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Medicine. 2013;11(30):1865-73 1865
Sndrome de SjgrenM. Fernndez CastroUnidad de Enfermedades
Autoinmunes Sistmicas. Servicio de Reumatologa. Hospital
Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda. Madrid. Espaa.
ResumenEl sndrome de Sjgren primario es una exocrinopata
autoinmune de lenta progresin y crnica, que causa sntomas de
sequedad debido a un infiltrado linfocitario que conduce a la
destruccin de las glndulas exocrinas. Clnicamente se caracteriza
por sequedad oral y ocular. Ms de la mi-tad de los pacientes
desarrollan manifestaciones extraglandulares que pueden afectar a
cualquier rgano, ser la primera manifestacin del sndrome y que van
a determinar el pronstico del pacien-te. El diagnstico de la
enfermedad suele demorarse debido a unos sntomas pobres e
inespecfi-cos al inicio, que hacen al paciente visitar a multitud
de especialistas. Presenta un impacto impor-tante a nivel fsico,
social y psicolgico, y un aumento de la morbilidad debido a la
acumulacin de problemas visuales, orales y sistmicos. La
complicacin ms temida es el linfoma no Hodking. En los ltimos aos,
el mayor conocimiento de la enfermedad ha inducido tambin mejoras
en su ma-nejo teraputico.
AbstractSjgrens syndrome
Primary Sjgrens syndrome is an autoimmune exocrinopathy of slow
progression and chronic, that causes sicca symptoms due to
lymphocytic infiltration that leads to the destruction of the
exocrine glands. Clinically it is characterized by ocular and oral
dryness. However, more than half of the pa-tients develop
extraglandular manifestations that can concern any organ, can be
the first manifes-tation of the syndrome and which are going to
determine the prognosis. The diagnosis is delayed due to poor and
unspecific symptoms at the beginning of the disease, that make the
patient visit di-fferent specialists. It has an important impact on
a physical, social and psychological level, and an increase of the
morbidity due to the large number of visual, oral and systemic
problems. The most concerning complication is the non Hodking
lymphoma. In the past years, better knowledge of the disease has
led to improvement in its management.
Palabras Clave:
- Sndrome de Sjgren
- Sequedad oral
- Sequedad ocular
- Manifestaciones extraglandulares
Keywords:
- Sjgrens syndrome
- Oral dryness
- Ocular dryness
- Extraglandular manifestations
ACTUALIZACIN
Concepto
El sndrome de Sjgren primario (SSP) es una exocrinopata
autoinmune inflamatoria progresiva y crnica1 que causa
hi-posecrecin glandular debido a un infiltrado linfoplasmocita-rio
que conduce a la destruccin de los acinos y de las clulas
epiteliales ductales. Clnicamente se caracteriza por sequedad oral
y ocular, aunque ms de la mitad de los pacientes con 10 o ms aos de
evolucin presentan manifestaciones extra-glandulares que van a
determinar el pronstico del paciente.
Epidemiologa
Es una enfermedad de distribucin universal, ms frecuente en
mujeres, con una relacin de 9 a 1 respecto a los varones, y ms comn
entre los 40 y 60 aos, aunque puede aparecer a cualquier edad. Su
incidencia en la poblacin general no se conoce con exactitud,
debido a que las cifras varan segn el sexo, la edad y la raza, y a
la aplicacin de distintos criterios de clasificacin a lo largo de
los aos. Su prevalencia vara del 0,5 al 4% de la poblacin general
adulta2.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)
Etiopatogenia
La etiopatogenia del SSP tiene una base multifactorial.
Fac-tores intrnsecos del individuo y extrnsecos del medio am-biente
intervienen en el desarrollo de la enfermedad. El mo-delo propuesto
para la exocrinopata implica tres fases: la primera, o de
susceptibilidad a la enfermedad, en la que en-trara en juego la
interaccin entre genes y el sistema hormo-nal; la segunda, o de
iniciacin, caracterizada por la altera-cin de los mecanismos
apoptticos y una tercera, de respuesta inflamatoria, celular y
humoral responsable ltima de la enfermedad clnica3.
La contribucin de la gentica4 tiene una base poligni-ca. En los
individuos de raza caucsica, el SSP es una de las enfermedades
autoinmunes asociadas a genes HLA-DR3. Adems del HLA-DR y DQ, los
genes TAP1 y TAP2 pueden contribuir a la susceptibilidad del SSP.
La interleuquina 10 (IL-10) se ha implicado en la destruccin y
prdida de aci-nos.
Los mecanismos relacionados con una susceptibilidad aumentada a
la apoptosis5 implican el sistema perforina-granzima, la interaccin
de linfocitos con antgenos clase II en la superficie de la clula
epitelial y la expresin de facto-res proapoptticos como el receptor
FAS. Otro mecanismo es la elevada actividad de las caspasas. No se
descarta la participacin de algn agente externo (retrovirus, virus
de Epstein-Barr [VEB], toxina, etc.) que pueda favorecer la
apoptosis y la expresin de antgenos crpticos. El xido ntrico tambin
contribuye al dao inflamatorio y a la atro-fia acinar.
