BAB IPENDAHULUANA. LATAR BELAKANGThalassemia merupakan penyakit anemia hemolitik herediter yang disebabkan oleh defek genetik pada pembentukan rantai globin. Pertama kali ditemukan secara bersamaan di Amerika Serikat dan Italia antara 1925-1927 oleh Thomas Cooley. Kata thalassemia dimaksudkan untuk mengaitkan penyakit tersebut dengan penduduk mediterania, dalam bahasa Yunani Thalassa berarti laut dan emia yang berarti darah.1,4Thalassemia ditemukan tersebar di seluruh ras Mediterania, Timur Tengah, India, sampai Asia Tenggara. Dalam 30 tahun terakhir ini, daerah tersebut telah mengalami perubahan pola penyakit yang bermakna. Peningkatan kebersihan dan pelayanan dan pelayanan kesehatan menyebabkan penyakit infeksi dan malnutrisi berkurang. Dulu, bayi yang lahir dengan kelainan darah, meninggal pada usia kurang dari setahun. Tapi saat ini sebagian besar berhasil selamat dan memerlukan diagnosis dan penatalaksanaan yang lanjut. Karena penatalaksanaan thalassemia cukup mahal, perubahan ini akan menghabiskan dana yang cukup besar di negara frekuensi thalassemia tinggi.Talasemia dapat diklasifikasikan secara genetik menjadi -, -, -, atau thalassemia sesuai dengan rantai globin yang berkurang produksinya. Pada beberapa thalassemia sama sekali tidak terbentuk ranatai globin, yang disebut dengan o atau o thalassemia, bila produksinya rendah + atau + thalassemia.
B. TUJUANTujuan dilakukan penyusunan referat ini adalah untuk mengetahui penyakit thalassemia, bagaimana cara mendiagnosisnya, penanganan yang dilakukan dengan pencegahan terhadap komplikasi dan edukasi bagi penderita yang memiliki gen bawaan Thalassemia.
BAB IITHALASSEMIADEFINISI 1Thalassemia adalah sekelompok heterogen penyakit anemia hipokromik herediter dengan berbagai derajat keparahan. Defek genetik yang mendasari meliputi delesi total atau parsial gen globin dan substitusi, delesi, atau insersi nukleotida. Akibat dari berbagai perubahan ini adalah penurunan atau tidak adanya mRNA bagi satu atau lebih rantai globin atau pembentukan mRNA yang cacat secara fungsional. Akibatnya adalah penurunan dan supresi total sintesis rantai polipeptida Hb. Kira-kira 100 mutasi yang berbeda telah ditemukan mengakibatkan fenotip thalassemia; banyak di antara mutasi ini adalah unik untuk daerah geografi setempat. Pada umumnya, rantai globin yang disintesis dalam eritrosit thalassemia secara struktural adalah normal. Pada bentuk thalassemia- yang berat, terbentuk hemoglobin hemotetramer abnormal (4 atau 4) tetapi komponen polipeptida globin mempunyai struktur normal. Sebaliknya, sejumlah Hb abnormal juga menyebabkan perubahan hemotologi mirip thalassemia.
EPIDEMIOLOGI Di seluruh dunia, 15 juta orang memiliki presentasi klinis dari thalassemia. Fakta ini mendukung thalassemia sebagai salah satu penyakit turunan yang terbanyak; menyerang hampir semua golongan etnik dan terdapat pada hampir seluruh negara di dunia.2Beberapa tipe thalassemia lebih umum terdapat pada area tertentu di dunia. Talasemia o ditemukan terutama di Asia Tenggara dan kepulauan Mediterania, talasemia + tersebar di Afrika, Mediterania, Timor Tengah, India dan Asia Tenggara. Angka kariernya mencapai 40-80%.Thalassemia memiliki distribusi sama dengan thalassemia . Dengan pengeecualian di beberapa negara, frekuensinya rendah di Afrika, tinggi di negara Mediterania dan bervariasi di Timor Tengah, India dan Asia Tenggara. Indonesia termasuk dalam sabuk thalassemia sehingga prevalensi gen pembawa cukup tinggi yaitu 5-10%. Kurang lebih 3% dari penduduk dunia mempunyai gen thalassemia dimana angka kejadian tertinggi sampai dengan 40% kasus adalah di Asia. HbE yang merupakan varian thalassemia sangat banyak dijumpai di India, Birma dan beberapa negara Asia Tenggara. Adanya interaksi HbE dan thalassemia menyebabkan thalassemia HbE sangat tinggi di wilayah ini.Yayasan Thalassemia Indonesia menyebutkan bahwa setidaknya 100.000 anak lahir di dunia dengan Thalassemia mayor. Di Indonesia sendiri, tidak kurang dari 1.000 anak kecil menderita penyakit ini. Sedang mereka yang tergolong thalassemia trait jumlahnya mencapai sekitar 200.000 orang. Di Indonesia thalassemia merupakan penyakit terbanyak diantara golongan anemia hemolitik dengan penyebab intrakorpuskuler. Jenis thalassemia terbanyak yang ditemukan di Indonesia adalah thalassemia beta mayor sebanyak 50% dan thalassemia HbE sebanyak 45%. Rekuensi pembawa sifat thalassemia untuk Indonesia ditemukan berkisar antara 3-10%. Bila frekuensi gen thalassemia 5% dengan angka kelahiran 23 dan jumlah populasi penduduk Indonesia sebanyak 240 juta, diperkirakan akan lahir 3000 bayi pembawa gen thalassemia setiap tahunnya.4Di RSCM sampai dengan akhir tahun 2008 terdapat 1442 pasien thalassemia mayor yang berobat jalan di Pusat Thalassemia Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RSCM yang terdiri dari 52% pasien thalassemia homozigot, 46,5 % pasien thalassemia HbE, serta 1,3% pasien thalassemia . Sekitar 70-100% pasien baru, datang tiap tahunnya. 4Gambar 1. Daerah Penyebaran Thalassemia/Sabuk Thalassemia.2Mortalitas dan Morbiditas2Thalassemia- mayor adalah penyakit yang mematikan, dan semua janin yang terkena akan lahir dalam keadaan hydrops fetalis akibat anemia berat. Beberapa laporan pernah mendeskripsikan adanya neonatus dengan thalassemia- mayor yang bertahan setelah mendapat transfusi intrauterin. Penderita seperti ini membutuhkan perawatan medis yang ekstensif setelahnya, termasuk transfusi darah teratur dan terapi khelasi, sama dengan penderita thalassemia- mayor. Terdapat juga laporan kasus yang lebih jarang mengenai neonatus dengan thalassemia- mayor yang lahir tanpa hydrops fetalis yang bertahan tanpa transfusi intrauterin. Pada kasus ini, tingginya level Hb Portland, yang merupakan Hb fungsional embrionik, diperkirakan sebagai penyebab kondisi klinis yang jarang tersebut.Pada pasien dengan berbagai tipe thalassemia-, mortalitas dan morbiditas bervariasi sesuai tingkat keparahan dan kualitas perawatan. Thalassemia- mayor yang berat akan berakibat fatal bila tidak diterapi. Gagal jantung akibat anemia berat atau iron overload adalah penyebab tersering kematian pada penderita. Penyakit hati, infeksi fulminan, atau komplikasi lainnya yang dicetuskan oleh penyakit ini atau terapinya termasuk merupakan penyebab mortalitas dan morbiditas pada bentuk thalassemia yang berat.Mortalitas dan morbiditas tidak terbatas hanya pada penderita yang tidak diterapi; mereka yang mendapat terapi yang dirancang dengan baik tetap berisiko mengalami bermacam-macam komplikasi. Kerusakan organ akibat iron overload, infeksi berat yang kronis yang dicetuskan transfusi darah, atau komplikasi dari terapi khelasi, seperti katarak, tuli, atau infeksi, merupakan komplikasi yang potensial.Ras 2Meskipun thalassemia ditemukan pada semua ras dan etnik grup, ada beberapa tipe thalassemia yang sering ditemukan pada grup tertentu dibanding dengan yang lain. thalassemia biasa ditemukan di Eropa Selatan, Timur Tengah, India, dan Africa. thalassemia biasa ditemukan di Asia Tenggara; meskipun juga ditemukan di bagian dunia yang lain. Mutasi spesifik pada thalassemia sudah dapat discrenning dan didiagnostik kelainannya. thalassemia trait di Afrika is biasanya bukan dari cis-delesi dari kromosom 16, berbeda dengan di Asia Tenggara, dimana terjadi komplit absence dari gene pada salah satu kromosom. Pada kedua orang tua yang memiliki cis-delesi, bayinya bisa saja mengalami hydrops fetalis. Karena alasan ini, hydrops fetalis tidak beresiko tinggi pada orang Afrika tetapi beresiko tinggi pada Asia Tenggara.Sex 2Baik pria maupun wanita,keduanya memiliki kemungkinan yang sama.Usia 2Meskipun thalassemia merupakan penyakit turunan (genetik), usia saat timbulnya gejala bervariasi secara signifikan. Dalam talasemia, kelainan klinis pada pasien dengan kasus-kasus yang parah dan temuan hematologik pada pembawa (carrier) tampak jelas pada saat lahir. Ditemukannya hipokromia dan mikrositosis yang tidak jelas penyebabnya pada neonatus, digambarkan di bawah ini, sangat mendukung diagnosis.
