FEBRİL NÖTROPENİDE KAN ÜRÜNLERİNİN …€¢ Monosit, makrofaj, fibroblast ve endotel hüc.den sentez edilir.13 • Miyeloid seri progenitör11, 5, 14 ve matür12, 4 hüc.nin

FEBRİL NÖTROPENİDE

KAN ÜRÜNLERİNİN KULLANIMI BÜYÜME FAKTÖRLERİ,

IVIG ve ALBUMİN

Prof. Dr. Saadet AKARSU

Fırat Üniv. Tıp Fak.

Pediatrik Hematoloji BD, ELAZIĞ

Febril nötropeni (FN)

• Ateş: Aksiller ısı: >38.5 C (en az 1 h)

• Febril nötropeni:

Mutlak nötrofil sayısı<0.5X109 ya da <1.0X109 2, 6

(ateş/klinik sepsis ile 48 h’de <0.5X109 tahmini)

• Akut lösemiler dışı malignitelerde daha az

• FN: %10-572

• Grade 3 ya da 4’de enf.: %16

• FN’den ölüm: %0-71, %8-105

• Enf. ilişkili ölüm: %3-55

• FN atak ted. fiyatı: ort. 4.500 Dolar5 1. Annals of Oncology 2007; 18(2):ii89-ii91., 2. Semin Oncol. 2011; 38(3):374-9.,

3. J Oncol Pharm Pract published online 24 May 2011., 4. BMC Cancer 2011; 11:404-14.,

5. Support Care Cancer 2004; 12:725-30., 6. European Journal Of Cancer 2011; 47:8-32.

• Birkaç FN rehberi geliştirilmiştir (IDSA, NCCN).

• Hiçbiri çocuk kanser hast. odaklanmamıştır.

• Çocuklar çok daha yoğun ted. alırlar.

• Ted. ilişkili komp. çocuk protokollerinde daha

• İmmun sistem pediatrik yaşta matüre olur.

• Çocukta viral hast.a maruziyet (Okula gitme)

daha

• Konak biyolojisi, kanser tipi, ted. ve çevresel

etkenlerle komorbite farklılığı nedeniyle FN’li

çocukta enf. org. farklıdır.

7. European Journal of Cancer 2011; 47(6):811-843.

KT ile gelişen FN • Fatal olabilen ciddi enf. için majör risk

faktörüdür.

• Miyelosupresif ted. ilk siklusda en sık görülür.

• Oldukça sık görülür.

Solid tümörler= %20-40

Hematolojik maligniteler= %50-70

• Olumsuz etkileri

Doz sınırlayan toksisite

KT şemasında doz ve/veya gecikme

Hastaneye yatırılışta

ab yazılması

İlişkili yüksek fiyatlar

8. Neurol Sci 2011; 32 (Suppl 2):S217–S219.

Şekil 1. Nötrofil sayı ve enfektif atak insidansı

(ANC>1.000/µl= %5, ANC<100/µl= %40)


• Ciddi nötropeni süresi enf. riskini olumsuz etkiler.

• FN riskini faktörler

Tümör tipi

(meme, akc., kolorektal, lenfoma, over)

KT rejimi

Hasta ilişkili faktörler

• FN’nin bir atağını yaşayan ardışık atak için yüksek risklidir.


KT ile gelişen FN’de G-CSF kullanımı

• Klinikte erken 1990’larda tanındı.

• EORTC, ASCO ve NCCN tarafından kullanımını öneren rehberler4

• G-CSF etkileri9

• Nötrofil sayısı

• Matür pmn lökosit fonk.

• FN insidansını, enf. ilişkili ve tüm nedenlere bağlı mortaliteyi 10

• Nötropeni süresi, ateş süresi ve hastanede kalış süresi 10

9. Drugs 2011; 71(6):679–707., 4. BMC Cancer 2011; 11:404-14., 10. IDSA, 2010.

Profilaksi

Primer profilaksi:

• İlk KT’nin tamamlanmasından >24-72 h ve bütün

sikluslarda verilir.

• Yeni siklusun başlamasından <48 h tamamlanır.

(Her siklus yeniden değerlendirilir)

• Nötropeni gelişmeden verilir.

Daima bireysel klinik karar ile verilir.

Sekonder profilaksi:

• Önceki siklusta nötropenik olay gözlenirse

başlanır.

8. Neurol Sci 2011; 32 (Suppl 2):S217–S219., 11. Journal Of Clinical Oncology 2004; 22:1886-93,

6. European Journal Of Cancer 2011; 47: 8-32.

Şekil 2. Primer profilaside G-CSF kullanımı

8. Neurol Sci 2011; 32 (Suppl 2):S217–S219., 6. European Journal Of Cancer 2011; 47: 8-32.

Riske göre profilaksi planı • Yüksek (%20) ise primer profilaksi önerilir.

• Orta (%10-20) ise primer profilaksi düşünülebilir.

Eğer FN sıklık/riskini artıran faktörler var ise;

İlerlemiş hastalık

Tümör tipi

KT rejimi

Önceki FN atağı

Hasta ilişkili faktörler (zayıf işlevsel yapı, >65 yaş)

Geniş vücut yüzeyine (>%20) RT

• Düşük (<%10) ise, primer profilaksi önerilmez.

