PANKREATITIS PADA ANAK Oleh: dr. Hawin Nurdiana PENDAHULUAN Pankreatitis adalah suatu inflamasi pankreas. Dua bentuk utama dari pankreatitis adalah pankreatitis akut dan kronis. Pankreatitis akut adalah suatu proses yang reversibel, sedangkan pankreatitis kronis irreversible. Pankreatitis akut lebih sering, dan sebagian besar pasien memiliki satu episode pankreatitis. Sedangkan sebagian kecil pasien mengalami episode berulang pankreatitis akut dan beresiko berkembang menjadi pankreatitis kronis. Pankreatitis pada pasien anak semakin banyak dikenal. Meskipun kriteria diagnostik standar untuk pankreatitis sudah ada, namun pankreatitis pada anak memerlukan perhatian khusus. Penelitian selama dekade terakhir telah menunjukkan perbedaan antara pankreatitis pada anak-anak dan orang dewasa, terutama dalam presentasi, etiologi, prognosis, dan sebab pankreatitis akut berulang / Acute Recurrent pankreatitis(ARP). Manajemen dan treatment dari pankreatitis telah banyak berkembang. PANKREATITIS AKUT Pankreatitis akut terjadi pada semua usia bahkan pada bayi. Penelitian terbaru dari Amerika, Meksiko, dan Australia 1
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
PANKREATITIS PADA ANAK
Oleh:
dr. Hawin Nurdiana
PENDAHULUAN
Pankreatitis adalah suatu inflamasi pankreas. Dua bentuk utama dari pankreatitis adalah
pankreatitis akut dan kronis. Pankreatitis akut adalah suatu proses yang reversibel, sedangkan
pankreatitis kronis irreversible. Pankreatitis akut lebih sering, dan sebagian besar pasien
memiliki satu episode pankreatitis. Sedangkan sebagian kecil pasien mengalami episode
berulang pankreatitis akut dan beresiko berkembang menjadi pankreatitis kronis.
Pankreatitis pada pasien anak semakin banyak dikenal. Meskipun kriteria diagnostik
standar untuk pankreatitis sudah ada, namun pankreatitis pada anak memerlukan perhatian
khusus. Penelitian selama dekade terakhir telah menunjukkan perbedaan antara pankreatitis pada
anak-anak dan orang dewasa, terutama dalam presentasi, etiologi, prognosis, dan sebab
pankreatitis akut berulang / Acute Recurrent pankreatitis(ARP). Manajemen dan treatment dari
pankreatitis telah banyak berkembang.
PANKREATITIS AKUT
Pankreatitis akut terjadi pada semua usia bahkan pada bayi. Penelitian terbaru dari Amerika,
Meksiko, dan Australia melaporkan peningkatan insidensi pancreatitis akut pada anak dalam 2
decade terakhir (1).
Patofisiologi
Pankreatitis akut terjadi akibat injury pankreas dan respon inflamasi terus menerus yang
melibatkan jaringan dan organ yang berdekatan dan yang jauh. Dalam patofisiologi pankreatitis
dikenal “Pre -vailing teori” yang meliputi beberapa tahap yang berbeda . Pertama, kejadian
yang menginisiasi proses cedera sel asiner. Cedera sel menghasilkan edema pankreas dan respon
inflamasi lokal, dengan pelepasan mediator inflamasi . Produksi sitokin dan kemokin
bOnly causative if present with another predisposing factor (eg, CFTR heterozygote mutation).
cMost Commont causes of chronic pancreatitis in pediatric patients
11
Mutasi genetika yang terkait dengan pankreatitis
Dalam 15 tahun terakhir, mutasi pada beberapa gen memiliki kaitan dengan peningkatan
risiko pankreatitis.(16)(17)
PRSS-1
Beberapa mutasi pada gen PRSS–1, gen yang mengkode tripsinogen kationik
menyebabkan pankreatitis herediter. Penurunannya secara autosomal dominan dengan 80 %
penetrasi. Mekanisme mutasi pada PRSS – 1 menyebabkan pankreatitis tetap diteliti. Prevailing
theories meningkatkan autoaktivasi dari tripsinogen ( bentuk tidak aktif yang disimpan dalam sel
asinar ) menjadi tripsin atau peningkatan resistensi terhadap inaktivasi tripsin dalam sel asinar.
