PROCEEDING BOOKstaff.ui.ac.id/system/files/users/rino.gani/publication/2015... · diabetes mellitus tipe 2, NAFLD, NASH, fibrosis hati dan sirosis. ... Berbagai macam signaling pathway

THE 8th LIVER UPDATE andTHE 22nd SCIENTIFIC MEETING

OF INA ASL/PPHI 2015

PROCEEDING BOOK

EDITOR :DR. dr. Rino A. Gani, SpPD, KGEH

dr. Irsan Hasan, SpPD, KGEHDR. dr. Andri Sanityoso, SpPD, KGEH

”Recent DevelopmentIn Hepatopancreatobiliary Diseases”

Cover Buku 2015.indd 1 9/28/2015 4:10:27 PM

PROCEEDING BOOKThe 8th Liver Update andThe 22nd Scientific Meeting of Ina ASL/PPHI 2015

Editor: DR. dr. Rino A. Gani, SpPD, KGEH dr. Irsan Hasan, SpPD, KGEH DR. dr. Andri Sanityoso, SpPD, KGEH

150 x 230 mm

ISBN 978-602-18991-3-7

Hak Cipta Dilindungi Undang-undang:

Dilarang memperbanyak, mencetak dan menerbitkan sebagian atau seluruh isi buku ini dengan cara dan bentuk apapun tanpa seizin penulis dan penerbit

Diterbitkan oleh:

Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia

The 8th Liver Update and The 22nd Scientific Meeting of Ina ASL/PPHI 2015 vii

SS 4-1How to Keep Patients Alive Before Liver TransplantationAndri Sanityoso Sulaiman ............................................................................... 53

SS 4-2How to Select the Right Donor for Liver TransplantationVictor Lee Tswen Wen ...................................................................................... 59

SS 4-3The Progress of Living Donor Liver Transplant (LDLT) Program in IndonesiaToar JM Lalisang .............................................................................................. 60

SS 5-1Abdominal Infection in Liver CirrhosisIrsan Hasan ....................................................................................................... 62

SS 6-1Biliary Malignant Detection in CytologyLisnawati........................................................................................................... 66

SS 6-3Evolution in Non Surgical Biliary Drainage: Surgeon PerspectiveVictor Lee Tswen Wen ...................................................................................... 67

SS 7-1Obesity and Liver CancerRino A. Gani ..................................................................................................... 68

SS 7-2NAFLD Management: What’s NewHery Djagat Purnomo ...................................................................................... 72

SS 8-2Expanding Consensus in Portal Hypertension Report of The Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying Risk and Individualizing Care for Portal HypertensionLukman Hakim Zain, OK. Yulizal ................................................................... 86

The 8th Liver Update and The 22nd Scientific Meeting of Ina ASL/PPHI 201568

SS 7-1

OBESITY AND LIVER CANCER

Rino A. GaniDivisi Hepatobilier, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo, Jakarta, Indonesia

Abstrak

Obesitas saat ini menjadi salah satu masalah kesehatan di dunia dengan jumlah penderita yang terus meningkat. Peningkatan secara signifikan juga ditemukan pada negara-negara berkembang seperti Cina dan India. Obesitas merupakan faktor risiko independen terjadinya keganasan seperti kanker payudara, endometrium, kolon, karsinomasel renal, esophageal adenokarsinoma, adenokarsinoma duktus pankreas dan hepatocellular carcinoma (HCC). HCC adalah bentuk keganasan primer pada hati yang paling sering ditemui, yaitu sekitar 85 - 90% di dunia. Obesitas memiliki hubungan dengan pembentukan sindroma metabolik antara lain resistensi insulin dan diabetes mellitus tipe 2, NAFLD, NASH, fibrosis hati dan sirosis.

Akumulasi dari lemak yang disebabkan oleh konsumsi lemak yang berlebihan, factor genetik dan penyakit lainnya dapat menyebabkan gangguan pada fungsi hati dalam mengekspor trigliserida yang telah dibentuk. Hal ini menyebabkan terkumpulnya trigliserida pada parenkim sel hati sehingga akan terjadi hepatosteatosis.

The 8th Liver Update and The 22nd Scientific Meeting of Ina ASL/PPHI 2015 69

Gambar 1. Mekanisme obesitas memicu hepatokarsinogenesis

Inflamasi yang terjadi akibat adanya obesitas sering bermanisfestasi dengan

adanya resistensi insulin dan dihasilkannya sitokin - sitokin inflamasi oleh jaringan

adipose atau lemak yang disebut adipokin. Pada individu yang mengalami obesitas,

sel - sel adipose (adiposit) akan mengalami hipertropi yang disebabkan oleh

akumulasi lemak. Adiposit yang mengalami hipertropi akan menghasilkan asam

lemak bebas (FFA), selain itu sel - sel imun juga akan menghasilkan berbagai macam

sitokin proinflamasi antara lain TNFα, IL-6, IL-1, IL-8, IL-10, IL-18, IL-17 dan

adipokin (leptin dan adiponektin). Diantara sitokin - sitokin tersebut, IL-6 memiliki

dua peran yaitu sebagai proinflamasi dan penanda untuk inflamasi yang berhubungan

dengan obesitas.