• Sonucu olumsuz etkileyecek doz gerekiyorsa primer profilaksi düşünülebilir.8

8. Neurol Sci 2011; 32 (Suppl 2):S217–S219.,

1. Annals of Oncology 2007; 18(2):ii89-ii91.

G-CSF etki mekanizması • hGF’ler glikoproteinlerdir.5

• Monosit, makrofaj, fibroblast ve endotel hüc.den sentez edilir.13

• Miyeloid seri progenitör11, 5, 14 ve matür12, 4 hüc.nin proliferasyon, diferansiasyon ve fonk.nı

• Matür, fonk. nötrofillerin üretimini artırır 4, 5

• Matür nötrofillerin bakterisidal fonk.ı

(fagositik aktivite, antimik. öldürme, antikor aracılı sitotoksisite)5

• Apopitozis inhibisyonu ile uzamış nötrofil yaşam süresi, oksidatif patlama 13

• Nötropenik süre

12. BioScience Trends 2010; 4(5):273-8., 4. BMC Cancer 2011; 11:404-14.,

11. Journal Of Clinical Oncology 2004; 22:1886-93., 5. Support Care Cancer 2004; 12:725-30.,

13. Basic&Clinical Pharmacology&Toxicology 2009; 106:210-4.,

14. Journal Of Clinical Oncology 2010; 28:1329-36., 15. CID 2004; 39 (Suppl 1):59-64.

• Yüksek riskli hast.da FN insidansı %50

• KT’nin tamamlanmasından >24 h başlanıldığında faydası gösterilmiştir.

• Geç (KT’nin tamamlanmasından >72 h) başlandığında etkileri kaybolabilir.23

• Direngen ateşli ve öz. pnömoni, sepsis ve sistemik fungal enf. gibi ciddi ispatlı enf. olan; nötrofil sayısı<500 hücre/µL olan hast. G-CSF düşünülür.

• Komplikasyonsuz FN hast., enf. ilişkili mortaliteyi azaltmamasına rağmen; komp.lu FN hast. nötropeni süresini kısaltarak faydalı olabilir.6

• FN’de ab (florokinolon ve amoksisilin/klavulonat) kullanımı 13 dolar/gün, G-CSF kullanımı 113 dolar/gündür.31

12. BioScience Trends 2010; 4(5):273-8., 4. BMC Cancer 2011; 11:404-14.,

11. Journal Of Clinical Oncology 2004; 22:1886-93., 5. Support Care Cancer 2004; 12:725-30.,


14. Journal Of Clinical Oncology 2010; 28:1329-36., 15. CID 2004; 39 (Suppl 1):59-64.

Hangi G-CSF seçilmelidir? • Etkinlik ve güç farklılığı var mı?

• Öz. yüksek FN riski beklentisinde hangisi seçilmelidir?

Yüksek FN risk beklentisinde G-CSF’e karar verildiğinde glikolize edilmiş ve edilmemiş G-CSF için güç, etkinlik ve güvenlik düşünülmelidir.8

• Filgrastim, pegfilgastrim ve sargramostim FDA onaylı16

• Solid tm nedeniyle G-CSF profilaksisi uygulanan KT alan hast.da nötropenik komp. ile hastaneye yatış oranı sargramostimde %2.5, filgrastimde %2.1 ve pegfilgrastimde %1.1 saptanmıştır.17

• Başlangıçta profilakside hastaneye yatırılma %1.2, geç başlangıçta %3.7 bulunmuştur.19

• PBSC sonrası engraftmanda pegfilgrastimde 9.5 gün, filgrastimde 11 gün saptanmıştır.18

8. Neurol Sci 2011; 32 (Suppl 2):S217–S219., 16. Clinical Cornerstone 2006; 8:19-28,

6. European Journal Of Cancer 2011; 47: 8-32., 17. Am J Clin Oncol 2011; Mar 2.,

18. Leuk Lymphoma 2011; 52(3):436-43., 19. Curr Med Res Opin 2011; 27(1):79-86.

Rekombinan insan G-CSF

• Filgrastim (glikozile olmayan G-CSF)

(Neupogen, Zarzio, Leucostim)

E. coli orjinli, 300 µg/gün, 30 MIU/Vial

+2/+8 C’de saklanma (soğuk zincire uyulmalı)4

• Lenograstim (glikozile G-CSF), (Granocyte)

Chinese hamster over hüc.den elde edilir

263 µg/gün, 34 MIU/Vial, seri günlük enj.