La participacin de citocinas en la fisiopatologa del SSP tendra
lugar de forma escalonada: en la fase inicial se observa un
infiltrado de linfocitos T en las glndulas sali-vales y lagrimales;
las citocinas de tipo Th1 (IL-2, interfe-rn gamma [IFN-g] y factor
de necrosis tumoral [TNF]) promueven la respuesta mediada por
clulas e inducen un ambiente proinflamatorio, mientras que las
citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13) inducen la sntesis
de in-munoglobulinas. En las fases ms avanzadas, encontra- remos
linfocitos B y clulas plasmticas. En el infiltrado inflamatorio de
la glndula salival predominan los linfo- citos T CD4, acompaados de
linfocitos T CD8 (CD4/CD8 > 2).
Las molculas de adhesin (L-selectina, E-selectina, ICAM-1,
VCAM-1, CD68, CD18b2, CD44) expresadas en la membrana de los
linfocitos y sus ligandos especficos participan en el desarrollo de
la enfermedad. Las clulas epiteliales de la matriz extracelular
tambin son participan-tes activas en el dao. Otros mecanismos que
contribuyen en el proceso del ojo seco autoinmune son la IL-1 y el
TNFa que inhiben la secrecin lagrimal basal y estimulada. Los
autoanticuerpos contra receptores colinrgicos musca-rnicos M3
glandulares del adulto inducen desensibiliza-cin de los receptores,
con el consiguiente bloqueo progre-sivo de los mismos y disfuncin
parasimptica. Se ha demostrado tambin un trfico defectuoso de AQP5
(aqua-porinas, canales protenicos de membrana) hacia la mem-brana
apical.
Formas clnicas
Adems del SSP, hay que considerar como forma clnica de este
proceso el llamado sndrome de Sjogren secundario, que es el
asociado a otras enfermedades autoinmunes sistmicas. El lupus
eritematoso sistmico, la artritis reumatoide y la es-clerosis
sistmica son aquellas con las que con ms frecuencia se relaciona.
Clnicamente existirn diferencias que depen-dern de la enfermedad
autoinmune asociada.
Las manifestaciones glandulares estn presentes en la mayora de
los pacientes con SSP pero no en todos. La forma inicial de la
enfermedad puede consistir en parotiditis, afec-tacin articular,
afectacin cutnea y enfermedad sistmica (neurolgica, pulmonar, etc.)
o simplemente en el hallazgo de autoanticuerpos positivos u otras
alteraciones analticas. Es de inters conocer todos los detalles
sobre el inicio y pro-gresin de esta enfermedad, para no demorar el
diagnstico de este sndrome.
Manifestaciones clnicas
El inicio de la enfermedad suele ser insidioso, y las primeras
manifestaciones inespecficas, por lo que el paciente puede pasar
aos visitando a distintos especialistas sin diagnstico
especfico.
Manifestaciones orales
Las manifestaciones orales son complejas, dado que la
enfer-medad afecta a todas las estructuras de la cavidad oral. Una
correcta anamnesis y examen estomatolgico es crucial. La afectacin
debe ser multiglandular (la prdida de una gln-dula no causa
xerostoma), y los sntomas han de mantenerse al menos 3 meses. La
alteracin de la funcin de la mucosa oral dar lugar a mucositis,
queilitis, reacciones liquenoides, candidiasis, disgeusia,
alteraciones motoras y de la pronun-ciacin del lenguaje,
alteraciones en la masticacin y en la deglucin, dolor urente y
halitosis. La alteracin de los teji-dos dentales y periodontales
provocar: gingivitis, periodon-titis, caries con un patrn
caracterstico que afecta a la zona cervical de la pieza dental y
erosiones6,7 (fig. 1)8.
Evaluacin de la sequedad oralLa evaluacin de la xerostoma
precisa de la demostracin objetiva de hiposecrecin salival mediante
la medicin del flujo salival. Esta puede obtenerse de forma no
estimulada, o flujo salival basal (FSNE), mediante la colocacin o
cateteri-zacin de los orificios de salida de las glndulas mayores.
El flujo salival estimulado (FSE) aporta informacin sobre la
reserva glandular, que tiene inters diagnstico y teraputi-co. El
mtodo aceptado en los criterios europeos de clasifi-cacin de SSP es
el de la salivacin, en el que el paciente va depositando en un
recipiente graduado la saliva. Se conside-ra normal un volumen
total igual o superior a 1,5 ml en 15 minutos9.
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SNDROME SJGREN
Parotidomegalia
La parotidomegalia es caracterstica de los pacientes con SSP, y
suele tener un curso intermitente. Entre el 25 y el 60% de los
pacientes presentan un aumento del volumen de las gln-dulas
partidas y submaxilares. Los episodios suelen ser unila-terales,
aunque entre un 10 y un 25% de los pacientes presen-tan tumefaccin
bilateral. La hinchazn es persistente en el 4% y obliga a descartar
linfoma. Para valorar la funcin y es-tructura glandular salivar se
puede emplear la gammagrafa salivar con tecnecio 99m en forma de
ion pertecnetato, la sia-lografa parotdea, la ecografa parotdea, la
tomografa com-putadorizada (TC) y la resonancia magntica (RM). La
prime-ra es la tcnica ms extendida y su interpretacin se basa en
los estadios descritos por Shall et al en 197110. El resultado
pato-lgico de esta prueba es uno de los criterios de clasificacin
del SSP. El patrn tpico que presenta el paciente es la disminu-cin,
tanto de la captacin como de la excrecin.