Pasien di masa kecil dengan ARP dan kemudian berkembang menjadi pankreatitis kronik dengan
kemungkinan tinggi defisiensi eksokrin dan endokrin. Risiko menjadi kanker pankreas 40 % atau
lebih pada pasien ini. (16) (17)
SPINK - 1
Gen Spink -1 diproduksi dalam sel-sel asinar dan bertindak untuk menghambat aktivasi
prematur tryspinogen. Beberapa mutasi pada Spink - 1 meningkatkan kemungkinan ARP dan
Pankreatitis kronik. Pasien yang memiliki homozigot atau mutasi senyawa heterozigot memiliki
risiko lebih tinggi daripada pasien yang memiliki mutasi heterozigot. Mutasi Spink-1 dianggap
mengubah penyakit karena sebagian besar orang yang memiliki mutasi ini , bahkan ketika
homozigot , tidak berkembang menjadi pankreatitis akut , ARP , atau pankreatitis kronik.
Mekanisme peningkatan risiko yang terkait dengan mutasi Spink- dianggap berkaitan dengan
penurunan kemampuan untuk menonaktifkan tripsin . Belum ada bukti definitif mekanisme ini,
dan mekanisme lain seperti toksisitas dari misfolded protein, tetap dimungkinkan (16) (17)
CFTR
Seperti mutasi Spink-1, mutasi CFTR dianggap sebagai pengubah penyakit. Heterozigot ,
senyawa heterozigot dan mutasi homozigot meningkatkan resiko ARP dan pankreatitis kronik.
Peningkatan risiko kurang untuk pasien yang memiliki mutasi heterozigot dibandingkan pasien
dengan dua alel yang terkena dampak. Secara umum, salah satu atau kedua alel yang terkena
12
dampak menghasilkan protein CFTR dengan beberapa fungsi. Pasien-pasien ini tidak memiliki
fitur klinis kistik fibrosis atau memiliki penyakit ringan pada organ lain dan presentasi pankreas
yang cukup baik, meskipun beberapa akan berkembang menjadi insufisiensi pankreas dari waktu
ke waktu. Ketika menginterpretasi hasil genetic screen dari gen CFTR, penting untuk diingat
bahwa efek dari banyak perubahan dalam urutan gen pada fungsi protein tidakdiketahui.(16)(17)
CTRC
Chymotrypsin C gen (CTRC) mengkode enzim pencernaan chymotrypsin C. Ada
peningkatan mutasi CTRC pada pasien yang memiliki ARP dan pankreatitis kronik. Mutasi telah
merubah penyakit . Karena CTRC dapat menonaktifkan tripsin in vitro, telah diduga
bahwa gen ini bertindak untuk melindungi sel-sel asinar dari aktivasi trypsinogen yang tidak
sesuai (16) (17)
Obat yang menginduksi Pankreatitis
Tinjauan seksama setiap obat-obatan yang digunakan oleh pasien harus dilakukan, dan
setiap obat yang terkait dengan pankreatitis harus dihentikan .
Disfungsi sfingter oddi
Peran disfungsi sphincter Oddi dalam menyebabkan ARP pada anak tidak jelas. Tidak
ada studi yang merekomendasikan sphincterectomy (memotong otot sekitar sfingter) mempunyai
efisiensi dalam mengobati anak-anak dengan ARP.
Metabolik
Penyebab metabolik untuk ARP ( hypercalcemia, hipertrigliseridemia, dan inborn error
metabolism) belum diteliti secara luas tetapi kemungkinan jarang memicu terjadinyaARP .
Duplication Cyst
Duplication Cyst duodenum atau lambung harus dipertimbangkan, lesi ini dapat
menyebabkan ARP sekunder dari obstruksi pankreaticobilier tergantung lokasinya. Kista ini sulit
untuk dideteksi dan mungkin hanya terlihat setelah beberapa investigasi dengan modalitas
13
pencitraan yang berbeda . Sebagai catatan bahwa Duplication cyst duodenum dapat berhadapan
dengan kepala pankreas secara dekat dan diinterpretasi sebagai pseudokista.