Gambar 2. Sapuan apus darah tepi Penyakit Hb H pada neonatusNamun, pada thalassemia- berat, gejala mungkin tidak jelas sampai paruh kedua tahun pertama kehidupan; sampai waktu itu, produksi rantai globin dan penggabungannya ke Hb Fetal dapat menutupi gejala untuk sementara. Bentuk thalassemia ringan sering ditemukan secara kebetulan pada berbagai usia. Banyak pasien dengan kondisi thalassemia- homozigot yang jelas (yaitu, hipokromasia, mikrositosis, elektroforesis negatif untuk Hb A, bukti bahwa kedua orang tua terpengaruh) mungkin tidak menunjukkan gejala atau anemia yang signifikan selama beberapa tahun. Hampir semua pasien dengan kondisi tersebut dikategorikan sebagai thalassemia- intermedia. Situasi ini biasanya terjadi jika pasien mengalami mutasi yang lebih ringan, yaitu gabungan heterozygote for B+ dan B-0 thalssemia, atau gabungan dengan heterozygote yang lain.FISIOLOGI HEMATOPOESISMaximow (1924) mengemukakan suatu dalil bahwa sel darah berasal dari satu sel induk. Hal ini kemudian dikembangkan oleh Downey (1938) yang membuat hipotesa dengan konsep hirarki dari sel pluripoten dan selanjutnya Till dan Mc Culloch (1961) menyimpulkan bahwa satu sel induk merupakan koloni yang memperlihatkan diferensiasi multilineage atau pluripoten menjadi eritroid, mieloid serta megakariosit. Dari penelitian-penelitian tersebut ditetapkan bahwa sel stem ada pada hematopoisis. Sistem hematopoitik mempunyai karakteristik berupa pergantian sel yang konstan untuk mempertahankan populasi leukosit, trombosit dan eritrosit.3Sistem hematopoetik dibagi menjadi 3, yaitu:1. Sel Stem (progenitor awal) yang menyokong hematopoiesis.2. Colony forming unit (CFU) sebagai pelopor yang selanjutnya berkembang dan berdiferensiasi dalam memproduksi sel.3. Faktor regulator yang mengatur agar Sistem berlangsung beraturan.Sel Stem merupakan satu sel induk (klonal) yang mempunyai kemampuan berdiferensiasi menjadi beberapa turunan, membelah diri dan memperbaharui populasi sel stem sendiri di bawah pengaruh faktor pertumbuhan hematopoitik.Hematopoitik membutuhkan perangsang untuk pertumbuhan koloni granulosit dan makrofag yang disebut "Colony Stimulating Factor" (CSF) yang merupakan glikoprotein.Dalam proses selanjutnya diketahui regulasi hematopoisis sangat kompleks dan faktor pertumbuhan yang berfungsi tumpang tindih serta banyak tempat untuk memproduksi faktor-faktor tersebut, termasuk organ hematopoetik. 3Dikenal sejumlah sitokin yang mempunyai peranan dalam meningkatkan aktifitas hematopoitik (Tabel 1.1 Faktor pertumbuhan hematopoiesis serta karakterisitiknya)FaktorSel StimulasiSumber ProduksiLokasi Kromosom
CS1 (M-CSF)MonositSel endotel, monosit, fibroblast5q33-1
GM-CSFGranulosit, megakariosit eritrosit,sel stem, blas leukemikSel T, sel endotel, fibroblast5q23-31
G-CSFGranulosit, makrofag, sel endotelial, fibroblas, blas leukemiaSel endotel, plasenta, monosit17q11-22
IL-3Granulosit, sel eritroid progenitor, multipoten, blas leukemiaSel T5q23-31
IL-4Sel B, TSel T5q31
IL-5Sel B, CFU-EoSel T5q31
IL-6Sel B, CFU-GEMM, CFU GM, BFU-E, makrofag, sel sel saraf, hepatositFibroblas, leukosit, sel epitel7p15
IL-7Sel BLeukosit8q-12-13
IL-8Sel T, neutrofilLeukosit4
IL-9BFU-E, CFU-GEMMLimfosit5q31
IL=11Sel B, T, CFU-GEMM,MakrofagMakrofag7q11-22
EritropoietinCFU-E, BFU-EGinjal, hepar7q11-22
c-kit figand "stem cell factor"Progenitor primitifNINI
GM-CSF = granulocyte macrophage colony stimulating factor, G-CSF= granulocyte colony stimulating factor, IL=interleukin, BFU-E=burst forming unit erithrocyte, CFU -E= colony forming unit erythrocyte, CFU-GEMM= colony forming unit granulocyte, erythrocyte, macrophage monocyte, CFU-GM= colony forming unit netrophil-macrophage3Pembentukan dan asal darah Perkembangan sistem vaskuler dan hematopoisis dimulai pada awal kehidupan embrio dan berlangsung secara paralel/bersamaan sampai masa dewasa mempunyai hubungan dengan lokasi anatomi yang menyokong hematopoesis tersebut.3Secara garis besar perkembangan hematopoisis dibagi dalam 3 periode: 1. Hematopoisis yolk sac (mesoblastik atau primitif)2. Hematopoisis hati (definitif)3. Hematopoisis medular
Gambar 3. Hematopoiesis prenatal dan postnatalHematopoisis Yolk Sac (mesoblastik atau primitif)Sel darah dibuat dari jaringan mesenkim 2-3 minggu setelah fertilisasi. Mula-mula terbentuk dalam blood island yang merupakan pelopor dari sistem vaskuler dan hematopoesis. Selanjutnya eritrosit dan megakariosit dapat diidentifikasi dalam yolk sac pada masa gestasi 16 hari.Sel induk primitif hematopoisis berasal dari mesoderm mempunyai respons terhadap faktor pertumbuhan antara lain eritropoetin, IL-3, IL-6 dan faktor sel stem. Sel induk hematopoisis mulai berkelompok dalam hati janin pada masa gestasi 5-6 minggu dan pada masa gestasi 8 minggu blood island mengalami regresi.3Hematopoisis hati (Definitif)Hematopoisis hati berasal dari sel stem pluripoten yang berpindah dari yolk sac. Perubahan empat hematopoisis dari yolk sac ke hati dan kemudian sumsum tulang mempunyai hubungan dengan regulasi perkembangan oleh lingkungan mikro, produksi sitokin dan komponen merangsang adhesi dari matrik ekstraseluler dan ekspresi pada reseptor.Pada masa gestasi 9 minggu, hematopoisis sudah terbentuk dalam hati. Hematopoisis dalam hati yang terutama adalah eritropoesis, walaupun masih ditemukan sirkulasi granulosit dan trombosit. Hematopoisis hati mencapai puncaknya pada masa gestasi 4-5 bulan kemudian mengalami regresi perlahan-lahan. Pada masa pertengahan kehamilan, tampak pelopor hematopoetik terdapat di limpa, thymus, kelenjar limfe dan ginjal.3
Gambar 4. Perkembangan embrional dan fetal serta ontogeni hematopoesis
Hematopoisis medularMerupakan periode terakhir pembentukan sistem hematopoesis dan dimulai sejak masa gestasi 5 bulan. Ruang medular terbentuk dalam tulang rawan dan tulang panjang dengan proses reabsorpsi.Pada masa gestasi 32 minggu sampai lahir, semua rongga sumsum tulang diisi jaringan hematopoitik yang aktif dan sumsum tulang penuh berisi sel darah. Dalam perkembangan selanjutnya fungsi pembuatan sel darah diambil alih oleh sumsum tulang, sedangkan hepar tidak berfungsi membuat sel darah lagi.3Sel mesenkim yang mempunyai kemampuan untuk membentuk sel darah menjadi kurang, tetapi tetap ada dalam sumsum tulang, hati, limpa, kelenjar getah bening dan dinding sus, dikenal sebagai sistem retikuloendotelial.Pada bayi dan anak, hematopoisis yang aktif terutama pada sumsum tulang termasuk bagian distal tulang panjang. Hal ini berbeda dengan dewasa normal di mana hematopoisis terbatas pada vertebra (tulang belakang), tulang iga, tulang dada (sternum), pelvis, skapula, skull (tulang tengkorak kepala) dan jarang yang berlokasi pada humerus dan femur.Selama masa intra uterin, hematopoisis terdapat pada tulang (skeletal) dan ekstraskeletal dan pada waktu lahir hematopoisis terutama pada skeletal. Secara umum hematopoisis ekstra medular terutama pada organ perut, terjadi akibat penyakit yang menyebabkan gangguan produksi satu atau lebih tipe sel darah, seperti eritroblastosis fetalis, anemia pernisiosa, talasemia, sickel cell anemia, sferositosis herediter dan variasi leukemia.Perpindahan lokasi anatomi hematopoisis disertai perpindahan populasi sel sampai ini belum dapat diketahui mekanismenya.3
Gambar 5. Pembentukan sel darah
Hemoglobin4Merupakan kompleks protein yang terdiri dari heme yang mengandung besi dan globin dengan interaksi dianatar heme dan globin menyebabkan hemoglobin (Hb) merupakan perangkat yang ireversibel untuk mengangkut oksigen. Sesuai dengan rangkaian hematopoisis yang dimulai dari yolk sac, limpa, hati dan sumsum tulang diikuti juga dengan variasi sintesis hemoglobin. Sejak masa embrio, janin, anak dan dewasa sel darah merah mempunyai 6 hemoglobin antara lain: Hemoglobin embrional : Gower-1, Gower-2, PortlandHemoglobin fetal : Hb-FHemoglobin dewasa : Hb-A1 dan Hb-A2
Hemoglobin embrional 4Selama masa gestasi 2 minggu pertama, eritroblas primitif dalam yolk sac membentuk rantai globin-epsilon () dan zeta (Z) yang akan membentuk hemoglobin primitive Gower-1 (Z22). Selanjutnya mulai sintesis rantai mengganti rantai zeta; rantai mengganti rantai di yolk sac, yang akan membentuk Hb-Portland (Z22) dan Gower-2 (22)Hemoglobin yang ditemukan terutama pada masa gestasi 4-8 minggu adalah Hb-Gower-1 dan Gower-2 yaitu kira-kira 75% dan merupakan hemoglobin yang disintesis di yolk sac, tetapi akan menghilang pada masa gestasi 3 bulan.