Manifestaciones oculares
El ojo seco es una enfermedad multifactorial de la lgrima y de
la superficie ocular que provoca sntomas de incomodi-dad,
perturbacin visual e inestabilidad de la pelcula lagri-mal, con dao
potencial a la superficie ocular. Est acompa-ada por un aumento de
osmolaridad de la pelcula lagrimal e inflamacin de la superficie
ocular. Se trata de un trastorno de la unidad funcional lagrimal,
un sistema integrado forma-do por las glndulas lagrimales, la
superficie ocular (crnea, conjuntiva y glndulas de meibomio) y los
prpados, as como los nervios sensoriales y motores que los
conectan11.
Las principales causas del ojo seco se dividen en dos grandes
grupos, el ojo seco evaporativo y el ojo seco por falta de
se-crecin acuosa. Este ltimo tiene dos grupos principales, el ojo
seco asociado a SSP y el ojo seco no asociado a SSP.
El cuadro tpico consiste en parpadeo frecuente, sensa-cin de
cuerpo extrao, produccin de abundante moco, ep-fora paradjica,
irritacin ocular permanente, fotofobia, vi-sin fluctuante y dolor
al parpadear. Las complicaciones son la perforacin corneal, la
epiescleritis y escleritis, y el melting o derretimiento corneal
espontneo. La incidencia de quera-titis bacteriana es mayor en
estos pacientes.
En el menisco lagrimal, la lgrima depositada, que nor-malmente
es de 0,5 mm, en estos pacientes es de 0,3 mm. En la histologa
encontramos un infiltrado linfoctico subepite-lial y marcada
metaplasia escamosa, con la consecuente que-ratinizacin de las
clulas epiteliales y prdida de clulas mucinosas. La citologa de
impresin conjuntival nos sirve para evaluar el grado de alteracin
de la superficie ocular. Hay varios patrones de clasificacin,
aunque uno de los ms utilizados es el de Tseng de 198512.
Evaluacin de la sequedad ocularEs fundamental en la evaluacin de
la xeroftalmia, una his-toria clnica detallada con los antecedentes
personales del paciente, un examen general, valorando la agudeza
visual y la sensibilidad al contraste, y la evaluacin de los anexos
oculares, los prpados y las glndulas de meibomio. La pe-lcula
lagrimal debe mantenerse en contacto con la superfi-cie ocular; el
mtodo empleado para medir esta funcin es el tiempo de ruptura de la
pelcula lagrimal (TBUT), inter-valo entre un parpadeo completo y el
desarrollo del primer agujero seco que se halle distribuido al azar
en la pelcula lagrimal. Un TBUT menor de 10 segundos es
anormal13.
Los exmenes estandarizados para medir el volumen y el flujo de
secrecin de lgrimas son14 la prueba de Schirmer I, con estimulacin
conjuntival, la prueba de Jones, que evala la secrecin basal y
utiliza anestsicos tpicos, las pruebas de Schirmer II, con
estimulacin nasal y de Schirmer III, con estimulacin lumnica.
Valores inferiores de 10 mm en 5 mi-nutos en la de Schirmer I se
consideran sugestivos de defi-ciencia acuosa de la pelcula
lagrimal.
La fluorescena es uno de los mtodos ms empleados para evaluar el
epitelio de la superficie ocular, tie las zonas donde existe prdida
de clulas epiteliales. El Rosa de Bengala es un colorante vital que
es muy especfico para teir clulas desvi-talizadas, clulas muertas y
mucina. Tras el parpadeo del pa-ciente, se evalan los puntos de
tincin que aparecen en la superficie ocular (escala de Van
Bijsterveld). Esta puntuacin se considera positiva si es mayor de
4. La tincin con Rosa de Bengala es muy irritativa, por lo que se
ha propuesto el verde lisamina al 1% para reducir este efecto
indeseable15. El esque-ma de Oxford es un esquema de uso y
evaluacin de una com-binacin de fluorescena y lisamina16 (fig.
2)8.
Manifestaciones otorrinolaringolgicas
Las manifestaciones otorrinolaringolgicas pueden afectar al odo
con otalgia, acfenos, vrtigo, otitis serosa, otitis exter-
Fig. 1. Caries. Patrn caracterstico del sndrome de Sjogren
primario: afectacin de la zona cervical de la pieza dental y
aparicin en zonas poco frecuentes como en los incisivos.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)
na fibrosante e hipoacusia neurosensorial y/o de transmisin. A
nivel nasosinusal, el paciente con SSP tendr sensacin de sequedad,
formacin de costras de moco, e insuficiencia res-piratoria nasal.
Tambin pueden presentarse alteraciones del gusto y del olfato. A
nivel faringolarngeo existir prurito, sensacin de cuerpo extrao,
carraspeo, tos seca y disfagia. A nivel larngeo, la sequedad
persistente desencadena una la-ringitis crnica. La aparicin de
mucosidad sobre las cuerdas vocales puede dar lugar a disfona.
Afectacin genital
El paciente con SSP puede presentar, adems, sequedad en la
mucosa vaginal con dispareunia y mayor incidencia de candi-diasis
vaginal.
Afectacin musculoesqueltica
Las artralgias son la afectacin extraglandular ms frecuente,
afectando al 48% de los pacientes. La artritis, habitualmente
oligoarticular, suele ser intermitente y no erosiva. El factor
reumatoide (FR) es positivo en el 50-75% de los casos; sin embargo,
los anticuerpos antipptidos cclicos citrulinados, caractersticos de
artritis reumatoide, se detectan en menos del 10% de los pacientes.
Las mialgias son frecuentes, pero las enzimas musculares suelen ser
normales y la miositis es rara. La fibromialgia se presenta en el
27% de los pacientes y la fatiga en ms del 75%17.