Diagnosis dan Manajemen
Kriteria diagnostik dan terapi untuk setiap episode ARP adalah sama seperti yang
dijelaskan sebelumnya untuk pankreatitis akut. Hal ini penting untuk mengeksplorasi semua
potensi penyebab dan pemicu karena dapat dicegah dan pengetahuan tentang penyebabnya dapat
mengarahkan manajemen dan prognosisnya.
Dalam kasus ARP, skrining genetik untuk PRSS-1 dan mutasi Spink-1 harus dilakukan.
Meskipun sequencing gen CFTR lengkap tersedia , investigasi ini tidak diperlukan untuk semua
pasien. Sweat test harus dilakukan. Pasien yang mengalami gejala ringan / mutasi CFTR variabel
akan memiliki nilai dalam zona positif sedang/rendah. Adanya mutasi CFTR
kemudian dapat dikonfirmasi dengan menggunakan sequencing gen lengkap. Pasien yang
memiliki mutasi CFTR harus kembali ditransfer ke pusat CF untuk evaluasi tambahan. Anatomi
dari saluran empedu dan pankreas harus ditentukan dengan menggunakan MRCP. Penelitian ini
juga dapat mengidentifikasi pankreas annular atau kista pankreas kongenital.
Pasien tertentu mungkin memerlukan ERCP untuk mengkonfirmasi dan mungkin mengobati
anomali duktus. Misalnya, pankreas divisum diperlakukan dengan menggunakan sfingterotomi
dan stenting dari papilla minor. Evaluasi tambahan untuk inflamasi sistemik,
terutama untuk penyakit Crohn, harus dipertimbangkan. Upper endoskopi dapat mengidentifikasi
lesi inflamasi atau massa yang sebagian dapat menghambat ampula. Pankreatitis autoimun
mungkin ditunjukkan dari hasil MRCP tersebut. IgG4 harus diukur meskipun
kegunaannya dalam mengidentifikasi anak dengan pankreatitis autoimun telah dipertanyakan.
USG atau CT scan, akan mengidentifikasi duplication cyst. Karena pendapat saat ini menyatakan
bahwa ARP berkembang menjadi pankreatitis kronik, manajemen yang efektif memiliki potensi
untuk menghentikan perkembangan ini.
PANKREATITIS KRONIS
Definisi
14
Pankreatitis kronik didefinisikan sebagai proses menuju kerusakan ireversibel parenkim
pankreas dan duktus dan hilangnya fungsi eksokrin. Banyak dari pasien ini memiliki
riwayatARP sebelum perubahan ireversibel dalam anatomi dan fungsi pankreas menjadi jelas.
(18)
Epidemiologi
Pankreatitis kronik dapat terjadi pada semua umur pada anak. Klasik kistik fibrosis
adalah penyebab paling umum pada anak. Insidensi dan prevalensi pankreatitis kronik pada anak
belum jelas.
Etiologi
Penyebab pankreatitis kronik adalah sama dengan ARP ( Tabel 3 ). Pada anak,
pankreatitis kronik biasanya idiopatik atau berhubungan dengan mutasi pada PRSS-1, Spink-1 ,
CFTR, atau gen CTRC, sendiri atau bersamaan.
Patofisiologi
Pankreatitis kronik merupakan gejala sisa inflamasi destruktif dalam jangka waktu yang
lama. Teori saat ini menunjukkan bahwa pankreatitis kronik dimulai dengan pankreatitis akut
dan berkembang menjadi fibrosis. Tidak seperti resolusi yang terjadi pada pankreatitis akut,
proses destruktif justru berlanjut pada individu yang rentan. Kerentanan dan progresifitas
mungkin dipengaruhi oleh genetik dan pengaruh lingkungan.(18)
Diagnosis
Diagnosis pankreatitis kronik adalah dari temuan klinis dan berdasarkan pada gabungan
gejala , pencitraan, dan insufisiensi fungsional. Hal ini penting untuk mempertimbangkan semua
parameter ketika pankreatitis kronik diduga pada pasien, karena diagnosis seringkali terlambat.
Semakin lanjut penyakit, amilase dan lipase tidak akan meningkat , bahkan dengan adanya nyeri
sekalipun .