+30 C’ye kadar stabil ve saklanabilir6, 14

• Pegfilgastrim (pegile edilmiş filgrastim)

(Neulesta)14

Siklus tedavisi = 11 günlük doz8 4. BMC Cancer 2011; 11:404-14., 15. CID 2004; 39(Suppl 1):59-64.,

8. Neurol Sci 2011; 32 (Suppl 2):S217–S219., 5. Support Care Cancer 2004; 12:725-30.,

14. Journal Of Clinical Oncology 2010; 28:1329-36., 16. Clinical Cornerstone 2006; 8:19-28,


• Monosit makrofaj koloni uyarıcı faktör

• Mirimostim15

• Granulosit makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF)

• Sargramostim (Leukine) 15, 5, 16

• Morgramostim (Leukomax)15, 5, 16

Miyeloid olmayan malignitelerde

Maya ekspresyon sist.de rDNA teknolojisi ile elde edilme16

Tümörosidal etki

Yarılanma ömrü 60-162 dk

Eozinofil, eritrosit, granulosit ve makrofaj uyarımı

3-15 µg/kg/gün sc

4. BMC Cancer 2011; 11:404-14., 15. CID 2004; 39(Suppl 1):59-64.,

8. Neurol Sci 2011; 32 (Suppl 2):S217–S219., 5. Support Care Cancer 2004; 12:725-30.,

14. Journal Of Clinical Oncology 2010; 28:1329-36., 16. Clinical Cornerstone 2006; 8:19-28,


G-CSF dozu, uygulama şekli • Filgrastim ve pegfilgrastim solid tm ve lenfomada

pr. ve sek. profilakside kullanılır.20

• Filgrastim: 5 µg/kg/gün sc ya da iv

(<60 kg: 300 µg/gün, >60 kg: 480 µg/gün)

ANC>10.000/mm3’e kadar (Stabil ANC normalleşmesi)

(ANC>10X109/l olması gereksiz)

min. 10 -maks. 14 gün4

• Böbrekten atılım

• Yarılanma ömrü ~3.5 saat16

• KT tamamlanmasından sonraki 24-72 saatde başlanır.

• FN riski pegfilgrastimle filgrastimden %5.5-10.5 daha

1. Annals of Oncology 2007; 18(2):ii89-ii91., 3. J Oncol Pharm Pract published online 24 May

2011., 12. BioScience Trends 2010; 4(5):273-8., 20. Current Oncology 2008; 15(1):9-23.,

16. Clinical Cornerstone 2006; 8:19-28.

Pegfilgastrim (pegile edilmiş filgrastim)14

• s.c., 100 µg/kg ya da 6 mg/siklus tek doz

• 1 doz fiyatı 6-11 doz filgrastime eşittir.

• Filgrastim= Neupogen 128.16 Avro/Flk

• Pegfilgrastim= Neulasta 1.414.96 Avro/Flk

• Yarılanma ömrü 18-50 h

• Nötrofiller ve prekürsörleri ile atılım16

• FN’nin önlenmesinde daha etkili21, 4

• Farmakoterapotik olarak standart filgrastimden üstün (Solid tm ve lenfoma)3, 4

16. Clinical Cornerstone 2006; 8:19-28., 14. Journal Of Clinical Oncology 2010; 28:1329-36.,

21. Bull Cancer 2006; 93(5):483-7., 3. J Oncol Pharm Pract published online 24 May 2011.,

4. BMC Cancer 2011; 11:404-14.

Yan etkileri

• Ateş, kemik ağrısı, deri döküntüsü, kc.

enzim , ilk doz reaksiyonu, nazal

konjesyon, marjinal keratit, hipotansiyon,

perikardiyal ağrı, geçici bilinç kaybı, sıvı

artımı, RES’de trombosit yıkımı , serum

lipit değişikliği, tümör ?22

22. Cancer Research 1990; 50:606-14., 4. BMC Cancer 2011; 11:404-14.

G-CSF • FN’yi önleme ve KT rejimlerinde doz için kullanılır.

• Nötropeni süresini 23, 14

• ANC düşüklük seviyesini

• FN atak sayısını

• Hastanede yatış sayı ve süresini

• İspatlanan enf. sayısını

• ab kullanımını 14

• Monositler G-CSF reseptörü içerir.

• Proinf. ya da antiinf. mediatör olarak rol oynar.25

• Hafif klinik fayda verir???.23

• Yüksek FN riski olan hast.da kullanılır.

• Ateş ve nötropeni ted. için genel olarak önerilmemektedir (B-II).

• G-CSF en pahalı kanser ilaçlarıdır.

(Pegfilgrastim 1.900-2.800 dolar/doz)

23. Internist (Berl). 2010; 51(7):863-71; quiz 872-3., 14. Journal Of Clinical Oncology 2010; 28:1329-36,,

24. Journal of the National Cancer Institute 2005; 97:710-711., 25. Curr Hematol Rep 2002; 1(2):95-102.

Endikasyonları

• Yüksek FN riski ve letal komp.: Akut lösemi ted., otolog ve allojenik kök hücre transplantasyonları (TPL)

• FN riski

Otolog ve allojenik periferal kök hücre (PBSC) TPL’ı süresince

Kemik iliği TPL’ı süresince

Graft yetmezliği süresince

AML tanı anında %35-48

ALL indüksiyon KT’nde %13-30

• Periferik kan kök hücre mobilizasyonu: Doz bağımlı ANC artımı 1.8-12 kat

• Mortalite: Otolog TPL: %0-10, allojenik TPL: Değişik, Graft yet.: %80, AML ilk 2 ay: %20-26, ALL indüksiyon: %2-10