Fenmeno de RaynaudEl fenmeno de Raynaud se detecta en el 18% de
los pacien-tes, y suele ser poco agresivo, por lo que no provoca
lesiones isqumicas. Se asocia de forma significativa a la presencia
de sntomas articulares, vasculitis cutnea, anticuerpos
antinu-cleares (ANA), anti-Ro y anti-La.
Afectacin cutnea
La piel puede mostrar sequedad (56,4%) y prurito, queilitis
angular (38,75%), dermatitis palpebral, vasculitis (10-58%),
depsito epidrmico de Ig G, eritema anular (6,45%), linfo-ma cutneo
de clula B, alopecia y vitligo. El patrn histo-lgico tpico de la
vasculitis cutnea es la vasculitis leucoci-toclstica. Se presentar
en la mayora de los pacientes como prpura palpable no asociada a
crioglobulinas. La vasculitis se relaciona de forma significativa
con artritis, neuropata perifrica, Raynaud, glomerulonefritis, ANA,
FR, anti-Ro, aumento de hospitalizaciones e incremento de
mortalidad. La asociacin de vasculitis, crioglobulinas y
complemento C4 bajo se consideran factores de mal pronstico en el
pa-ciente con SSP18.
Afectacin pulmonar
La afectacin pulmonar se detecta en el 11% de los pacien-tes. La
enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) es la afectacin del
parnquima ms frecuente. Suele ser precoz y aparece en los primeros
4 aos de la enfermedad. La neumo-pata intersticial no especfica es
la forma histolgica ms frecuente de EPID en el SSP (60%), y se
presenta con im-genes reticulares basales en vidrio deslustrado en
la TC pul-monar de alta resolucin (TACAR). La forma histolgica
caracterstica pero menos frecuente en el SSP es la neumona
intersticial linfoctica, con una prevalencia del 1%. En el es-tudio
de la EPID es de inters conocer que la TACAR pre-
Fig. 2. Examen de la superficie ocular. Tinciones: (1) Rosa de
Bengala; (2) fluores-cena; (3) verde Lisamina.
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senta una buena correlacin clnico-histolgica, y las pruebas de
funcin respiratoria son de gran utilidad en el seguimien-to del
paciente y en la monitorizacin del tratamiento. Algu-nos factores
como la hipergammaglobulinemia, la linfopenia, anti-Ro, anti-La,
FR, descenso de la capacidad vital forzada o del volumen
espiratorio en el primer segundo (FEV1 o VEMS) y el fenmeno de
Raynaud han demostrado una alta especificidad para el desarrollo de
EPID. Otros procesos me-nos comunes en el pulmn son la vasculitis
pulmonar, la hi-pertensin arterial pulmonar, la amiloidosis
secundaria, el pseudolinfoma y el linfoma19.
Afectacin neuropsiquitrica
Son frecuentes, con una prevalencia de depresin del 30%, de
fatiga del 65% y de fibromialgia del 30%. La prevalencia de la
afectacin del sistema nervioso central (SNC) no se conoce con
exactitud (0-50%). Hay que descartar, en el pa-ciente con SSP y
sntomas del SNC, la presencia de otra enfermedad autoinmune
asociada, y la contribucin de fac-tores de riesgo cardiovascular en
la clnica del paciente. Tie-nen mayor riesgo de desarrollar
afectacin del SNC los pa-cientes con SSP que adems presentan
afectacin articular, cutnea y enfermedad de Raynaud, y los
pacientes con anti-Ro. La alteracin del SNC puede producir dficit
sensitivo y/o motor, accidentes vasculares transitorios, crisis
focales y generalizadas, afasia, disartria, alteraciones del
movimiento, sndrome cerebeloso, afectacin de los pares craneales,
ence-falitis aguda, meningitis asptica, alteraciones cognitivas,
de-mencias o mielitis transversa20.
Entre las manifestaciones del sistema nervioso perifrico, el
sndrome del tnel del carpo y la polineuropata mixta dis-tal son las
ms habituales. Se suelen acompaar de otras ma-nifestaciones
extraglandulares, especialmente vasculitis cut-nea, y la presencia
de alteraciones analticas como hipergam-maglobulinemia, linfopenia
y crioglobulinas21.
Afectacin renal
Ms de un 10% de los pacientes con SSP presentan clnica renal,
siendo la ms frecuente la acidosis tubular renal (ATR) que aparece
hasta en el 35% de los casos. La infiltracin lin-focitaria puede
afectar tambin al glomrulo y provocar glo-merulonefritis
mesangiales o membranoproliferativas. Es importante conocer la
contribucin de otros factores de ries-go vitales para este rgano
como son la hipertensin arterial (HTA) y la diabetes mellitus. Se
ha relacionado la hipergam-maglobulinemia con la aparicin ms
frecuente de ATR y la hipocomplementemia de C3 con
glomerulonefritis. En casos avanzados puede existir hipocalemia y
tendencia a la forma-cin de clculos renales22.