Gambaran klinis
15
Bagi banyak pasien, berulangnya episode pankreatitis akan meningkatkan kekhawatiran
tentang pankreatitis kronik. Pasien datang dengan nyeri perut ringan sampai intens biasanya di
epigastrium. Rasa nyeri dapat konstan atau berselang-seling digambarkan sebagai nyeri yang
dalam dan tajam, dengan penjalaran ke belakang. Nyeri sering, episodik, seperti pada ARP. Ada
banyak penyebab nyeri ini. Rasa nyeri dapat merupakan akibat dari obstruksi saluran pankreas
oleh fibrosis atau batu, radang parenkim, peradangan perineural, atau persepsi nyeri di sistem
saraf perifer atau sentral. Jarang, pasien datang dengan gejala malabsorpsi, seperti turunnya
berat badan, tinja berlemak, atau diare. Bahkan jarang pasien yang
datang dengan penyakit kuning dari obstruksi bilier ekstrahepatik disebabkan oleh fibrosis
pankreas atau pseudokista. Sebagian pasien dengan perdarahan saluran pencernaan bagian atas
dari trombosis vena sebagai tanda yang muncul. Diabetes, merupakan perkembangan akhir
dalam perjalanan pankreatitis kronik, dan pada anak hal ini jarang terjadi.
Pencitraan
Pencitraan memberikan bukti perubahan morfologis dalam kelenjar atau duktus.
Transabdominal ultrasonografi, CT, MRCP , ERCP , dan masing-masing EUS dapat
memberikan bukti perubahan kronis pada pankreas. Saat ini , MRCP adalah metode pencitraan
pilihan. Modalitas ini memiliki keterbatasan dalam hal cabang-cabang sisi duktus pankreas
utama tidak didiskripsikan dengan baik . ERCP lebih baik untuk mendiskripsikan anatomi duktal
tetapi biasanya tidak diperlukan . CT dipercaya bisa mendeteksi kalsifikasi, atrofi kelenjar,
penggantian lemak, dan pelebaran duktus tetapi tidak sensitif untuk perubahan duktus seperti
MRCP atau ERCP .
Tes fungsi pankreas
Tes fungsi pankreas dapat mengidentifikasi insufisiensi pankreas dan mendukung
diagnosis Pankreatitis kronik. Intubasi duodenum dengan secretin untuk stimulasi
cholecystokinin tetap merupakan referensi standar untuk tes diagnostik , tetapi pilihan ini tidak
banyak tersedia. Yang lebih umum, sekresi pankreas dikumpulkan pada upper endoskopi.
Pendekatan ini mungkin tidak memperhitungkan sekresi pankreas, yang mengarah ke diagnosis
yang tidak benar dari insufisiensi pankreas dalam beberapa pasien. Dalam beberapa tahun
terakhir, elastase tinja telah digunakan untuk skrining insufisiensi pankreas. Tes ini secara luas
16
tersedia, mudah , dan dapat dilakukan bahkan jika pasien mengkonsumsi suplemen enzim
pankreas. Seperti semua tes yang tidak langsung, elastase tinja memiliki sensitivitas yang rendah
untuk mendeteksi insufisiensi pankreas ringan sampai moderat. Selain itu, tinja berair
mengencerkan konsentrasi elastase tinja dan hasil positif palsu dapat terjadi . Pengumpulan tinja
berlemak dalam 72 jam tetap merupakan tes terbaik untuk steatorrhea . Seperti tes non-invasif
lainnya, pengumpulan tinja berlemak dalam 72 jam memberikan hasil pembacaan tidak normal
hanya pada penyakit yang sudah lanjut . Pengujian lemak tidak boleh digunakan sendiri untuk
diagnosis karena penyakit mukosa usus dapat menyebabkan steatorrhea.
Pengelolaan
Tahap dan etiologi pankreatitis kronik menentukan pengelolaan. Ketika episode berulang
dari pankreatitis akut mendominasi perjalanan klinis, pengelolaan identik dengan pankreatitis
akut. Dengan berkembangnya penyakit, pengelolaan nyeri kronik dan terapi untuk insufisiensi
pankreas diperlukan. Pada sebagian kecil pasien anak, diabetes memerlukan penatalaksanaan.