1. Annals of Oncology 2007; 18(2):ii89-ii91., 16. Clinical Cornerstone 2006; 8:19-28.

Tablo 1. CSF endikasyonları (ASCO) 1. Yaş, tıbbi hikaye, hastalık özellikleri, KT rejimi ile ilişkili myelotoksisite

riski

2. Nonmyelosupresif ted.i alan ancak Kİ baskılanması veya diğer komorbiditeye bağlı FN veya enfeksiyöz riski altında olan hastalar

3. KT dozu azaltılması mümkün olmayan daha evvelce bu tedavi ile FN gelişen hast.da sekonder profilaksi olarak

4. Progenitor hücre TPL’unda yardımcı tedavi olarak

5. AML’li hast.da ilk veya daha sonraki induksiyon veya konsolidasyon ted.de nötropeni süresini kısaltmak için

6. MDS’da mutlak nötrofil sayısını artırmak için

7. ALL’li hast.da induksiyon veya postremisyon ted. seyrinde (induksiyon ilk birkaç gün ted. sonrası veya ilk remisyon sonrası)

8. Relaps veya refrakter AML’li hast.da kullanılımı kısıtlı

9. Diffüz agresif B hücre lenfomalı >65 yaş hast.da CHOP veya daha agresif rejimlerin uygulanması seyrinde

10. Letal doz total vücut RT’si alan hast.

11. Pediatrik hast.da; yüksek riskte primer profilaksi, sekonder profilaksi veya yardımcı ted. olarak kullanılabilir.

12. ALL’li cocuklarda sekonder myeloid lösemi veya MDS riski düşünülmelidir.

26. J Clin Oncol 2006; 24: 3187–205., 16. Clinical Cornerstone 2006; 8:19-28.

Tablo 2. Hematopoietik büyüme faktörlerinin

(hGF) kullanımı için spesifik durumlar


Endikasyonlar Spesifik durum hGF

kullanımı

Primer

profilaksi

Azalmış ilik rezervi (ANC<1.5X109/l)

>%20 ilik RT

HIV

>65 yaş

Evet

Sekonder

profilaksi

Yeni ted. siklusunda yaşamı tehdit eden ilave enf.

Eşik altı doz azaltımı

KT gecikmesi

Kür, tam ya da hastalıksız sağkalım oranını sağlayacak

protokole uyum kaybı

Evet

FN’nin

tedavisi

Genel Hayır

Yüksek risk

FN tedavisi

Protrakte FN

(>7 gün, hipotansiyon, çoklu organ yet., sepsis, pnömoni,

fungal enf.)

Evet

Tablo 3. Yüksek riskte granulopoietik

CSF’nin kullanımı için spesifik durumlar Endikasyonlar hGF kullanımı Parametreler

Otolog ilik TPL Evet ANC, ateş, enf., iv ab.

(Enf. mortalite, toplam yaşam etkilenmez)

Reinfüzyon sonrası

otolog PBSC

Tartışmalı ANC

Allojenik ilik TPL Evet ANC

Graft yetmezliği Evet Mortalite

AML Hayır ANC

(Enf. mortalite, toplam yaşam etkilenmez)

MDS Hayır AML’ye artmış transfor. yokluğuna rağmen

mortaliteyi artırabilir.

ALL Tartışmalı ANC

(ağır enf., enf. mortalite, hastaneye yatırılma,

yaşam süresi sabit olarak etkilenmez)

G-CSFRT ile tedavi olan çocukluk çağı

ALL’inde artmış ikincil lösemi oranı


• 1. Otolog kök hücre TPL sonrası:

İlik TPL: hGF başla. Uygulama 5-7 güne kadar ertelenebilir.

Doz 5 µg/kg

PBSC TPL: Standart risk hast.da önerilmez.

• 2. Allojenik TPL sonrası: 5-7 günlerde başla. Klinik fayda ANC normalleşmesine kısıtlı. Allojenik PBSC’li TPL için veri yetersiz

• 3. PBSC’nin mobilizasyonu:

Otolog PBCS: hGFKT etkili. Doz 10 µg/kg

Allojenik PBSC: Akut GVHD oranını artırmaz. PBSC sonrası ANC normalleşmesi ilik kök hücreden daha hızlıdır.

• 4. Kaza olarak ve ya yoğun radyasyon travma tedavisi:

>10 Gy: GIS gibi diğer organlara travma nedeniyle ölüme CSF kullanılmaz.

3-10 Gy: Kİ yetmezliğinden olası ya da kesin ölüm riskinde CSF kullanılır.

<3 Gy: Mükemmel hemşire bakımı durumunda CSF kullanılmaz.


• RT’i süresince kontrendike

(ölüm ve komp. )20

• KT’den hemen önce ve eş zamanlı verilirse ağır trombositopeni riski

• Afebril nötropenide kullanılmamalı

• Nötropenisiz hast.da kullanılmamalı

• Toplum/hastane kaynaklı pnömonide kullanılmamalı (I, A)10

• ab tamamlayıcısı değil

• AML’de indüksiyon ve konsolidasyon ted.i tamamlananlarda nötropeni süresini, hastanede kalış ve ab kullanımını 20

1. Annals of Oncology 2007; 18(2):ii89-ii91., 20. Current Oncology 2008; 15(1):9-23.,


• İnsan doğal G-CSF, glikolize edilmiş bir proteindir.