Hemoglobin fetal 4Migrasi pluripoten stem cell dari yolk sac ke hati, diikuti dengan sintesis hemoglobin fetal dan awal sintesis rantai . Setelah masa gestasi 8 minggu Hb-F paling dominan dan setelah janin berusia 6 bulan merupakan 90% dari keseluruhan hemoglobin, kemudian berkurang bertahap dan pada saat lahir ditemukan kira-kira 70% Hb-F. sintesis Hb-F menuurun secara cepat setelah bayi lahir dan setelah usia 6-12 bulan hanya sedikit ditemukan.
Hemoglobin dewasa 4Pada masa embrio telah dapat dideteksi HbA (22) karena telah terjadi perubahan sintesis rantai menjadi dan selanjutnya globin meningkat pada masa gestasi 6 bulan ditemukan 5-10% HbA, pada waktu lahir mencapai 30% dan pada usia 6-12 bulan sudah memperlihatkan gambaran hemoglobin dewasa. Hemoglobin dewasa minor (HbA2) ditemukan kira-kira 1% pada saat lahir dan pada usia 12 bulan mencapai 2-3,4%, dengan rasio normal antara HbA dan HbA2 adalah 30:1. Perubahan hemoglobin janin ke dewasa merupakan proses biologi berupa diferensiasi sel induk eritroid, sel stem pluripoten, gen dan reseptor yang mempengaruhi eritroid dan dikontrol oleh faktor humoral.
Gambar 6. Sintesis rantai globin primitive dan definitif selama periode embrional, fetal dan pascanatal dalam hubungannya dengan perubahan tempat eritropoesis.
PATOFISIOLOGI Hemoglobin (Hb) tersusun atas heme yang merupakan cincin porfirin dalam ikatan dengan Fe dan globulin yang merupakan protein pendukung. Satu molekul hemoglobin mengandung 4 sub-unit. Masing-masing sub-unit tersusun atas satu molekul globin dan satu molekul heme. Globulin terdiri atas 2 pasang rantai polipeptida, yaitu sepasang rantai dan sepasang rantai non alpha (,,). Kombinasi rantai polipeptida tersebut akan menentukan jenis hemoglobin. Hb A (22) merupakan lebih dari 96 % Hb total, Hb F (22) kurang dari 2% dan Hb A2 (22) kurang dari 3%. Pada janin trisemester III kehamilan hampir 100% Hb adalah Hb F. Setelah lahir, sintesis globin makin menurun digantikan oleh globin . Gambar 7. Struktur hemoglobinRantai polipeptida tersusun atas 141 asam amino, sedangkan rantai non tersusun atas 146 asam amino. Sintesis rantai disandi oleh gen 1 dan gen 2 di kromosom 16, sedangkan gen yang mensintesis rantai , rantai dan rantai terletak di kromosom 11. Pada orang normal sintesis rantai sama dengan rantai non alpha. Thalassemia akan terjadi bila sintesis salah satu rantai polipeptida menurun.
Gambar 8 *Struktur kimia hemoglobin memungkinkan molekul hemoglobin memiliki kemampuan untuk mengikat oksigen secara reversible. Zat besi dalam molekul heme secara langsung berfungsi sebagai pengikat oksigen. Hemoglobin memiliki struktur kuartener empat rantai polipeptida, masing-masing dengan satu tempat pegikatan oksigen. Sehingga satu molekul hemoglobin dapat mengikat 4 molekul oksigen. Hemoglobin yang merupakan suatu protein, disintesis berdasarkan informasi genetik. Masing-masing polipeptida penyusun Hb berbeda dalam urutan asam aminonya. Dengan demikian ada beberapa lokus gen terpisah dalam kromosom yang mengatur sintesis rantai polipeptida dari hemoglobin.2LokusGenotip
//// Polipetida yang terbentuk
Hb yang terbentuk222222Untuk pembentukan dan sebenarnya terdapat 2 lokus gen untuk masing-masing, sedangkan dan hanya memilki satu lokus gen. Lokus gen untuk terletak pada kromosom 16 sedangkan lainnya (,,) terletak pada kromosom 11.Sintesis rantai bersama dengan sintesis rantai menonjol selama masa kehidupan janin. Rantai akan terus disintesis sampai usia dewasa sedangkan rantai mulai menurun pada trimester akhir dan dengan cepat menurun setelah kelahiran. Thalassemia merupakan salah satu bentuk kelainan genetik hemoglobin yang ditandai dengan kurangnya atau tidak adanya sintesis satu rantai globin atau lebih, sehingga terjadi ketidakseimbangan jumlah rantai globin yang terbentuk.Secara genetik, gangguan pembentukan protein globin dapat disebabkan karena kerusakan gen yang terdapat pada kromosom 11 atau 16 yang ditempati lokus gen globin. Sebagian besar kelainan hemoglobin dan jenis thalassemia merupakan hasil kelainan mutasi pada gamet yang terjadi pada replikasi DNA. Pada replikasi DNA dapat terjadi pergantian urutan asam basa dalam DNA, dan perubahan kode genetik akan diteruskan pada penurunan genetik berikutnya. Mutasi ini dapat memperpendek rantai asam amino maupun memperpanjangnya. Kelainan mutasi dapat pula terjadi pada kesalahan berpasangan kromosom pada proses miosis yang mengakibatkan perubahan susunan material genetik. Bila terjadi crossing over pada kesalahan berpasangan itu, sebagai hasil akhir peristiwa tadi akan terjadi apa yang disebut duplikasi, delesi, translokasi dan inversi. Kerusakan pada salah satu kromosom homolog menimbulkan terjadinya keadaan heterozigot, sedangkan kerusakan pada kedua kromosom homolog menimbulkan keadaan homozigot. Pada thalassemia homozigot sintesis rantai menurun atau tidak ada sintesis sama sekali. Ketidakseimbangan sintesis rantai alpha atau rantai non alpha, khususnya kekurangan sintesis rantai akan menyebabkan kurangnya pembentukan Hb. Ketidakseimbangan dalam rantai protein globin alfa dan beta, yang diperlukan dalam pembentukan hemoglobin, disebabkan oleh sebuah gen cacat yang diturunkan. Untuk menderita penyakit ini, seseorang harus memiliki 2 gen dari kedua orang tuanya. Jika hanya 1 gen yang diturunkan, maka orang tersebut hanya menjadi pembawa tetapi tidak menunjukkan gejala-gejala dari penyakit ini.2Secara biokimia kelainan yang paling mendasar adalah menurunnya biosintesis dari unit globin pada Hb A. pada thalasemia heterozigot, sintesis globin kurang lebih separuh dari nilai normalnya. Pada thalasemia homozigot, sintesis globin dapat mencapai nol. Karena adanya defisiensi yang berat pada rantai , sintesis Hb A total menurun dengan sangat jelas atau bahkan tidak ada, sehingga pasien dengan thalasemia homozigot mengalami anemia berat. Sebagai respon kompensasi, maka sintesis rantai menjadi teraktifasi sehingga hemoglobin pasien mengandung proporsi Hb F yang meningkat. Namun sintesis rantai ini tidak efektif dan secara kuantitas tidak mencukupi.7Pada thalasemia homozigot, sintesis rantai tidak mengalami perubahan. Ketidak-seimbangan sintesis dari rantai polipeptida ini mengakibatkan kelebihan adanya rantai bebas di dalam sel darah merah yang berinti dan retikulosit. Rantai bebas ini mudah teroksidasi. Mereka dapat beragregasi menjadi suatu inklusi protein (heinz bodies), menyebabkan kerusakan membran pada sel darah merah dan destruksi dari sel darah merah imatur dalam sumsum tulang sehingga jumlah sel darah merah matur yang diproduksi menjadi berkurang. Sel darah merah yang beredar kecil, terdistorsi, dipenuhi oleh inklusi globin, dan mengandung komplemen hemoglobin yang menurun. Hal yang telah disebutkan diatas adalah gambaran dari Anemia Cooley: hipokromik, mikrositik dan poikilositik. Sel darah merah yang sudah rusak tersebut akan dihancurkan oleh limpa, hepar, dan sumsum tulang, menggambarkan komponen hemolitik dari penyakit ini. Sel darah merah yang mengandung jumlah Hb F yang lebih tinggi mempunyai umur yang lebih panjang. Anemia yang berat terjadi akibat adanya penurunan oxigen carrying capacity dari setiap eritrosit dan tendensi dari sel darah merah matur (yang jumlahnya sedikit) mengalami hemolisa secara prematur. Eritropoetin meningkat sebagai respon adanya anemia, sehingga sumsum-sumsum tulang dipacu untuk memproduksi eritroid prekusor yang lebih banyak. Namun mekanisme kompensasi ini tidak