Karena tak henti-hentinya rasa sakit mempengaruhi banyak pasien, terapi yang
diprioritaskan adalah kontrol nyeri. Pada awalnya, acetaminophen mungkin efektif, tetapi terapi
berlanjut pada narkotika. Pendekatan lain untuk kontrol nyeri digunakan, tapi tidak memiliki
manfaat yang jelas. Suplemen enzim pankreas dan terapi antioksidan ( selenium, asam askorbat
, b - karoten, a- tokoferol , dan metionin ) sering diberikan sebagai terapi percobaan.
Pemeriksaan endoskopi untuk pankreatitis kronik harus dipertimbangkan hanya
ketika ada striktur duktus atau batu saluran pankreas atau gejala pseudokista. Peran sfingterotomi
endoskopi dan penempatan stent tetap kontroversialsial. Pendekatan bedah masih digunakan
pada pasien tertentu. Penyakit yang terlokalisir dapat diobati dengan reseksi pankreas parsial.
Pancreatectomy total dengan autotransplant sel islet saat ini ditawarkan kepada pasien
yang memiliki penyebab genetik pankreatitis dan bagi mereka yang menderita nyeri terus
menerus. Meskipun banyak pasien mengalami perbaikan nyeri, sejumlah pasien terus mengalami
nyeri. Pada 20 % dari orang dewasa, nyeri tetap intens seperti sebelum reseksi. Sepertiga
dari pasien ini tidak memiliki insulin, sepertiga lagi memerlukan dosis rendah insulin , dan
sisanya akan berkembang menjadi diabetes yang berat. Anak praremaja lebih mungkin insulin -
independen daripada anak yang lebih tua dan orang dewasa . Karena jumlah sel islet adalah
prediktor terbaik outcame dari diabetes dan jumlahnya lebih menurun dengan bertambah
17
beratnya penyakit, penentuan waktu operasi sangatlah penting. Sayangnya, tidak ada pedoman
yang mengarahkan pengambilan keputusan. (19) (20)
Insufisiensi pankreas diterapi dengan terapi pengganti enzim pankreas. Tujuannya adalah
untuk mengembalikan fungsi pencernaan dan menjaga berat badan dan pertumbuhan. Karena
tidak ada penelitian mengenai dosis efektif untuk pasien dengan pankreatitis, rekomendasi untuk
mengobati pasien yang memiliki cystic fibrosis digunakan sebagai dosis enzim pada pasien
pankreatitis kronik.
Komplikasi
Studi jangka panjang dilakukan untuk menentukan prognosis pankreatitis kronik.
Bertentangan dengan pendapat sebelumnya, rasa nyeri pankreatitis kronik tidak tetap. Nyeri bisa
berubah-ubah dalam intensitas dan frekuensi, tetapi tidak akan membaik dengan berjalannya
waktu. Baik insufisiensi pankreas dan diabetes muncul belakangan dalam perjalanan penyakit.
Diabetes dapat memakan waktu 2 atau 3 dekade untuk menjadi signifikan secara klinis.
Meskipun begitu, pasien anak kemungkinan akan berkembang menjadi diabetes di masa hidup
mereka . Kanker pankreas merupakan risiko jangka panjang untuk semua pasien anak yang
memiliki pankreatitis kronik. Pada pankreatitis herediter, karsinoma pankreas muncul pertama
kali dalam dekade keempat ( kejadian 0,5 % ) , dan kejadian meningkat dengan bertambahnya
usia (21) Tingginya probabilitas karsinoma pankreas adalah salah satu faktor dalam memutuskan
apakah akan melanjutkan pancreatectomy dan autotransplant sel islet.
KESIMPULAN
• Prevalensi pankreatitis akut meningkat pada pasien anak (berdasarkan bukti penelitian yang
kuat) (1)
•Ada perbedaan etiologi antara anak dan pasien dewasa yang mengalami pankreatitis akut,
terutama pada kasus idiopatik (3) (4)
•Tingkat amilase atau lipase yang tinggi tanpa ada gejala klinis atau temuan radiologis tidak
dapat digunakan untuk diagnostik pankreatitis, meskipun pasien anak dengan pankreatitis
memiliki berbagai variasi gejala klinis (3) (8)
•Nilai normal amilase dan lipase berbeda antar laboratorium .