Gambar 1. Mekanisme obesitas memicu hepatokarsinogenesis

Inflamasi yang terjadi akibat adanya obesitas sering bermanisfestasi dengan adanya resistensi insulin dan dihasilkannya sitokin - sitokin inflamasi oleh jaringan adipose atau lemak yang disebut adipokin. Pada individu yang mengalami obesitas, sel - sel adipose (adiposit) akan mengalami hipertropi yang disebabkan oleh akumulasi lemak. Adiposit yang mengalami hipertropi akan menghasilkan asam lemak bebas (FFA), selain itu sel - sel imun juga akan menghasilkan berbagai macam sitokin proinflamasi antara lain TNFα, IL-6, IL-1, IL-8, IL-10, IL-18, IL-17 dan adipokin (leptin dan adiponektin). Diantara sitokin - sitokin tersebut, IL-6 memiliki dua peran yaitu sebagai proinflamasi dan penanda untuk inflamasi yang berhubungan dengan obesitas.

The 8th Liver Update and The 22nd Scientific Meeting of Ina ASL/PPHI 201570

Gambar 2. Hubungan sitokin dan adipokin terhadap hepatokarsinogenesis

Berbagai macam signaling pathway berperan dalam proses

hepatokarsinogenesis, antara lain nuclear factor-kB (NF-kB), signal transducer and

activator of transcription (STAT), dan stress-activated mitogen-activated protein

kinase (MAPK). NF-kB sebagai factor transkripsi terdiri dari p65/RelA, c-Rel, RelB,

p50/NF-kB1 dan p52/NF-kB2. Dua dari lima bagian NF-kB tersebut di bentuk di

sitoplasma oleh inhibitor protein NF-kB (IkB). Sebagai respon terhadap berbagai

stimulus proinflamasi, IkB kinase (IKK) yang terdiri dari dua sub unit katalitik yaitu

IKKα dan IKKβ, dan komponen regulatori IKKγ/I kB kinase (NEMO),

memfosforilasi dan menginisiasi degradasi dari IkB, menyebabkan aktifasi dari NF-

kB. Untuk mengkaji mekanisme terjadinya hepatokarsinogenesis, digunakan diethyl

nitrosamine (DEN) sebagai genotoksik karsinogen pada tikus, karena DEN sangat

mudah untuk memicu terjadinya HCC. Bentuk histology dan ekspresi genetik yang

dihasilkan serupa dengan HCC pada manusia. Dari studi ini terlihat IKKβ memicu

Gambar 2. Hubungan sitokin dan adipokin terhadap hepatokarsinogenesis

Berbagai macam signaling pathway berperan dalam proses hepatokarsinogenesis, antara lain nuclear factor-kB (NF-kB), signal transducer and activator of transcription (STAT), dan stress-activated mitogen-activated protein kinase (MAPK). NF-kB sebagai factor transkripsi terdiri dari p65/RelA, c-Rel, RelB, p50/NF-kB1 dan p52/NF-kB2. Dua dari lima bagian NF-kB tersebut di bentuk di sitoplasma oleh inhibitor protein NF-kB (IkB). Sebagai respon terhadap berbagai stimulus proinflamasi, IkB kinase (IKK) yang terdiri dari dua sub unit katalitik yaitu IKKα dan IKKβ, dan komponen regulatori IKKγ/I kB kinase (NEMO), memfosforilasi dan menginisiasi degradasi dari IkB, menyebabkan aktifasi dari NF-kB. Untuk mengkaji mekanisme terjadinya hepatokarsinogenesis, digunakan diethyl nitrosamine (DEN) sebagai

The 8th Liver Update and The 22nd Scientific Meeting of Ina ASL/PPHI 2015 71

genotoksik karsinogen pada tikus, karena DEN sangat mudah untuk memicu terjadinya HCC. Bentuk histology dan ekspresi genetik yang dihasilkan serupa dengan HCC pada manusia. Dari studi ini terlihat IKKβ memicu kematian hepatosit disertai akumulasi dari ROS setelah pemberian DEN. Aktifasi dari NF-kB pada kondisi ini diperlukan sebagai up-regulation. Kematian sel akan diikuti oleh reaksi inflamasi, dan meningkatnya kematian hepatosit akan memicu proliferasikompensatori. Hal ini akan berujung pada berkembangnya HCC.

Kesimpulan

Obesitas dapat memicu berkembangnya HCC melalui akumulasi lemak diantara sel-sel hati dan mengakibatkan inflamasi kronik pada hati. Kondisi ini melibatkan berbagai sitokin dan adipokin. Berbagai signaling pathways terlibat dalam proses terjadinya HCC. Beberapa studi menunjukkan bahwa inflammation and stress-related signaling pathways memiliki peran penting dalam hepatokarsinogenesis.

Daftar Pustaka1. Sun B, Karin M. Obesity, inflammation, and liver cancer. Journal of Hepatology.

2012;56:704-713.2. Nakagawa H, Maeda S. Inflammation- and stress-related signaling pathways in

hepatocarcinogenesis. World J Gastroenterol. 2012;18(31):4071-81.