Afectacin gastrointestinal
Entre las alteraciones digestivas, hay que sealar que una
ter-cera parte de los casos con SSP presenta alteraciones esof-
gicas: dismotilidad distal, disfagia y reflujo. La gastritis
atr-fica y la malabsorcin tambin son muy comunes. La colitis
linfoctica es rara, pero tambin est descrita en el SSP. La
pancreatitis aguda o crnica es rara, aunque hasta un 25% de los
pacientes con SSP presentan aumento de la amilasa sri-ca. Las
alteraciones hepticas son frecuentes. El 70% de los pacientes
presentan aumento de enzimas hepticas, una cuarta parte
hepatomegalia y un 5-15% anticuerpos antimi-tocondriales. Tambin se
ha descrito hepatitis autoinmune. Un 8% de los pacientes presentan
colestasis, pero la cirrosis biliar primaria y la colangitis
esclerosante son raras23.
Afectacin cardiovascular
Las manifestaciones cardiovasculares sintomticas son muy poco
frecuentes. Se han descrito sncope y arritmias por al-teracin del
sistema nervioso vegetativo. En necropsias se han encontrado
miocarditis, endocarditis e hipertensin pul-monar.
Afectacin hematolgica
La anemia normoctica y normocrmica de proceso cr-nico es la
alteracin hematolgica ms comn en el SSP. Tambin podemos encontrar
leucopenia y trombocitopenia. La hipergammaglobulinemia policlonal
es uno de los datos analticos caractersticos del SSP, con una
prevalencia que puede alcanzar hasta el 70% de los casos. Otra
alteracin es la presencia de bandas monoclonales, ms frecuente en
el paciente con SSP que en otras enfermedades autoinmunes, y que
adems se ha relacionado con el desarrollo de neoplasia
hematolgica.
Enfermedades autoinmunes rgano especficas
En el SSP son frecuentes las enfermedades autoinmunes
es-pecficas de rgano, especialmente la tiroiditis de Hashimo-to. El
50% de los pacientes tienen autoanticuerpos contra la tiroglobulina
o la fraccin microsomal del tiroides y signos de disfuncin tiroidea
con elevacin de la TSH.
Otras manifestaciones
Hasta un 30% de los pacientes con SSP presentan linfadeno-patas.
Tambin pueden asociar trombosis y anticuerpos an-ticardiolipina o
anticoagulante lpico en ausencia de otra enfermedad inflamatoria
sistmica del tejido conjuntivo de-finida.
Serologa
Una de las principales caractersticas del SSP es la activacin
policlonal de linfocitos B que origina la sntesis de una gran
variedad de autoanticuerpos. En el 74-80% de los casos se
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)
observa ANA, mientras que en el 40-70% pueden encontrar-se
anticuerpos anti-SSA/Ro y en el 26% anti-SSB/La, estos dos ltimos
de mayor especificidad y relacionados con el de-sarrollo de
manifestaciones extraglandulares. El FR es posi-tivo en la mitad de
los pacientes. Adems, pueden detectarse una gran variedad de
autoanticuerpos con significado clnico variable: anticentrmero,
antirribosomales, antimitocondria-les, anticlula parietal gstrica o
antimicrosomales, entre otros. La prevalencia de las crioglobulinas
en el SSP es muy variable. La hipocomplementemia se ha asociado con
el de-sarrollo de manifestaciones extraglandulares, linfoma y
au-mento de mortalidad.
Complicaciones
Debido a su cronicidad, presenta un impacto importante a nivel
fsico, social y psicolgico, y un aumento de la morbili-dad del
paciente debido a la acumulacin de problemas vi-suales que
conllevan alteraciones en las relaciones persona-les, laborales y
con el entorno, problemas orales que implican alteracin del gusto,
el habla, la alimentacin y proteccin, adems de dolor, depresin,
fatiga, alteraciones del sueo (deterioro del estado de salud global
del paciente), dispareu-nia, afectacin sistmica y un riesgo
aumentado de linfoma no Hodking.
Los pacientes con SSP tienen un riesgo mayor de desarro-llar
linfoma que la poblacin general, variable segn la serie (SIR
2,52-48,1). Un 5-10% de los casos lo desarrollarn a lo largo de 10
aos. La mayora de los linfomas son de linfocitos B y, sin duda, el
tipo ms frecuente es el linfoma del tejido linfoide asociado a
mucosas o linfoma tipo MALT, aunque tambin se han descrito
paraproteinemia, gammapata de ca-dena ligera, linfoma T y linfoma
de Hodking. La transicin a una linfoproliferacin maligna se
caracteriza por la aparicin de ciertos parmetros de forma precoz,
entre ellos, factores
clnicos como la parotidomegalia, esplenomegalia, linfoadeno-pata
y vasculitis cutnea; factores inmunolgicos como la
hi-pocomplementemia y crioglobulinemia; factores serolgicos como la
anemia, linfopenia, linfopenia CD4+, neutropenia y anti-Ro/La y
factores histolgicos como los centros germina-les. La deteccin de
estos marcadores predictivos es crucial para el seguimiento clnico
y la intervencin teraputica24,25.
Diagnstico
El diagnstico del SSP se basa fundamentalmente en la
de-mostracin objetiva de queratoconjuntivitis seca y de
hipose-crecin salival en el contexto de una enfermedad autoinmu-ne
con inmunopatogenia especfica demostrada en la biopsia de glndula
salival y/o en el estudio de autoanticuerpos. En las ltimas dcadas
se han propuesto hasta diez criterios de clasificacin distintos
para esta enfermedad. No existen unos criterios nicos
universalmente aceptados, aunque en la ac-tualidad los ms
extendidos son los criterios internacionales de Consenso
Europeo-Americano26 (tabla 1). Muy reciente-mente se han publicado
unos criterios nuevos de clasifica-cin de consenso descritos por el
grupo Sjogren Internacional Collaborative Clinical Alliance27.