• Glikolize etme muhtemel farmakodinamik

avantajlar sağlar.

• Filgrastim Glikolize edilmemiştir.

aa sayı ve sekansı doğal olan ile farklıdır.

Escherichia coli’de üretilir.

Hızlı renal klirens

Kısa yarılanma ömrü (2-7 saat)

Günlük uygulanmalı

Soğuk zincire (2-8 C) uyulmalıdır.

8. Neurol Sci 2011; 32 (Suppl 2):S217–S9., 27. European Journal of Cancer Care 2004; 13, 371–9.,

28. Pediatr Blood Cancer 2009; 53:375–8.

Lenograstim

• Glikolize edilmiştir.

aa sayı (n. 174) ve sekansı ile doğal olana eştir.

PH ve ısı değişikliklerine karşı daha stabildir.

Proteolize daha az hassastır.

• Lenograstimin spesifik aktivitesi/µg %27 daha

(Lenograstim: 127.760 IU/µg, 263 µg/vial= 34 MIU)

(Filgrastim: 100.000 IU/µg, 300 µg/vial= 30 MIU)

• ANC değerleri normale gelene kadar (7-10 gün),

Her 2-5 günde bir CBC alınır.

8. Neurol Sci 2011; 32 (Suppl 2):S217–S9., 27. European Journal of Cancer Care 2004; 13:371–9.,

28. Pediatr Blood Cancer 2009; 53:375–8.

Şekil 2. Filgrastim ve pegfilgrastim molekülü şematik

görünümü Filgrastimin N-terminal amino grubuna 20 kDa

polietilen glikol (PEG) molekülü kovalen bağlanmıştır.

27. European Journal of Cancer Care 2004; 13, 371–9.

Pegile protein özellik ve faydaları • Armış moleküler hacim

• Artmış suda eriyebilirlik

• Artmış fizik ve termal stabilite

• Azalmış serum klirensi – Renal klirens azalır

– Hücre içi klirens azalır

– Proteolitik degradasyona artmış direnç

– Azalmış antijenite

• Uzamış serum yarılanma ömrü – Artmış biyoyararlanım

– Artmış farmakolojik aktivite

– Daha az sıklıkta doz gereksinimi

– Artmış hasta uyumu

– Azalmış tedavi fiyatları

• Azalmış toksisite – Yüksek pik ilaç konsantrasyonundan kaçınma

– İlaç konsantrasyonunda daha küçük dalgalanmalar

– Azalmış immunojenite

– Artmış güvenlik ve tolerabilite

27. European Journal of Cancer Care 2004; 13, 371–9.

Pegfilgrastim • PEG molekülleri nötral PH, toksik olmayan, suda eriyen

polimerlerdir.

• PEG molekülü ilavesi moleküler ağ. ve hidrodinamik volümü

• Her KT siklusunda tek doz verilir.

(100 µg/kg [maks. 300 µg/kg/siklus] ya da 6 mg/siklus, sc)

• Doz sonrası ~24 saatde pik seviyesine ulaşır.

• Yarılanma ömrü: 15-80 h (enjeksiyon , hastanede yatma gereksizliği, kan sayımı alımı ve parental anksiyete )

• 1 doz= 7-14 doz filgrastim

• Nötropenik sürede düzeyi yüksek kalır.

• Günlük dalgalanma yapmaz.

• Nötrofil seviyesi , serum konsantrasyonu

(self regulating klirens)

• FN insidansı daha

• Yan etki: Hafif ya da orta şiddette kemik ağrısı

• Miyeloid olmayan malignitelerde 2002’de FDA onayı14

27. European Journal of Cancer Care 2004; 13, 371–9., 28. Pediatr Blood Cancer 2009; 53:375–8.,

14. Journal Of Clinical Oncology 2010; 28:1329-36., 29. Eur J Haematol 2012; Feb 1. doi:10.1111/j.,

30. Appl Health Econ Health Policy 2009; 73(3):193-205.

• Dezavantaj: Yüksek fiyat

(Pegfilgrastim 6 mg=2.680, Filgrastim 300 µg=190 Dolar)

(60 kg, 7-10 gün filgrastim ted= 1.900 Dolar)27, 28

• Primer profilaksi

Pegfilgrastim: 3.196, Filgrastim (11 gün): 4.315 Pound30

• Sekonder profilaksi

Pegfilgrastim: 1.540, Filgrastim: 700 Avro/siklus14

• <10 kg, 2 ay, solid tm. (rabdomyosarkom,

nöroblastom, osteosarkom, ewing sarkomu,

yumuşak doku sarkomları ve hodgkin hast.)

çocuklarda başarı ile kullanılmıştır.

27. European Journal of Cancer Care 2004; 13, 371–9., 28. Pediatr Blood Cancer 2009; 53:375–8.,

14. Journal Of Clinical Oncology 2010; 28:1329-36., 30. Appl Health Econ Health Policy 2009;

73(3):193-205.

Şekil 3. Filgrastim ile profilaktik ted. (Avro)

27. Journal of Nursing Management 2005; 13: 265–74.

Şekil 4. Profilaksi fiyat karşılaştırması (7742.37 Avro/yıl)

27. Journal of Nursing Management 2005; 13: 265–74.

Filgrastime maruz nötrofiller (in vitro)

• Kemotaksis ve stimulasyonda bozulma

yapan; motilite , morfolojik anomaliler ve

aktin polimerizasyonu gösterir.