efektif karena adanya kematian yang prematur dari eritroblas. Hasilnya adalah suatu ekspansi sumsum tulang yang masif yang memproduksi sel darah merah baru. Sumsum tulang mengalami ekspansi secara masif, menginvasi bagian kortikal dari tulang, menghabiskan sumber kalori yang sangat besar pada umur-umur yang kritis pada pertumbuhan dan perkembangan, mengalihkan sumber-sumber biokimia yang vital dari tempat-tempat yang membutuhkannya dan menempatkan suatu stress yang sangat besar pada jantung. Secara klinis terlihat sebagai kegagalan dari pertumbuhan dan perkembangan, kegagalan jantung high output, kerentanan terhadap infeksi, deformitas dari tulang, fraktur patologis, dan kematian di usia muda tanpa adanya terapi transfusi.8Dengan pemberian transfusi darah, eritropoesis yang inefektif dapat diperbaiki, dan terjadi peningkatan jumlah hormon hepcidin; sehingga penyerapan besi akan berkurang dan makrofag akan mempertahankan kadar besi. Pada pasien dengan iron overload (misalnya hemokromatosis), absorpsi besi menurun akibat meningkatnya jumlah hepsidin. Namun, hal ini tidak terjadi pada penderita thalassemia- berat karena diduga faktor plasma menggantikan mekanisme tersebut dan mencegah terjadinya produksi hepsidin sehingga absorpsi besi terus berlangsung meskipun penderita dalam keadaan iron overload.Efek hepsidin terhadap siklus besi dilakukan melalui kerja hormon lain bernama ferroportin, yang mentransportasikan besi dari enterosit dan makrofag menuju plasma dan menghantarkan besi dari plasenta menuju fetus. Ferroportin diregulasi oleh jumlah penyimpanan besi dan jumlah hepsidin. Hubungan ini juga menjelaskan mengapa penderita dengan thalassemia- yang memiliki jumlah besi yang sama memiliki jumlah ferritin yang berbeda sesuai dengan apakah mereka mendapat transfusi darah teratur atau tidak. Sebagai contoh, penderita thalassemia- intermedia yang tidak mendapatkan transfusi darah memiliki jumlah ferritin yang lebih rendah dibandngkan dengan penderita yang mendapatkan transfusi darah secara teratur, meskipun keduanya memiliki jumlah besi yang sama. Kebanyakan besi non-heme pada individu yang sehat berikatan kuat dengan protein pembawanya, transferrin. Pada keadaan iron overload, seperti pada thalassemia berat, transferrin tersaturasi, dan besi bebas ditemukan di plasma. Besi ini cukup berbahaya karena memiliki material untuk memproduksi hidroksil radikal dan akhirnya akan terakumulasi pada organ-organ, seperti jantung, kelenjar endokrin, dan hati, mengakibatkan terjadinya kerusakan pada organ-organ tersebut (organ damage).2KLASIFIKASI Thalassemia adalah grup kelainan sintesis hemoglobin yang heterogen akibat pengurangan produksi satu atau lebih rantai globin. Hal ini menyebabkan ketidakseimbangan produksi rantai globin.Sebagaimana telah disebutkan di atas, secara garis besar terdapat dua tipe utama thalassemia yaitu thalassemia dan thalassemia. Selain itu juga terdapat tipe thalassemia lain seperti thalassemia intermediate.Tabel 2. Perbedaan Thalassemia dan Thalassemia Abnormalitas geneticSindroma klinik
Thalassemia Penghapusan 4 gen- hydrops fetalisPenghapusan 3 gen- penyakit Hb HPenghapusan 2 gen ( trait thalasemia )Penghapusan 1 gen ( trait thalasemia + )Kematian in uteroAnemia hemolitikSediaan darah mikrositik hipokrom tetapi biasanya tanpa anemia
Thalassemia Homozigot thalassemia mayorHeterzigot- trait thalassemiaAnemia berat perlu transfusi darahSediaan darah mikrositik hipokrom tetapi biasanya dengan atau tanpa anemia
Thalassemia intermediateSindroma klinik yang disebabkan oleh sejenis lesi genetikAnemia hipokrom mikrositik, hepato- splenomegali, kelebihan beban besi.
Thalassemia diturunkan berdasarkan hukum Mendel, resesif atau ko-dominan. Heterozigot biasanya tanpa gejala homozigot atau gabungan heterozigot gejalanya lebih berat dari talasemia atau .2Gambar 9. Persilangan gen orang tua dengan karier Thalassemia Thalassemia-7Anemia mikrositik yang disebabkan oleh defisiensi sintesis globin- banyak ditemukan di Afrika, negara di daerah Mediterania, dan sebagian besar Asia. Delesi gen globin- menyebabkan sebagian besar kelainan ini. Terdapat empat gen globin- pada individu normal, dan empat bentuk thalassemia- yang berbeda telah diketahui sesuai dengan delesi satu, dua, tiga, dan semua empat gen ini.Tabel 3. Thalassemia-GenotipJumlah gen Presentasi KlinisHemoglobin Elektroforesis
Saat Lahir> 6 bulan
/4NormalNN
-/3Silent carrier0-3 % Hb BartsN
--/ atau /-2Trait thal-2-10% Hb BartsN
--/-1Penyakit Hb H15-30% Hb BartHb H
--/--0Hydrops fetalis>75% Hb Bart-
Ket : N = hasil normal, Hb = hemoglobin, Hb Barts = 4, HbH = 4a. Silent carrier thalassemia- Merupakan tipe thalassemia subklinik yang paling umum, biasanya ditemukan secara kebetulan diantara populasi, seringnya pada etnik Afro-Amerika. Seperti telah dijelaskan sebelumnya, terdapat 2 gen yang terletak pada kromosom 16. Pada tipe silent carrier, salah satu gen pada kromosom 16 menghilang, menyisakan hanya 3 dari 4 gen tersebut. Penderita sehat secara hematologis, hanya ditemukan adanya jumlah eritrosit (sel darah merah) yang rendah dalam beberapa pemeriksaan. Pada tipe ini, diagnosis tidak dapat dipastikan dengan pemeriksaan elektroforesis Hb, sehingga harus dilakukan tes lain yang lebih canggih. Bisa juga dicari akan adanya kelainan hematologi pada anggota keluarga (misalnya orangtua) untuk mendukung diagnosis. Pemeriksaan darah lengkap pada salah satu orangtua yang menunjukkan adanya hipokromia dan mikrositosis tanpa penyebab yang jelas merupakan bukti yang cukup kuat menuju diagnosis thalasemia.7
b. Trait thalassemia- Trait ini dikarakterisasi dengan anemia ringan dan jumlah sel darah merah yang rendah. Kondisi ini disebabkan oleh hilangnya 2 gen pada satu kromosom 16 atau satu gen pada masing-masing kromosom. Kelainan ini sering ditemukan di Asia Tenggara, subbenua India, dan Timur Tengah. Pada bayi baru lahir yang terkena, sejumlah kecil Hb Barts (4) dapat ditemukan pada elektroforesis Hb. Lewat umur satu bulan, Hb Barts tidak terlihat lagi, dan kadar Hb A2 dan HbF secara khas normal.7
Gambar 10. Thalassemia alpha menurut hukum Mendel6
c. Penyakit Hb HKelainan disebabkan oleh hilangnya 3 gen globin , merepresentasikan thalassemia- intermedia, dengan anemia sedang sampai berat, splenomegali, ikterus, dan jumlah sel darah merah yang abnormal. Pada sediaan apus darah tepi yang diwarnai dengan pewarnaan supravital akan tampak sel-sel darah merah yang diinklusi oleh rantai tetramer (Hb H) yang tidak stabil dan terpresipitasi di dalam eritrosit, sehingga menampilkan gambaran golf ball. Badan inklusi ini dinamakan sebagai Heinz bodies.7
