RS, Revesz syndrome; S-DC, sporadic dyskeratosis congenita
DC PATOFİZYOLOJİSİ
Telomeraz kodlayan hücreler ve telomerazyetmezliğinde gelişen defektlerOrgan Sistemleri Telomeraz ekspre eden
hücrelerEksiklik
SaçOral kaviteDeri
Akciğer Karaciğer Bağırsaklar Testisler Kemik iliği
Saç folikülleriSkuamöz epitelEpidermis, bazal tabaka
Tip 2 alveolar hücreler?Kript hücrelerSpermatogoniaProgenitör hücreler
AlopesiLökoplakiAnormal pigmentasyon ve diskeratotik tırnaklarPulmoner fibrozisSirozEnteropatiHipogonazimKemik iliği yetmezliği
KLİNİK Oldukça değişken Kemik iliği yetmezliği; insidansı %86 Ölümlerin %67’sinden sorumlu
İkinci ölüm nedeni pulmoner fibrozis %10-15 Malignensi nedeniyle mortalite %10
KLİNİK Malignensi, DC olgularının %9’unda kanser gelişir
(MDS,AML ve Hodgkin hastalığı) En yaygın baş-boyun skuamoz hücreli karsinom takiben
anorektal, mide, akciğerin skuamöz karsinomu görülür. Bu kanserlerin normal görülme yaşına göre daha küçük
yaşlarda rastlanmaktadır.
KLİNİK Nörolojik; DC ciddi bir formu, Hoyeraal-Hreidarsson(HH)
sendromudur. Bu sendromda serebellar hipoplazi, mikrosefali, gelişme geriliği var.
Revesz sendromu(RS) SSS kalsifikasyonu, serebellarhipoplazi, eksudatif retinopati ile karakterizedir
HH, çok sayıda gen tanımlanmıştır. Revesz sendromunda TINF2 sorumlu gendir.
KLİNİK İmmun yetmezlik; Önemli progresif bir immun yetmezlik gelişir. Öncelikli dominant olan hücresel immun yetmezlik olmasına
rağmen humoral yetmezlik ve nötropenide infeksiyonlarabaglı morbidite ve mortaliteden sorumludur.
PROGNOZ Median yaşam süresi yaklaşık 40-50 yıl Genellikle prognoz kötüdür.
TEDAVİ Küretif tedavisi yok Erken mortalite sebebi olan kemik iliği yetmezliği ve immun yetmezliği
tedavi etmek zordur. Destek tedavisi:
-kan ürünleri-antibiyotikler-antifibrinolitik ajanlar
Anabolik steroidler (0,5 mg/kg/gün oksimetholon) yanıt geçici Hematopoetik büyüme faktörleri (eritopoietin, G-CSF veya GM-CSF) Allogeneik hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) Pulmoner komplikasyonu olanlarda HSCT sonuçları kötü İmmun supresyon tedavisi etkili değil
OLGU Olgunun HLA doku tipleri gönderildi. HLA doku tipi
uyumlu kardeş vericisinden HSCT yapılması planlanırken en son yatışında solunum yetmezliği nedeniyle exitus
TEŞEKKÜRLER
DİSKERATOZİS KONJENİTA VE DİĞER TELOMER DEFEKTİ İLE İLŞKİLİ HASTALIKLAR
Hoyeraal-Hreidarsson(HH) sendromu Düşük doğum agırlığı Gelişme geriliği Mikrosefali Serebellar hipoplazi
İmmun yetmezlik (T+B-NK-) Kemik iliği yetmezliği Enteropati
Hoyeraal HM, Lamvik J, Moe PJ. Congenital hypoplastic thrombocytopenia and cerebralmalformations in two brothers. Acta Paediatrica Scandinavica. 1970; 59:185–1
Revesz sendromu(RS) SSS kalsifikasyonu, Serebellar hipoplazi, Bilateral eksudatif retinopati
Kemik iliği hipoplazisi Tırnak distrofisi
İnce saç Gelişme geriliği ile karakterizedir
ReveszT, Fletcher S, al-Gazali LI, DeBuse P. Bilateral retinopathy, aplastic anaemia, and central nervous system abnormalities: a new syndrome? Journal of Medical Genetics. 1992; 29:673–675.
TERC mutasyonun farklı klinik prezantasyonları
Otozomal DC’nin nedeni olarak tanımlanmışTERC mutasyonuÇeşitli değişik prezentasyonlar
Diskeratozis konjenitaAplastik anemiMyelodisplaziPulmoner hastalıkEsansiyeltrombositopenipolimorfik
DC VE DİĞER HASTALIKLARLA İLİŞKİLİ MUTASYONLARGenler Mutasyonların Mutasyon Hastalık
sayısı tipi
Telomeraz *TERC 32 Heterozigot AA, DC, ET, MDS, PNH, PFTERT 32 Heterozigot AA, AD-DC, HH, PF
Biallelik AR-DC, HHDKC1 (Diskerin) 54 HomozigoT X-linked DC, HH NPH2 3 Biallelik AR-DCNOP10 1 Homozigot AR-DC
Shelterin**TINF2(TIN2) 18 Heterozigot AA, AD-DC, HH, RS, S-DC
* Du et al (2009)** Walne et al (2008)
Olguların yaklaşık %30’u DKC1, %10-15’iTINF2, %5-10 ‘u TERC, %5’i TERT, <%2 NHP2, <%1 NOP10 ve %40-50’si bilinmeyen
DC de telomer kısalması
TELOMEROPATİ