La biopsia de glndula salivar menor (fig. 3)8 es una de las
pruebas con mayor especificidad para el diagnstico de SSP. La
sialoadenitis linfoctica focal es el dato caracterstico en el
diagnstico histolgico del SSP. Los indicadores de actividad
linfocitaria son: mayor tamao o nmero de los infiltrados, aparicin
de centros germinales e infiltracin de las vnulas postcapilares del
endotelio. En las fases avanzadas hay atrofia y sustitucin adiposa
del parnquima glandular. La interpre-tacin de la biopsia salival se
realiza siguiendo los criterios propuestos por Chisholm y Mason28
(tabla 2). El criterio his-tolgico compatible con enfermedad de
Sjgren es un grado 3 o 4 de la clasificacin.
TABLA 1Criterios de clasificacin del sndrome de Sjgren primario,
Consenso Europeo-Americano
1. Sntomas oculares Respuesta afirmativa al menos a una de las
siguientes preguntas: Tiene usted molestias en los ojos diariamente
desde hace ms de tres meses? Tiene sensacin recurrente de arenilla
o tierra en los ojos? Utiliza sustitutos de lgrimas ms de tres
veces al da?
2. Sntomas orales Respuesta afirmativa al menos a una de las
siguientes preguntas: Tiene sensacin de boca seca diariamente desde
hace ms de tres meses? Tiene inflamacin recurrente o persistente de
alguna glndula salival? Bebe con frecuencia lquidos para ayudarse
durante las comidas?
3. Signos oculares Evidencia de afectacin ocular definida por un
resultado positivo en al menos una de las siguientes pruebas: Test
de Schirmer sin anestesia (< 5 mm en 5 minutos) Rosa de Bengala:
puntuacin > de 4 segn la clasificacin de Van Bijsterveld (u otro
mtodo de evaluacin de sequedad ocular)
4. Afectacin de la glndula salival Definida por un resultado
positivo en al menos una de las siguientes pruebas: Flujo salival
no estimulado inferior a 1,5 ml en 15 minutos Sialografa parotdea:
presencia de sialectasia difusa (punteado, patrn cavitario o
destructivo), sin evidencia de obstruccin de los conductos
mayores Gammagrafa salival: captacin retrasada, concentracin
reducida y/o excrecin diferida del trazador
5. Histopatologa Sialoadenitis focal linfoctica en glndula
salival menor (obtenida a travs de una mucosa de apariencia
normal), evaluada por un histopatlogo experto, compatible con un
grado 3-4 de la clasificacin de Chisholm y Mason (ver tabla 2)
6. Autoanticuerpos Presencia en el suero de anticuerpos
anti-SSA/Ro, SSB/La o ambos
Sndrome de Sjgren primarioa. En pacientes sin enfermedad
potencial asociada, se define por: Presencia de cuatro de los seis
tems, siempre que sea positivo el 5 (histopatologa) o el 6
(autoanticuerpos) Presencia de tres de los cuatro criterios
objetivos (3, 4, 5, 6) Sndrome de Sjgren secundarioa. En pacientes
con una enfermedad potencialmente asociada (por ejemplo otra
enfermedad del tejido conectivo), la presencia del tem 1 o 2
(clnicos) ms dos de los tems 3, 4 o 5, puede ser considerada como
indicativa de SSaPrevia exclusin de: adioterapia de cabeza y/o
cuello, virus de la hepatitis C (VHC), virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), linfoma preexistente, sarcoidosis,
enfermedad injerto contra husped, uso de frmacos
anticolinrgicos.
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SNDROME SJGREN
Diagnstico diferencial
La asociacin de xerostoma y xeroftalmia se conoce como sndrome
seco, y no es suficiente para el diagnstico de SSP, ya que aparece
en otras enfermedades y en ancianos sanos. La xerostoma puede
deberse al tratamiento crnico con an-tidepresivos, anticolinrgicos,
diurticos, antihipertensivos y neurolpticos, a deshidratacin,
radioterapia cervical, atrofia senil de las glndulas o infecciones
virales. La xeroftalmia puede ser por falta de vitamina A o
blefaritis crnica. El au-mento de volumen parotdeo unilateral puede
deberse a in-fecciones, tumores, sialodenitis crnica u obstruccin
por litiasis salivar. Cuando es bilateral puede ser por infecciones
virales, amiloidosis, tuberculosis, sarcoidosis y otras
enfer-medades granulomatosas, diabetes, hiperlipoproteinemia,
cirrosis heptica, pancreatitis crnica, acromegalia, hipofun-cin
gonadal y, en nios, parotiditis recurrente. Los pacien-tes con
infeccin por el virus de la inmunodeficiencia huma-na (VIH) pueden
desarrollar un cuadro similar al SSP por infiltracin linfocitaria
CD8 de las glndulas salivales y otros tejidos. No se ha demostrado
un aumento de anticuerpos contra el VHC en pacientes con SSP,
aunque el VHC puede producir sialoadenitis linfocitaria crnica que
simula un SSP.