• KT’nin mey. getirdiği nötropenide febril

atakları önlemede daha az etkili

(Lenograstim’e göre)

• Nötrofil aktivitesinde fonk. blok olur.


Olumsuz etkiler • Sağlıklı bireylerde kullanılmasında kaygılar vardır.

Kök hücre vericilerinin perifer kanında tetraploid miyeloid hücreler görülmüştür.

• Lösemik hast.a benzer, allelik replikasyon zamanında senkronizasyon kaybı ve kromozom 17’i içeren anöploidi (monozomi ya da multizomi) vardır.

• Yaklaşık 300 gen ekspresyon seviyesini değiştirir.

• Serum VEGF ve doku growth faktör seviyesi

• VEGF anjiogenezis kanser gelişimi

• Solid tm.de antianjiogenetik ted. ile karışabilir (teorik).

• Kullanımı ile lösemi gelişimi bildirilmemiştir (2009).13

• AML ve MDS’da, alttaki hast.ı alevlendirebilir.31

• Filgrastim ve pegfilgrastime karşı antikor gelişimi14


31. J Infect Chemother 2009; 15:174-9., 14. Journal Of Clinical Oncology 2010; 28:1329-36.

Yan etkiler (pegfilgrastim ile daha az) Akut toksisiteler (Non-opioid ve opioid analjezik verilir)

• Kemik ağrısı (%25-30) (asetaminofen, antihistaminik astemizol)

• Baş ağrısı (%16-55)

• Halsizlik (%6-33)

• Bulantı (%3-18)

• Miyalji (%5-41)

• Uykusuzluk (%6-30)

• Ateş (%2-27)

• Anoreksi (%11)

Laboratuvar bozuklukları

• ALP, LDH, ürik asit, ALT ve GGT yükselmesi

• K ve Mg düşmesi

• Koagülasyon anomalileri (Trombotik sekel)

• Anemi

Deri toksisitesi

• İnjeksiyon yeri reaksiyonları

• Sweet Send., büllöz piyoderma gangrenozum, lökositoklastik vaskülit, follikülit

• Vaskülit ve psöriazis alevlenmesi

Akciğer toksisitesi

• Öksürük, dispne, infiltratlar, ARDS

Lökomojenite

• İlik edinsel sitogenetik klonal anomalisi arası ilişki gösterilmiştir (Olgu yok). 20. Current Oncology 2008; 15(1):9-23., 16. Clinical Cornerstone 2006; 8:19-28.,

32. Cutan Ocul Toxicol 2009; 28(4):181-4.

Eritropoietin (EPO) • FN ve anemi, KT’nin iki major komp.dur.

• Anemi nedenleri:

KT toksisitesi, Kİ metastazı, kan kaybı, nutrisyonel eksik, kronik enf.11

• G-CSF ve EPO gibi insan kaynaklı r sitokinler bu sekonder etkilere karşı etkili savaş imkanı sağlar.21, 23

• Yarılanma ömürleri kısadır.21

• Yüksek doz EPO, nötrofil ve trombosit üretimini inhibe edebilir (preklinik).

• EPO ort. Hct’i G-CSF’in ted. sonrası nötropeniyi yeteneğini güçlendirir (over kanseri) (şimdiki görüş).

• ASCO Hb10 g/dL solid tm ted.i olan erişkinlerde önerir.

• Bu iki faktör kök hücre yarışması ve erken hematopoietik hücre gelişiminin çapraz seri inhibisyonu ile yan etkiler üretebilir (1990, preklinik).

21. Bull Cancer 2006; 93(5):483-7., 23. Internist (Berl). 2010; 51(7):863-71; quiz 872-3.,

11. Journal Of Clinical Oncology 2004; 22:1886-93.,

13. Basic&Clinical Pharmacology&Toxicology 2009; 106:210-4.

• G-CSF ve EPO birlikteliği sinerjistik etki gösterir.

(MDS ve ciddi aplastik anemi)

• Çeşitli solid tm hüc.de EPO reseptörleri gösterilmiştir.

(EPO tm büyümesini hızlandırabilir?!!!)

• Yüksek risk nöroblastomlu çocuklarda G-CSF ile EPO yoğun induksiyon KT’sinde etkisiz bulunmuştur.11

• Pediatrik solid tm hast.ın kontrolü olmayan çalışmalarında EPO etkili bulunmuştur (Daha az yoğun KT).11

• G-CSF ve EPO (200 U/kg, Hb<10 g/dL= Her gün, Hb10 g/dL= 3 kez/Hafta, Hb13 g/dL= Kes) birlikteliği pediatrik malignitelerde randomize çalışmalarla değerlendirilmemiştir.

• KT alan miyeloid olmayan maligniteli erişkinlerde semp. anemide kullanılır.