Gambar 11. Pewarnaan supravital pada sapuan apus darah tepi Penyakit Hb H yang menunjukkan Heinz-Bodiesd. Thalassemia- mayor Bentuk thalassemia yang paling berat, disebabkan oleh delesi semua gen globin-, disertai dengan tidak ada sintesis rantai sama sekali. Karena Hb F, Hb A, dan Hb A2 semuanya mengandung rantai , maka tidak satupun dari Hb ini terbentuk. Hb Barts (4) mendominasi pada bayi yang menderita, dan karena 4 memiliki afinitas oksigen yang tinggi, maka bayi-bayi itu mengalami hipoksia berat. Eritrositnya juga mengandung sejumlah kecil Hb embrional normal (Hb Portland = 22), yang berfungsi sebagai pengangkut oksigen. Kebanyakan dari bayi-bayi ini lahir mati, dan kebanyakan dari bayi yang lahir hidup meninggal dalam waktu beberapa jam. Bayi ini sangat hidropik, dengan gagal jantung kongestif dan edema anasarka berat. Yang dapat hidup dengan manajemen neonatus agresif juga nantinya akan sangat bergantung dengan transfusi.7Thalassemia- 8Sama dengan thalassemia-, dikenal beberapa bentuk klinis dari thalassemia-; antara lain :a. Trait thalassemia+ heterozigot (Thalassemia minor)-Penderita mengalami anemia ringan, nilai eritrosit abnormal, dan elektroforesis Hb abnormal dimana didapatkan peningkatan jumlah Hb A2, Hb F, atau keduanya.-Individu dengan ciri (trait) thalassemia sering didiagnosis salah sebagai anemia defisiensi besi dan mungkin diberi terapi yang tidak tepat dengan preparat besi selama waktu yang panjang. Lebih dari 90% individu dengan trait thalassemia- mempunyai peningkatan Hb-A2 yang berarti (3,4%-7%). Kira-kira 50% individu ini juga mempunyai sedikit kenaikan HbF, sekitar 2-6%. Pada sekelompok kecil kasus, yang benar-benar khas, dijumpai Hb A2 normal dengan kadar HbF berkisar dari 5% sampai 15%, yang mewakili thalassemia tipe .8
Gambar 12. Thalassemia beta menurut Hukum Mendel
Gambar 13. Sapuan darah tepi tampak sel target
b. Thalassemia- homozigot (Anemia Cooley, Thalassemia Mayor) Keadaan ini rata-rata terjadi pada 1 dari 4 anak bila kedua orang tuanya merupakan pembawa sifat thalassemia- (tidak ada rantai atau sedikit rantai yang disintesis). Rantai berlebihan berpresipitasi dalam eritroblas dan eritrosit matur menyebabkan eritropoiesis inefektif dan hemolisis berat khas untuk penyakit ini. Produksi rantai membantu membersihkan rantai yang berlebih dan memperbaiki keadaan anemia.12 Bergejala sebagai anemia hemolitik kronis yang progresif selama 6 bulan kedua kehidupan. Transfusi darah yang reguler diperlukan pada penderita ini untuk mencegah kelemahan yang amat sangat dan gagal jantung yang disebabkan oleh anemia. Tanpa transfusi, 80% penderita meninggal pada 5 tahun pertama kehidupan. Pada kasus yang tidak diterapi atau pada penderita yang jarang menerima transfusi pada waktu anemia berat, terjadi hipertrofi jaringan eritropoetik disumsum tulang maupun di luar sumsum tulang. Tulang-tulang menjadi tipis dan fraktur patologis mungkin terjadi. Ekspansi masif sumsum tulang di wajah dan tengkorak menghasilkan bentuk wajah yang khas.
Gambar 14. Deformitas tulang pada thalassemia beta mayor (Facies Cooley) Pucat, hemosiderosis, dan ikterus sama-sama memberi kesan coklat kekuningan. Limpa dan hati membesar karena hematopoesis ekstrameduler dan hemosiderosis. Pada penderita yang lebih tua, limpa mungkin sedemikian besarnya sehingga menimbulkan ketidaknyamanan mekanis dan hipersplenisme sekunder.
Gambar 15. Splenomegali pada thalassemia Pertumbuhan terganggu pada anak yang lebih tua; pubertas terlambat atau tidak terjadi karena kelainan endokrin sekunder. Diabetes mellitus yang disebabkan oleh siderosis pankreas mungkin terjadi. Komplikasi jantung, termasuk aritmia dan gagal jantung kongestif kronis yang disebabkan oleh siderosis miokardium sering merupakan kejadian terminal. Kelainan morfologi eritrosit pada penderita thalassemia- homozigot yang tidak ditransfusi adalah ekstrem. Disamping hipokromia dan mikrositosis berat, banyak ditemukan poikilosit yang terfragmentasi, aneh (sel bizarre) dan sel target. Sejumlah besar eritrosit yang berinti ada di darah tepi, terutama setelah splenektomi. Inklusi intraeritrositik, yang merupakan presipitasi kelebihan rantai , juga terlihat pasca splenektomi. Kadar Hb turun secara cepat menjadi < 5 gr/dL kecuali mendapat transfusi. Kadar serum besi tinggi dengan saturasi kapasitas pengikat besi (iron binding capacity). Gambaran biokimiawi yang nyata adalah adanya kadar HbF yang sangat tinggi dalam eritrosit.8
c. Karier ThalassemiaHampir tanpa gejala, dengan anemia ringan, dan jarang didapatkan splenomegali. Didapatkan penurunan ringan kadar Hb, dengan penurunan MCH dan MCV yang bermakna. Apusan darah memperlihatkan hipokromik, mikrositik, dan basophillic stippling dalam berbagai tingkatan. Pada 4-6% kasus, HbA2 meningkat 2 kali normal, 50% kasus memperlihatkan peningkatan HbF.3,4
d. Thalassemia IntermediaIndividu dengan thalassemia intermedia menunjukkan gejala klinis lebih lama dibanding thalassemia mayor, mengalami anemia yang lebih ringan, dan secara definisi tidak membutuhkan transfusi. Istilah thalassemia beta intermedia dipakai mulai kondisi yang hampir seberat thalassemia beta, dengan anemiaberat dan gangguan pertumbuhan sampai kondisi yang hampir seringan karier thalassemia yang hanya bisa diketahui dari pemeriksaan rutin hematologi. Pada varian yang lebih berat didapatkan gangguan pertumbuhan, perubahan tulang, dan gagal tumbuh sejak awal, penatalaksanaannya tidak dibedakan dengan thalassemia yang bergantung transfusi. Pada kasus lain didapatkan pasien dengan tumbuh kembangyang baik, keadaan yang hampir stabil dan splenomegali ringan maupun sedang disertai anemia ringan. Pada pasien ini komplikasi bisa timbul seiring bertambahnya umur. Hipertrofi sumsum eritroid dengan kemungkinan eritropoiesis ekstrameduler yang merupakan mekanisme kompensasi dari anemia kronik umumnya ditemukan. Konsekuensi dari hal ini diantaranya adalah perubahan tulang, osteoporosis progresif, sampai fraktur spontan, luka di kaki, defisiensi folat, hipersplenisme, anemia progresif, dan efek penimbunan zat besi karena peningkatan absorbsi di saluran cerna.3
e. Thalassemia dengan varian structural globin
GEJALA KLINIS (STADIUM THALASSEMIA)9Gejala klinis pada thalassemia hampir semua sama, yang membedakan adalah tingkat keparahannya, dari ringan (asimptomatik) sampai parahnya gejala. Gejala klinis biasa berupa tanda-tanda anemia seperti pucat, lemah, letih, lesu, tidak aktif beraktifitas atau jarang bermain dengan teman seusianya, sesak nafas kurang konsentrasi, sering pula disertai dengan kesulitan makan, gagal tumbuh, infeksi berulang dan perubahan tulang. Pada pemeriksaan fisik didapatkan facies Cooley, konjungtiva anemis, bentuk tulang yang abnormal, pembesaran lien dan atau hepar. Terdapat suatu sistem pembagian stadium thalassemia berdasarkan jumlah kumulatif transfusi darah yang diberikan pada penderita untuk menentukan tingkat gejala yang melibatkan kardiovaskuler dan untuk memutuskan kapan untuk memulai terapi khelasi pada pasien dengan thalassemia- mayor atau intermedia. Pada sistem ini, pasien dibagi menjadi tiga kelompok, yaitu :1. Stadium I Merupakan mereka yang mendapat transfusi kurang dari 100 unit Packed Red Cells (PRC). Penderita biasanya asimtomatik, pada echokardiogram (ECG) hanya ditemukan sedikit penebalan pada dinding ventrikel kiri, dan elektrokardiogram (EKG) dalam 24 jam normal.2. Stadium IIMerupakan mereka yang mendapat transfusi antara 100-400 unit PRC dan memiliki keluhan lemah-lesu. Pada ECG ditemukan penebalan dan dilatasi pada dinding ventrikel kiri. Dapat ditemukan pulsasi atrial dan ventrikular abnormal pada EKG dalam 24 jam.3. Stadium IIIGejala berkisar dari palpitasi hingga gagal jantung kongestif, menurunnya fraksi ejeksi pada ECG. Pada EKG dalam 24 jam ditemukan pulsasi prematur dari atrial dan ventrikular.Tabel 4. Perbedaan Klinis Thalassemia
DIAGNOSIS BANDING Thalassemia sering kali didiagnosis salah sebagai anemia defisiensi Fe, hal ini disebabkan oleh karena kemiripan gejala yang ditimbulkan, dan gambaran eritrosit mikrositik hipokrom. Namun kedua penyakit ini dapat dibedakan, karena pada anemia defisiensi Fe didapatkan : 10 Pucat tanpa organomegali SI rendah TIBC meningkat Tidak tedapat besi dalam sumsum tulang Bereaksi baik dengan pengobatan dengan preparat besi