18
•Pemberian makan awal memuungkinkan dalam pengobatan pankreatitis akut dan mungkin tidak
memerlukan diet rendah lemak atau bypass dari ampula Vateri ( berdasarkan beberapa bukti
penelitian serta konsensus ). (5) (15)
•Pankreatitis kronis merupakan diagnosis spesifik ditandai dengan perubahan ireversibel dari
pankreas dan dapat didiagnosis hanya melalui bukti radiologis dan biokimia di samping adanya
gejala klinis ( berdasarkan bukti penelitian yang kuat ) (16)
DAFTAR PUSTAKA
1. Morinville VD, Barmada MM, Lowe ME. Increasing incidence of acute pancreatitis at an American pediatric tertiary care center: is greater awareness among physicians responsible? Pancreas. 2010;39 (1):5–82. Kubisch CH, Logsdon CD. Endoplasmic reticulum stress and the pancreatic acinar cell. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2008;2 (2):249–2603. Bai HX, Lowe ME, Husain SZ. What have we learned about acute pancreatitis in children? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011; 52(3):262–2704. Lautz TB, Chin AC, Radhakrishnan J. Acute pancreatitis in children: spectrum of disease and predictors of severity. J Pediatr Surg. 2011;46(6):1144–11495. Lowe ME, Greer JB. Pancreatitis in children and adolescents. Curr Gastroenterol Rep. 2008;10(2):128–1356. Sugumar A, Chari ST. Autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol. 2011;26(9):1368–13737. Bertin C, Pelletier AL, Vullierme MP, et al. Pancreas divisum is not a cause of pancreatitis by itself but acts as a partner of genetic mutations. Am J Gastroenterol. 2012;107(2):311–3178. Kandula L, Lowe ME. Etiology and outcome of acute pancre- atitis in infants and toddlers. J Pediatr. 2008;152(1):106–110, 110.e19. O’Neill DE, Saunders MD. Endoscopic ultrasonography in diseases of the gallbladder. Gastroenterol Clin North Am. 2010 Jun;39(2):289–30510. Yeh BM, Liu PS, Soto JA, Corvera CA, Hussain HK. MR imaging and CT of the biliary tract. Radiographics. 2009;29(6):1669–168811. Nasr JY, Papachristou GI. Early fluid resuscitation in acute pancreatitis: a lot more than just fluids. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9(8):633–63412. Thompson DR. Narcotic analgesic effects on the sphincter of Oddi: a review of the data and therapeutic implications in treating pancreatitis. Am J Gastroenterol. 2001;96(4):1266–127213. Moraes JM, Felga GE, Chebli LA, et al. A full solid diet as the initial meal in mild acute pancreatitis is safe and result in a shorter length of hospitalization: results from a prospective, randomized, controlled, double-blind clinical trial. J Clin Gastroenterol. 2010;44 (7):517–52214. Jacobson BC, Vander Vliet MB, Hughes MD, Maurer R, McManus K, Banks PA. A prospective, randomized trial of clear liquids versus low-fat solid diet as the initial meal in mild acute pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(8):946–951, quiz 886
19
15. Petrov MS, van Santvoort HC, Besselink MG, Cirkel GA, Brink MA, Gooszen HG. Oral refeeding after onset of acute pancreatitis: a review of literature. Am J Gastroenterol. 2007;102 (9):2079–2084, quiz 208516. LaRusch J, Whitcomb DC. Genetics of pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol. 2011;27(5):467–47417. Rosendahl J, Landt O, Bernadova J, et al. CFTR, SPINK1, CTRC and PRSS1 variants in chronic pancreatitis: is the role of mutated CFTR overestimated [published online ahead of print March 17, 2012]? Gut.18. Braganza JM, Lee SH, McCloy RF, McMahon MJ. Chronic pancreatitis. Lancet. 2011;377(9772):1184–119719. Schmulewitz N. Total pancreatectomy with autologous islet cell transplantation in children: making a difference. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9(9):725–72620. Rodriguez Rilo HL, Ahmad SA, D’Alessio D, et al. Total pancreatectomy and autologous islet cell transplantation as a means to treat severe chronic pancreatitis. J Gastrointest Surg. 2003;7(8):978–98921. Howes N, Lerch MM, Greenhalf W, et al. European Registry of Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer (EUROPAC). Clinical and genetic characteristics of hereditary pancreatitis in Europe. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(3):252–61