• Baş boyun kanserli EPO alan hast. RT’ye daha hassatır.13

21. Bull Cancer 2006; 93(5):483-7., 23. Internist (Berl). 2010; 51(7):863-71; quiz 872-3.,

11. Journal Of Clinical Oncology 2004; 22:1886-93.,


Hematopoietik büyüme faktörleri (hGF)

• Dimerize eden (G-CSF ya da TPO), konformasyonal değişimler yapan (EPO) intrasellüler domainin fosforilasyonu ile sonuçlanan, esasen JAK-STAT yolu ve birkaç gen aktivasyonu olan tek transmembran spesifik reseptöre bağlanarak etki ederler.13

• G-CSF, EPO ve trombopoezi stimule eden ajanlar (TSA) rutin klinik kullanımdadır.23

• Eritropoezi stimule eden ajanlar (ESA) mortalite riski ve ciddi yan etkilerde artmaya neden olur.

• TSA’lar ITP’da kullanılır.

• KT nedeniyle mey. gelen trombositopeni için kullanılmak istenirse, G-CSF ve ESA kullanımıyla edindiğimiz dersler göz önüne alınmalıdır.23

23. Internist (Berl). 2010; 51(7):863-71; quiz 872-3.,


İmmunglobulin (IVIG) • Malnütrisyon, malignite, steroid veya

immünsupressif ilaçlarla ted. sekonder immün yetmezlik nedenleridir.33

• Primer immün yetmezlikli veya maligniteli hast.da Kİ nakli sonrası immün sistemin yeniden yapılanma döneminde IVIG ted. gerekir.

• Kronik lenfositik lösemili hast.ın ted. de IVIG ted. önerilmektedir.

Bu hast.da hayatı tehdit edici enf. büyük risk oluşturur (B lenfosit fonk.ı ve antikor yapımı bozuk).

• IVIG glukoz, maltoz, glisin, sukroz, mannitol veya albumin ile stabilize edilir.

33. Pediatr Clin North Am 2000; 47(6): 1355-

1369.

Tedavi endikasyonları • FDA onaylı

Agamaglobulinemi/Hipogammaglobulinemi

İmmün yetmezlikli hast.da bakteriyel enf. profilaksisi

Kemik iliği nakli ve Graft-versus-host hastalığı

Kronik lenfositik lösemi

İdiopatik trombositopenik purpura

Kawasaki Hastalığı

Pediatrik HIV enfeksiyonları

• FDA onaylı olmayan

Büllöz pemfigoid

Guillian-Barre sendromu

Kronik inflamatuar demiyelinizan polinöropati

Myastenia Gravis

Dermatomyozit

Epilepsi

• Hemofagositik send.da IVIG ilk basamak ted. 7. J Microbiol Immunol Infect 2004; 37(3):157-63.

• CMV enf. öz. hücresel immuniteyi bozar.

• İmmunosupresyon, immunolojik hüc.de

viral replikasyon ile birliktedir.

• CMV monosit, makrofaj, T ve B hüc.de

kopyalanabilir.

• Kc TPL alıcıları zayıf immuniteye sahiptir.

(CMV enf. %30-50, CMV hast. %12-25)

34. Chin Med J 2006; 119(17):1430-1434., 35. Atlantic Provinces Pediatric Hematology Oncology`

Network. Guidelines for Febrile Neutropenia.

• CMV pnömonisi

Kc TPL sonrası yaygın CMV hast.

İnsidans %2.5-9.2

• 10-20 g, iv, 14 gün IVIG kullanılır.

• IVIG ya da CMV-IG ile gansiklovir önerilir.

• Gansiklovir 10 mg/kg/gün IV, 12 h ara ile 14-21 gün

• Sonra 5 mg/kg/gün IV tek doz/gün idame doz

• CMV-IG 400 mg/kg/gün IV, 3 gün/Hafta

34. Chin Med J 2006; 119(17):1430-1434., 35. Atlantic Provinces Pediatric Hematology Oncology`

Network. Guidelines for Febrile Neutropenia.

• IVIG pahalıdır.

• Kullanımını öneren az çalışma nedeniyle FN’de rutin kullanılmaz.

• Ateş süresini kısaltmaktadır.

• İçeren ve içermeyen ted. gruplarında mortalite değişmez.

• Ciddi ispatlanmış enf.u olan hast.da geniş spektrumlu ab ted.e eklenebilir (B-I).

• laktam ve aminoglikozid ile ted.e 3 gün cevapsız hast.da

Tedaviye 5 g IVIG, 3 gün eklendiğinde

IVIG grubu %61.5, kontrol grubu %47.3 cevap (p<0.001)

• IVIG+ab kullanılırsa ciddi enf.da etkilidir.

15. CID 2004; 39 (Suppl 1):59-64., 10. Nippon Rinsho 2001; 59:781-784.

• IVIG klinik başarı, mortalite ve morbiditeyi etkilemez.

• FN ve KİT FN’de kanıta dayalı etkisi yok

• CMV pnömonisinde etkili.36

• Hematolojik malignite

(AML, ALL, MDS, KML ve NHL) ve

Şüpheli gram (-) sepsis

Poliklonal IgM zengin Ig (Pentaglobin)

Klinik semptomların ilk 3 h içinde başlama

6 h ara ile 3 gün+standart ab ted. (Erişkin)

• Yaşamayanlarda endotoksin düzeyi

• Yaşayanlarda ilk 18 h endotoksin seviyesi 37

36. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 1998; 41: 433-444., 37. Antimikrobial Agents And Chemotherapy 1992; 2139-46.