Factores pronstico
Con el fin de instaurar la mejor estrategia teraputica, debe-mos
conocer y evaluar los factores pronstico del SSP que nos ayuden a
prever la evolucin. Hay estudios que demuestran que los individuos
sin anti-SSA/Ro y anti-SSB/La no desarro-llan complicaciones
sistmicas ni cambios serolgicos. Existen subgrupos de pacientes
como los nios, los ancianos o los va-rones con caractersticas
clnicas y pronsticas diferentes. Los
pacientes con vasculitis, hipocomple-mentemia, crioglobulinemia,
hipergam-maglobulinemia, autoanticuerpos y una mayor afectacin de
la gammagrafa de glndulas salivares desarrollan con ms frecuencia
manifestaciones sistmicas, enfermedad linfoproliferativa y aumen-to
de la mortalidad29,30.
El curso clnico del SSP se caracte-riza por brotes en los que
los mecanis-mos inmunolgicos e inflamatorios subyacentes se
reactivan. Estas fases de actividad se resuelven a veces
espont-neamente, pero en la mayora de las
ocasiones se precisa de un tratamiento correcto, que no siempre
consigue una resolucin completa. Cuando estos brotes no se
resuelven con la necesaria celeridad o de forma completa, se
establece cierto grado de dao irreversible en el tejido u rgano
afectado, con consecuencias a nivel de la fun-cin del mismo que se
van sumando con cada brote. Por otra parte, los tratamientos
empleados no estn exentos de efec-tos secundarios que sumar al dao
de la enfermedad. Por todos estos motivos, se han elaborado y
validado mtodos de evaluacin estandarizados de la actividad y el
dao de la en-fermedad. De este modo, podemos controlar su
progresin, as como los efectos del tratamiento. Estos ndices de
activi-dad y dao son el Sjgrens Syndrome Disease Activity Index, el
EULAR Sjgrens Syndrome Disease Activity Index (ESSPRI) y el Sjgrens
Syndrome Disease Damage Index31,32.
Tratamiento
No existe un tratamiento curativo del SSP, por lo que es
fun-damental el cuidado integral del paciente: educacin e
infor-macin, prevencin, diagnstico y tratamiento tempranos,
vigilancia de las complicaciones, sustitucin del dficit,
esti-mulacin glandular y, si es necesario, inmunointervencin.
La estrategia a seguir en el ojo seco incluye medidas
am-bientales y hbitos correctos como mantener una buena in-gesta de
lquidos y un ambiente hmedo, evitando el aire acondicionado, el
tabaco y los frmacos con accin anticoli-nrgica. Las lgrimas
artificiales son el tratamiento de susti-tucin ms extendido. Por la
noche, se recomienda utilizar pomadas epitelizantes muy viscosas.
Las lentes de contacto blandas pueden ayudar a proteger la crnea,
especialmente si hay una queratitis filamentosa, pero aumentan el
riesgo de
Fig. 3. Biopsia de glndula salival menor (tcnica). A. Eversin de
la mucosa labial inferior. B. Se anestesia la parte media y se
realiza una incisin horizontal penetrando en el epitelio. C. Se
diseccionan las glndulas que surgen a travs de la fascia. D. El
anlisis histolgico se realiza en cortes de 1-3 micras, despus de
procesar el tejido en parafina y colorearlo con
hematoxilina-eosina: sialadenitis linfoctica focal.
TABLA 2Criterios histolgicos propuestos por Chisholm y Mason,
1996
Grado Linfocitos/4 mm2
0 Ninguno
1 Infiltrado escaso
2 Infiltrado moderado
3 1 foco*
4 2 focos**Un foco corresponde a 50 clulas mononucleares,
principalmente linfocitos.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)
infeccin. En funcin de la gravedad, tambin se puede em-plear
suero autlogo que contiene vitamina A, fibronectina, factores de
crecimiento y factores plaquetares.
Para el control de la inflamacin en el ojo seco contamos con la
corticoterapia tpica, con la que se consigue una mejora de los
sntomas y de los signos rpidamente: metilpredniso-lona al 1% tpica,
sin conservantes, 3-4 veces al da, en pau-tas cortas, 2-3 semanas,
en las exacerbaciones. La ciclospori-na-A en colirio se reserva
para los casos ms graves (colirio al 0,05-0,1%)33,34. Las medidas
intervencionistas consisten en la conservacin de la lgrima, para lo
que podemos utilizar gafas que cierren el espacio alrededor del ojo
o realizar la oclusin de los puntos lagrimales con tapones. Las
tcnicas para la reduccin de la exposicin son la tarsorrafia lateral
o medial o la inyeccin de toxina botulnica.
La estrategia a seguir en la boca seca35 incluye medidas
ambientales y hbitos correctos como el uso de humidifica-dores y la
correcta hidratacin oral, evitar la respiracin oral, el consumo de
alcohol y de tabaco, la exposicin al polvo y otros irritantes, las
bebidas con cafena, las comidas pastosas y secas y los frmacos con
accin anticolinrgica. Para el tra-tamiento integral de las caries
realizaremos una evaluacin del riesgo y la dieta, y una deteccin
precoz y prevencin, para lo que es imprescindible una buena higiene
oral, inclu-yendo el cepillado riguroso de los dientes despus de
las co-midas, la utilizacin de dentfricos fluorados y las
revisiones peridicas del odontlogo. Los chicles y caramelos sin
az-car estn recomendados para aumentar el flujo salival, aun-que es
una tcnica que resulta eficaz en individuos con cierta funcin
salivar conservada. El xilitol tiene un papel indirecto en la
reduccin de la poblacin bacteriana, la inhibicin de la
desmineralizacin, la facilitacin de la remineralizacin y la
inhibicin de la formacin de la placa. Se recomienda el uso de
chicles o caramelos con xilitol 4-5 veces al da, despus de las
comidas, durante unos 5 minutos.