Gambar 16. Apusan darah tepi defisiensi besiAnemia sideroblastik dimana didapatkan pula gambaran apusan darah tepi mikrositik hipokrom dan gejala-gejala anemia, yang membedakan dengan thalassemia adalah kadar besi dalam darah tinggi, kadar TIBC (Total Iron Binding Capacity) normal atau meningkat sedangkan pada thalassemia kadar besi dan TIBC normal.Dapat juga dibandingkan dengan anemia defisiensi G6PD, dimana enzim ini bekerja untuk mencegah kerusakan eritrosit akibat oksidasi. Merupakan salah satu anemia hemolitik juga. Dapat dibedakan dengan thalassemia dengan gambaran apusan darah tepi dimana pada defisiensi G6PD nomositik-normokrom dan pemeriksaan enzim G6PD.Thalassemia juga didiagnosis banding dengan jenis thalassemia lainnya, yang memberi gambaran klinis yang sama. Namun pada pemeriksaan elektroforesis hemoglobin dapat diketahui jenis thalassemia atau thalassemia . Pada thalassemia dengan HbH ditemukan jaundice, kecenderungan terjadinya batu empedu dan splenomegali.9 HbH disease dapat dibedakan berdasarkan analisis hemoglobin menunjukkan beberapa HbA dan pita spesifik HbH (tetramer dari 4 rantai globin).
PEMERIKSAAN PENUNJANG Pemeriksaan laboratorium yang perlu untuk menegakkan diagnosis thalassemia ialah:1. Darah2Pemeriksaan darah yang dilakukan pada pasien yang dicurigai menderita thalasemia adalah: Darah rutinKadar hemoglobin menurun. Dapat ditemukan penurunan jumlah eritrosit, peningkatan jumlah lekosit, ditemukan pula peningkatan dari sel PMN. Bila terjadi hipersplenisme akan terjadi penurunan dari jumlah trombosit. Hitung retikulositHitung retikulosit meningkat antara 2-8 %. Gambaran darah tepiAnemia pada thalassemia mayor mempunyai sifat mikrositik hipokrom. Pada gambaran sediaan darah tepi akan ditemukan retikulosit, poikilositosis, tear drops sel dan target sel.
Gambar 17. Sapuan darah tepi pada thalassemia Serum Iron & Total Iron Binding CapacityKedua pemeriksaan ini dilakukan untuk menyingkirkan kemungkinan anemia terjadi karena defisiensi besi. Pada anemia defisiensi besi SI akan menurun, sedangkan TIBC akan meningkat.
Tes Fungsi HeparKadar unconjugated bilirubin akan meningkat sampai 2-4 mg%. bila angka tersebut sudah terlampaui maka harus dipikir adanya kemungkinan hepatitis, obstruksi batu empedu dan cholangitis. Serum SGOT dan SGPT akan meningkat dan menandakan adanya kerusakan hepar. Akibat dari kerusakan ini akan berakibat juga terjadi kelainan dalam faktor pembekuan darah.2. Elektroforesis Hb2 Diagnosis definitif ditegakkan dengan pemeriksaan eleltroforesis hemoglobin. Pemeriksaan ini tidak hanya ditujukan pada penderita thalassemia saja, namun juga pada orang tua, dan saudara sekandung jika ada. Pemeriksaan ini untuk melihat jenis hemoglobin dan kadar HbA2. Petunjuk adanya thalassemia adalah ditemukannya Hb Barts dan Hb H. Pada thalassemia kadar Hb F bervariasi antara 10-90%, sedangkan dalam keadaan normal kadarnya tidak melebihi 1%.3. Pemeriksaan sumsum tulang2Pada sumsum tulang akan tampak suatu proses eritropoesis yang sangat aktif sekali. Ratio rata-rata antara myeloid dan eritroid adalah 0,8. pada keadaan normal biasanya nilai perbandingannya 10 : 3.
Gambar 18. Sapuan sumsum tulangMay-Giemsa stain, x100
4. Pemeriksaan rontgen5Ada hubungan erat antara metabolisme tulang dan eritropoesis. Bila tidak mendapat tranfusi dijumpai osteopeni, resorbsi tulang meningkat, mineralisasi berkurang, dan dapat diperbaiki dengan pemberian tranfusi darah secara berkala. Apabila tranfusi tidak optimal terjadi ekspansi rongga sumsum dan penipisan dari korteknya. Trabekulasi memberi gambaran mozaik pada tulang. Tulang terngkorak memberikan gambaran yang khas, disebut dengan hair on end yaitu menyerupai rambut berdiri potongan pendek pada anak besar.
Gambar 19. Gambar rontgen kepala Hair on end dan tulang panjang yang terjadi penipisan korteks.5. EKG dan echocardiography untuk mengetahui dan memonitor keadaan jantungnya. Kadang ditemukan jantung yang kardiomegali akibat anemianya.6. HLA typing untuk pasien yang akan di transplantasi sumsum tulang.7. Pemeriksaan mata, pendengaran, fungsi ginjal dan test darah rutin untuk memonitor efek terapi desferioksamin (DFO) dan shelating agent.9KOMPLIKASI Splenomegali. Limpa sebagai tempat perombakan eritrosit yang telah terdestruksi bekerja lebih keras sehingga menyebabkan pembesaran limpa yang makin memburuk. Hal ini kemudian dapat menyebabkan terjadinya hipersplenisme dimana fungsi limpa tidak terkontrol dengan baik, sehingga dapat mendestruksi sel darah yang lain seperti leukosit dan trombosit yang berujung pada terjadinya pansitopenia. Anak dengan thalassemia mayor dengan transfusi yang tidak adekuat dapat menyebabkan pertumbuhan terhambat (eritropoiesis inefektif menyebabkan metabolic rate meningkat) dan mudah terinfeksi, hepatosplenomegali, penipisan cortex tulang dan mudah fraktur. Hemosiderosis akibat pemberian transfusi, sehingga kadar serum besi yang berlebihan. Hal tersebut dikarenakan eritropoiesis yang terjadi pada thalassemia menyebabkan peningkatan absorpsi besi karena adanya downregulation (menurunkan fungsi) HAMP gen, yang memproduksi hormon dari hepar yaitu hepcidin. Hepcidin merupakan regulator utama bagi zat besi. Hepcidin meregulasi absorpsi besi dari diet, konsentrasi besi plasma dan distribusi besi ke jaringan. Hepcidin bekerja dengan cara mendegradasi reseptor untuk eksporter besi seluler yaitu ferroportin. Jika ferroportin terdegradasi, aliran zat besi dari mukosal intestine menuju plasma menjadi berkurang. Dari makrofag dan hepatosit mempengaruhi kadar ion besi yang rendah. Sehingga apabila terjadi defisiensi hepcidin, absorpsi besi meningkat dan terdeposit didalam makrofag.12 Deposit besi yang berlebihan dapat tertimbun di banyak jaringan tubuh seperti hati (fatty liver, sirosis hepatis), organ endokrin (dengan kegagalan pertumbuhan, pubertas terhambat atau tidak terjadi, diabetes melitus, hipotiroidisme, hipoparatiroidisme, osteoporosis), pada otot jantung (menimbulkan kegagalan jantung), sendi (nyeri sendi), kulit (hiperpigmentasi). Congestive heart failure dan cardiac aritmia pada transfusi tanpa chelating agent. Limpa sebagai tempat perombakan eritrosit yang telah terdestruksi bekerja lebih keras sehingga menyebabkan pembesaran limpa yang makin memburuk. Hal ini kemudian dapat menyebabkan terjadinya hipersplenisme dimana fungsi limpa tidak terkontrol dengan baik, sehingga dapat mendestruksi sel darah yang lain seperti leukosit dan trombosit yang berujung pada terjadinya pansitopenia. Wanita dengan fetus -thalassemia meningkatkan komplikasi pada kehamilan karena toksikemia dan peradarahan post partum.10
TERAPI Penderita trait thalassemia tidak memerlukan terapi ataupun perawatan lanjut setelah diagnosis awal dibuat. Terapi preparat besi sebaiknya tidak diberikan kecuali memang dipastikan terdapat defisiensi besi dan harus segera dihentikan apabila nilai Hb yang potensial pada penderita tersebut telah tercapai. Diperlukan konseling pada semua penderita dengan kelainan genetik, khususnya mereka yang memiliki anggota keluarga yang berisiko untuk terkena penyakit thalassemia berat.Penderita thalassemia berat membutuhkan terapi medis, dan regimen transfusi darah merupakan terapi awal untuk memperpanjang masa hidup. Transfusi darah harus dimulai pada usia dini ketika anak mulai mengalami gejala dan setelah periode pengamatan awal untuk menilai apakah anak dapat mempertahankan nilai Hb dalam batas normal tanpa transfusi.