• Tek başına ab gram (-) septik şoku durdurmaz

(Hücre ölümü ile salınan endotoksinin geç etkisi)

• Tek başına ab kullanımı mikroorg. hasarı ile endotoksin düzeyini ve kliniği kötüleştirebilir.

• Gram (-) sepsiste endotoksin ve onun ana bileşenlerinin nötralizasyonu ana hedeftir.

• Şok kliniği olmayan ispatlı gram (-) enf. olan nötropenik olmayan hast.da monoklonal IgM faydalı bulunmuştur.

• Klinik semptom gözlenmesinin ilk 3 saati içinde başlanmaz ise ted. etkisiz olabilir.

• Nötropenik hast.daki septik şok patogenezinde endotoksin rolü tartışmalıdır (Daha az patojenik?).

• Nötropenik hast.da endotoksin nötralize eden preparatların etkisi için ilave çalışmalar gereklidir.37

36. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 1998; 41: 433-444., 37. Antimikrobial Agents And Chemotherapy 1992; 2139-46.

Yan etki (%5) • Miyalji, ateş, terleme

• Kaslarda geçici kasılma hali

• Bulantı, kusma, ishal

• Başağrısı, aseptik menenjit

• Kan basıncı değişiklikleri, taşikardi, kalp krizi

• Anaflaktik reaksiyon

• Hepatit C

• Böbrek yetmezliği

• Nötropeni, lenfopeni ve otoimmün hem. anemi38

• Trombotik ve tromboembolik komp.39

(serebral infarkt, pulmoner emboli, DVT)

• Hipotermi

• Alopesi, üveit, immun kompleks artriti

• Deri reaksiyonları 38. Clin Exp Immunol 1994; 97: 79-83., 39. Mayo Clin Proc 2000;75:83-85.

Albumin • Kanser ted.i alan çocukta beslenme ted.e uyum

ve cevapta etkilidir.

• Antropometrik ve biyokim. parametreler daha ziyade geçmişi yansıtır.

• Besinlerin oral alımı ve emilimi değişmiştir.40

• FN’li hast.da malnutrisyon nedenleri:

Malignitenin kendisi

(bombesin, ACTH, TNF, IL-1, IL-6, GH)

Ted.e bağlı iştahsızlık, bulantı, kusma, mukozit

Ateş

• Verilen kaloriler protein katabolizmasını, glikoz intoleransını ve lipolizi geri çevirmeye yetmez.

40. Pediatr Hematol Oncol 1998; 15(5):393-403., 41. Cancer 1998; 82(6):1071-7.,

42. J Infect Chemoter 2009; 15:174-9.

• Adult akut lösemi hast.da;

• Ort. kilo kaybı 5.1 kg (BMI’nde azalma ile uyumlu [23.521.7]) ateşli gün sayısı ile korele bulunmuştur.

• Tanı anı albumin seviyesi normal olmasına rağmen, induksiyon periyodunun %16’sında ciddi hipoalbuminemi (25 g/L) gelişmiştir.

• Hipoalbuminemi kilo kaybı ile ilişkili bulunmamıştır.

• Hipoalbumineminin insidans ve süresi ateş ve ishal ilişkilidir.41



• Yeni tanı maligniteli çocukların %25’inde total protein (<5.7 g/dL) ve %20.5’inde serum alb (<3.2 g/dL)

• Malnutrisyon göstergesi olan bu değerler ted. planını, komp., ted. cevabı ve yaşamı etkiler.

• FN gibi komp.lar malnütre grupta daha fazladır.43

• Kilo kaybı ve ciddi hipoalbuminemi remisyon induksiyon aşamasında sık görülür ve enf.lar ile yakın ilişkilidir.41

• KT yan etki artımı

(Serum alb. seviyesi bazı KT [sisplatin]’lerin yarılanma ömrü , kan seviyeleri ve serbest düzeyleri geçici )44



• Morbidite ve mortaliteye etkisi yok43

• <3 g/dL ab etkinliğini ve FN’de toparlanma

için gereken zamanı etkiler.31

• <2 (2.5) g/dL olduğunda transfüzyon

önerilir.

43. Indian Pediatrics 2003; 40:976-84., 44. Jpn J Clin Oncol 2011; 41 (8):973-9.,

31. J Infect Chemother 2009; 15:174-9.,

• Hastanede kalma süresini kısaltabilir.

• FN, ateş süresi üzerine olumlu ekisi

tartışmalıdır.

• Antibiyotik tedavisini kısaltabilir.

• Maliyet üzerine olumsuz etkiye sahiptir.

HEMATOPOİETİK BÜYÜME FAKTÖRLERİ

KLİNİK FAYDALARI

İSPATLANMIŞ DURUMLARDA

KULLANILMALIDIR

SONUÇ

FEBRİL NÖTROPENİDE KAN ÜRÜNLERİNİN …€¢ Monosit, makrofaj, fibroblast ve endotel hüc.den sentez edilir.13 • Miyeloid seri progenitör11, 5, 14 ve matür12, 4 hüc.nin

Documents