La odontologa mnimamente invasiva considera los ma-teriales de
nuevo desarrollo que permiten colocar empastes ms pequeos y
conservadores para preservar la estructura del diente y reparar los
empastes existentes con materiales que liberan fluoruro, en vez de
reemplazarlos por algo ms grande que puede conducir a empastes cada
vez mayores, fractura dental, endodoncia y finalmente extraccin
dental.
La pilocarpina es un agente parasimptico-mimtico agonista de
receptores muscarnicos de las glndulas salivales que estimula la
secrecin, con una respuesta variable. La do-sis empleada es de 5 mg
al menos 3 veces al da. Los efectos secundarios se presentan hasta
en el 30% de los pacientes, y es una de las grandes limitaciones de
su uso (sudoracin, nuseas, escalofros, etc.). Las
contraindicaciones de este fr-maco son el asma, la enfermedad
pulmonar obstructiva cr-nica (EPOC) no controlada, la uvetis
activa, el glaucoma y las enfermedades cardacas no controladas.
Para optimizar su uso es preciso el ajuste de dosis individualizado
y la seleccin previa de respondedores.
El tratamiento de fondo de una enfermedad36-38 es aque-lla
terapia que modifica positivamente el curso de la patolo-ga,
controla la actividad inflamatoria, frena la progresin y evita las
secuelas. No hay una terapia eficaz para las manifes-taciones
glandulares del SSP. El tratamiento de la enferme-
dad primaria no siempre mejora el sndrome seco. En las
manifestaciones extraglandulares podemos encontrar cierto beneficio
con los inmunosupresores. El tratamiento sinto-mtico con
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) puede ser til en la
afectacin musculoesqueltica y en la vasculitis leve. Segn la
gravedad y la evolucin del paciente, nos plan-tearemos corticoides
en dosis medias o altas, en bolus intrave-noso, inmunosupresores
y/o biolgicos, y en casos graves o refractarios, inmunoglobulinas
intravenosas y/o plasmafre-sis. Existe una escasa evidencia que
apoye el uso de glucocor-ticoides (GC) e hidroxicloroquina (HCQ) en
el tratamiento de la disfuncin glandular, por lo que su utilizacin
queda restringida a las manifestaciones extraglandulares. El
meto-trexato, la D-penicilamina y la leflunomida presentan en
es-tudios abiertos resultados insuficientes. Azatioprina y
ciclos-porina-A oral tampoco logran una mejora significativa en el
sndrome seco. Interfern alfa consigue en estudios aleatori-zados
doble ciego contra placebo una mejora en el flujo sa-lival no
estimulado y algunas escalas analgicas visuales que valoran la
sequedad oral.
Los frmacos anti-TNF no consiguen mejorar las mani-festaciones
exocrinas en estudios aleatorizados doble ciego, controlado contra
placebo. Sin embargo, rituximab (anti-CD20), en un estudio39
abierto prospectivo realizado en pa-cientes con enfermedad activa
consigue la mejora significa-tiva del FSE y no estimulado, mejora
clnica subjetiva de sequedad (escalas analgicas visuales),
disminucin de los niveles de FR e Ig, mejora de las manifestaciones
sistmicas, la fatiga y la calidad de vida. Un estudio previo a este
de-muestra la mejora histolgica de las lesiones glandulares en la
segunda biopsia de glndula salival menor tras 12 semanas de
tratamiento con rituximab, adems de mejora clnica. Por lo tanto, la
deplecin de clulas B se convierte en una de las terapias ms
prometedoras del SSP.
No existe unanimidad en el uso de criterios de respuesta al
tratamiento, no obstante, en la mayora de los ensayos cl-nicos y
estudios de distinta ndole, se emplean para medir la mejora del
sndrome seco: la mejora significativa en la se-crecin de saliva
objetiva, bien del FSE y/o FSNE; la mejora significativa en la
funcin de la glndula lagrimal objetiva medida por alguna de las
siguientes herramientas: prueba de Schirmer y/o TBUT y/o Rosa de
Bengala y/o verde lisamina y/o, fluorescena y la mejora
significativa en la EVA (escala analgica visual) que valora la
sequedad. A este ltimo res-pecto, se han desarrollado ndices
combinados de valoracin de sntomas, como el ESSPRI40, que es un
ndice muy senci-llo que evala la sequedad, el dolor y la fatiga en
3 EVA respectivamente. Tambin se puede medir la respuesta al
tra-tamiento valorando la mejora significativa en la citologa de
impresin, la mejora significativa en la biopsia de glndula salival
menor, la mejora significativa del FR y la mejora sig-nificativa de
las manifestaciones extraglandulares, algunas de ellas con
criterios de respuesta definidos y validados como la EPID.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
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SNDROME SJGREN
Bibliografa
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ResumenAbstractConceptoEpidemiologaEtiopatogeniaFormas
clnicasManifestaciones clnicasManifestaciones
oralesParotidomegaliaManifestaciones ocularesManifestaciones
otorrinolaringolgicasAfectacin genitalAfectacin
musculoesquelticaAfectacin cutneaAfectacin pulmonarAfectacin
neuropsiquitricaAfectacin renalAfectacin gastrointestinalAfectacin
cardiovascularAfectacin hematolgicaEnfermedades autoinmunes rgano
especficasOtras
manifestacionesSerologaComplicacionesDiagnsticoFactores
pronsticoTratamientoConflicto de interesesBibliografa