a. Transfusi Darah 4 Transfusi darah bertujuan untuk mengoreksi anemis, menekan eritropoesis, dan menghambat absorpsi besi di saluran gastrointestinal, dimana agar mempertahankan nilai Hb tetap pada level 9-9.5 gr/dL sepanjang waktu. Indikasi untuk memberikan transfusi transfusi pada pasien thalassemia adalah bila ditemukan anemia berat (Hb 2 minggu, menghilangkan faktor penyebab lain, misalnya infeksi). Pada pasien dengan Hb 7g/ dL juga tetap dapat diberikan transfusi melihat keadaan lainnya, misalnya perubahan wajah, pertumbuhan yang terhambat, splenomegali yang semakin bertambah. Bila memungkinkan, keputusan untuk memulai transfusi regular tidak ditunda sampai tahun kedua ketiga kehidupan mengingat adanya resiko terbentuknya antibodi multipel terhadap sel darah merah sehingga sulit untuk mencari donor yang sesuai. Hb post transfusi diharapkan mencapai 13-14 g/dL. Hb pada kadar ini menghindarkan terjadinya kegagalan tumbuh, kerusakan organ, dan deformitas tulang. Pada pasien yang membutuhkan transfusi darah reguler, maka dibutuhkan suatu studi lengkap untuk keperluan pretransfusi. Pemeriksaan tersebut meliputi fenotip sel darah merah, vaksinasi hepatitis B (bila perlu), dan pemeriksaan hepatitis. Darah yang akan ditransfusikan harus rendah leukosit; 10-15 mL/kg PRC dengan kecepatan 5 mL/kg/jam setiap 3-5 minggu (sekitar 2-4 minggu sekali) biasanya merupakan regimen yang adekuat untuk mempertahankan nilai Hb yang diinginkan. Pertimbangkan pemberikan asetaminofen dan difenhidramin sebelum transfusi untuk mencegah demam dan reaksi alergi.Komplikasi Transfusi Darah 4Komplikasi utama dari transfusi adalah yang berkaitan dengan transmisi bahan infeksius ataupun terjadinya iron overload. Penderita thalassemia mayor biasanya lebih mudah untuk terkena infeksi dibanding anak normal, bahkan tanpa diberikan transfusi. Beberapa tahun lalu, 25% pasien yang menerima transfusi terekspose virus hepatitis B. Saat ini, dengan adanya imunisasi, insidens tersebut sudah jauh berkurang. Virus Hepatitis C (HCV) merupakan penyebab utama hepatitis pada remaja usia di atas 15 tahun dengan thalassemia. Infeksi oleh organisme opurtunistik dapat menyebabkan demam dan enteriris pada penderita dengan iron overload, khususnya mereka yang mendapat terapi khelasi dengan Desferioksamin (DFO). Demam yang tidak jelas penyebabnya, sebaiknya diterapi dengan Gentamisin dan Trimetoprim-Sulfametoksazol.b. Terapi Khelasi (Pengikat Besi) 4 Apabila diberikan sebagai kombinasi dengan transfusi, terapi khelasi digunakan untuk mengatasi kelebihan besi akibat hemolisis berlebihan, Dimana 400 ml darah yang ditranfusikan mengandung sekitar 200 mg zat besi. Zat besi ini tidak bisa dikeluarkan dari darah karena merupakan bagian dari hemoglobin yang diperlukan tubuh, hanya dapat mengeluarkan sedikit jumlah zat besi dengan kemampuan tubuh sendiri, sehingga jika mendapat transfusi teratur, zat besi akan menumpuk dalam tubuh dan tersimpan dalam organ tertentu, khususnya hati, jantung dan kelenjar endokrin. Dengan terapi kelasi dapat menunda onset dari kelainan jantung pada beberapa pasien, bahkan dapat mencegah kelainan jantung tersebut. Terapi kelasi besi secara umum harus dimulai setelah kadar feritin serum mencapai 1000 g/L, yaitu kira-kira 10-20 kali transfusi ( 1 tahun). Terdapat beberapa obat kelasi besi yang bisa digunakan secara teratur, yaitu:1. Deferoksamin (DFO). Dosis standar adalah 40 mg/kgBB melalui infus subkutan dalam 8-12 jam dengan menggunakan pompa portabel kecil selama 5 atau 6 malam/minggu. Lokasi infus yang umum adalah di abdomen, daerah deltoid, maupun paha lateral. Penderita yang menerima regimen ini dapat mempertahankan kadar feritin serum < 1000 g/L. Efek samping yang mungkin terjadi adalah toksisitas retina, pendengaran, gangguan tulang dan pertumbuhan, reaksi lokal dan infeksi. DOF dapat diberikan melalui kantung infus sebanyak 1-2 gram untuk tiap unit darah yang ditransfusikan, melalui infus subkutan dengan dosis 20-40mg/kg/hari selama 8-12 jam saat pasien tidur selama 5-7 hari/minggu.122. Deferipron (L1). Terapi standar biasanya menggunakan dosis 75 mg/kgBB/hari dibagi dalam 3 dosis. Kelebihan deferipron dibanding deferoksamin adalah efek proteksinya terhadap jantung. Anderson dkk menemukan bahwa pasien thalassemia yang menggunakan deferipron memiliki insiden penyakit jantung dan kandungan besi jantung yang lebih rendah daripada mereka yang menggunakan deferoksamin. Meskipun begitu, masih terdapat kontroversi mengenai keamanan dan toksisitas deferipron sebab deferipron dilaporkan dapat menyebabkan agranulositosis, artralgia, kelainan imunologi, dan fibrosis hati. Saat ini deferipron tidak tersedia lagi di Amerika Serikat3. Deferasirox (ICL-670). Deferasirox adalah obat kelasi besi oral yang baru saja mendapatkan izin pemasaran di Amerika Serikat pada bulan November 2005. Terapi standar yang dianjurkan adalah 20-30 mg/kgBB/hari dosis tunggal. Deferasirox menunjukkan potensi 4-5 kali lebih besar dibanding deferoksamin dalam memobilisasi besi jaringan hepatoseluler, dan efektif dalam mengatasi hepatotoksisitas. Efek samping yang mungkin terjadi adalah sakit kepala, mual, diare, dan ruam kulit
Tabel 5. Efek samping Terapi Kelasic. Transplantasi Sel Stem Hematopoetik (TSSH) 4TSSH merupakan satu-satunya yang terapi kuratif untuk thalassemia yang saat ini diketahui. Prognosis yang buruk pasca TSSH berhubungan dengan adanya hepatomegali, fibrosis portal, dan terapi khelasi yang inefektif sebelum transplantasi dilakukan. Prognosis bagi penderita yang memiliki ketiga karakteristik ini adalah 59%, sedangkan pada penderita yang tidak memiliki ketiganya adalah 90%. Meskipun transfusi darah tidak diperlukan setelah transplantasi sukses dilakukan, individu tertentu perlu terus mendapat terapi khelasi untuk menghilangkan zat besi yang berlebihan. Waktu yang optimal untuk memulai pengobatan tersebut adalah setahun setelah TSSH. Prognosis jangka panjang pasca transplantasi , termasuk fertilitas, tidak diketahui. Biaya jangka panjang terapi standar diketahui lebih tinggi daripada biaya transplantasi. Kemungkinan kanker setelah TSSH juga harus dipertimbangkan. d. Terapi Bedah 4Splenektomi merupakan prosedur pembedahan utama yang digunakan pada pasien dengan thalassemia. Limpa diketahui mengandung sejumlah besar besi nontoksik (yaitu, fungsi penyimpanan). Limpa juga meningkatkan perusakan sel darah merah dan distribusi besi. Fakta-fakta ini harus selalu dipertimbangkan sebelum memutuskan melakukan splenektomi. Limpa berfungsi sebagai penyimpanan untuk besi nontoksik, sehingga melindungi seluruh tubuh dari besi tersebut. Pengangkatan limpa yang terlalu dini dapat membahayakan.Sebaliknya, splenektomi dibenarkan apabila limpa menjadi hiperaktif, menyebabkan penghancuran sel darah merah yang berlebihan dan dengan demikian meningkatkan kebutuhan transfusi darah, menghasilkan lebih banyak akumulasi besi. Splenektomi dapat bermanfaat pada pasien yang membutuhkan lebih dari 200-250 mL/kg PRC per tahun untuk mempertahankan tingkat Hb 10 gr/dL karena dapat menurunkan kebutuhan sel darah merah sampai 30%. Risiko yang terkait dengan splenektomi minimal, dan banyak prosedur sekarang dilakukan dengan laparoskopi. Biasanya, prosedur ditunda bila memungkinkan sampai anak berusia 4-5 tahun atau lebih. Pengobatan agresif dengan antibiotik harus selalu diberikan untuk setiap keluhan demam sambil menunggu hasil kultur. Dosis rendah Aspirin setiap hari juga bermanfaat jika platelet meningkat menjadi lebih dari 600.000 / L pasca splenektomi. e. Transplantasi sumsum tulang 4Transplantasi sumsum tulang untuk talasemia pertama kali dilakukan tahun 1982. Transplantasi sumsum tulang merupakan satu-satunya terapi definitive untuk talasemia. Jarang dilakukan karena mahal dan sulit. f. Diet thalasemia 11,12Pasien dianjurkan menjalani diet normal, dengan suplemen sebagai berikut : Vitamin C 100-250 mg/hari selama pemberian khelasi besi. Dibutuhkan untuk dapat membantu meningkatkan ekskresi besi yang disebabkan oleh DFO. Asam Folat 2-5 mg/hari untuk memenuhi kebutuhan yang meningkat. Asam folat merupakan vitamin B yang dapat membantu pembentukan sel darah merah yang sehat. Vitamin E 200-400 IU setiap hari. Sebaiknya zat besi tidak diberikan, dan makanan yang kaya akan zat besi juga dihindari karena absorpsi besi dari makanan meningkat pada Thalasemia. Kopi dan teh diketahui dapat membantu mengurangi penyerapan zat besi di usus.
Gambar 20. Terapi dan Komplikasi Pada Thalassemia.
PENCEGAHAN Ada 2 pendekatan untuk menghindari thalassemia: Karena karier thalassemia bisa diketahui dengan mudah, skrinning populasi dan konseling tentang pasangan bisa dilakukan. Bila heterozigot menikah, 1 dari 4 anak mereka bisa menjadi homozigot atau gabungan heterozigot. Bila ibu heterozigot sudah diketahui sebelum lahir, pasangannya bisa diperiksa dan bila termasuk karier, pasangan tersebut ditawari diagnosis prenatal dan terminasi kehamilan pada fetus dengan thalassemia berat. Bila populasi tersebut menghendaki pemilihan pasangan, dilakukan skrinning premarital yang bisa dilakukan di sekolah anak. Penting menyediakan program konseling verbal maupun tertulis mengenai skrinning.Alternatif lain bisa juga dilakukan pemeriksaan terhadap setiap wanita hamil berdasar ras, melalui ukuran eritrosit, kadar Hb A2 (meningkat pada thalassemia-). Bila kadarnya normal, pasien dikirim ke pusat yang bisa menganalisis rantai .4
PROGNOSIS Prognosis bergantung pada tipe dan tingkat keparahan dari thalassemia. Seperti dijelaskan sebelumnya, kondisi klinis penderita thalassemia sangat bervariasi dari ringan bahkan asimptomatik hingga berat dan mengancam jiwa, tergantung pula pada terapi dan komplikasi yang terjadi. Bayi dengan thalassemia mayor kebanyakan lahir mati atau lahir hidup dan meninggal dalam beberapa jam. Anak dengan thalassemia dengan transfusi darah biasanya hanya bertahan sampai usia 20 tahun, biasanya meninggal karena penimbunan besi.9
BAB IIIKESIMPULAN
Thalassemia adalah gangguan pembuatan hemoglobin yang diturunkan. Thalassemia ditemukan tersebar di seluruh ras di Mediterania, Timur Tengah, India sampai Asia Tenggara. Thalassemia memiliki dua tipe utama berdasarkan rantai globin yang hilang pada hemoglobin individu yaitu Thalassemia- dan thalassemia-, yang nantinya akan dibagi lagi menjadi beberapa subtipe berdasarkan derajat mutasi (secara genetik) ataupun berat ringannya gejala. Thalassemia diturunkan berdasarkan hukum Mendel, resesif atau ko-dominan. Heterozigot biasanya tanpa gejala, sedangkan homozigot atau gabungan heterozigot gejalanya lebih berat dari thalassemia dan . Gejala klinis biasa berupa tanda-tanda anemia seperti pucat, lemah,letih,lesu, tidak aktif beraktifitas atau jarang bermain dengan teman seusianya, sesak nafas kurang konsentrasi, sering pula disertai dengan kesulitan makan, gagal tumbuh, infeksi berulang dan perubahan tulang. Pada pemeriksaan fisik didapatkan facies Cooley, conjungtiva anemis, bentuk tulang yang abnormal, pembesarah lien dan atau hepar. Terapi thalassemia antara lain adalah terapi transfusi, terapi pengikat besi (khelasi), splenektomi, dan transplantasi sumsum tulang. Masing-masing terapi memiliki kriteria dan efek samping tertentu sehingga perlu dipertimbangkan secara seksama. Konseling mengenai thalassemia sangat diperlukan untuk skrining dan pemahaman terhadap penderita. Sampai saat ini, penderita thalassemia yang berat biasanya tidak dapat bertahan hingga mencapai usia dewasa normal meskipun kemungkinan ini tidak tertutup sama sekali.
DAFTAR PUSTAKA
1. Behrman Richard E., Kliegman Robert, Arvin Ann M., et al. Kelainan Hemoglobin: Sindrom Thalassemia. Ilmu Kesehatan Anak Nelson. Volume 2. Edisi ke-15. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2001. Hal 1708-1712.2. Yaish Hassan M. Thalassemia. April 30, 2010. Available at : http://emedicine.medscape.com/article/958850-overview. Accessed on: July 05, 2014.3. Permono, Bambang H., Sutaryo, Ugrasena, IDG. Sel darah merah: Eritropoisis. Buku Ajar Hematologi- Onkologi Anak. Cetakan ketiga. Ikatan Dokter Indonesia. Jakarta : 2010. Hal 1-6, 16-23. 4. Permono, Bambang H., Sutaryo, Ugrasena, IDG. Hemoglobin Abnormal: Talasemia. Buku Ajar Hematologi- Onkologi Anak.. Cetakan ketiga. Ikatan Dokter Indonesia. Jakarta : 2010. Hal 64-84.5. Staf Pengajar Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Hematologi. Buku Kuliah Ilmu Kesehatan Anak. Fakultas Kedokteran Universita Indonesia: Bagian Ilmu Kesehatan Anak. 6. U.S Department of Health & Human Services. Thalassemias. Available at: http://www.nhlbi.nih.gov/health/dci/Diseases/Thalassemia/Thalassemia_Causes.html. Accessed on: July 05, 2014.7. Bleibel, SA. Thalassemia Alpha. August 26, 2009. Available at : http://emedicine.medscape.com/article/206397-overview Accessed on: July 07, 2014.8. Takeshita, K. Thalassemia Beta. September 27, 2010. Available at : http://emedicine.medscape.com/article/206490-overview Accessed on: July 07, 2014.9. Yaish Hassan M. Thalassemia: Differential diagnoses & Workup. April 30, 2010. Available at : http://emedicine.medscape.com/article/958850-diagnosis 10. Hay WW, Levin MJ. Hematologic Disorders. Current Diagnosis and Treatment in Pediatrics. 18th Edition. New York : Lange Medical Books/ McGraw Hill Publishing Division ; 2007. Hal 841-845.11. Haut, A., Wintrobe MM. The hemoglobinopathies and thalassemias. Forfar and Arneils Textbook of Paediatrics. Edisi 7. Chruchill Livingstone. 2010. Hal 1621-1632.12. Hoffbrand A.V., Pettit J.E., Moss P.A.H., Kelainan Genetik Pada Hemoglobin. In: Kapita Selekta Hematologi. Edisi 4. Jakarta: EGC,2005. p.72-36
