prinsip pemilihan obat hipertensi pada kehamilan --- edited.doc

1

REFERATPRINSIP PEMILIHAN OBAT ANTIHIPERTENSI

DALAM KEHAMILANAlvin Wiharja

NRP: 0410037

Perceptor:dr. Aloysius Suryawan, Sp.OG (KF-M)

Bagian Obstetri & GinekologiFakultas Kedokteran Umum

Universitas Kristen Maranatha

Rumah Sakit Immanuel

Bandung

2012Saat ini sudah ada tes yang dapat mendiagnosis DBD dalam waktu demam 3 hari pertama yaitu antigen virus dengue yang disebut dengan antigen NS1. Keuntungan mendeteksi antigen NS1 yaitu untuk mengetahui adanya infeksi dengue pada penderita tersebut pada fase awal demam, tanpa perlu menunggu terbentuknya antibodi. Hal ini perlu mengingat perjalanan penyakit ini sangat cepat apabila tidak ditangani dengan cepat. Menurut pengalaman penulis, antigen NS1 sudah dapat ditangkap pada hari pertama demam dan setelah dirawat di RS dan diamati trombositnya memang akan turun trombositnya dibandingkan dengan pasien dengan hasil NS1 negatif tapi menunjukkan gejala klinis DBD.

Pemeriksaan antigen NS1 diperlukan untuk mendeteksi adanya infeksi virus dengue pada fase akut, dimana pada berbagai penelitian menunjukkan bahwa NS1 lebih unggul sensitivitasnya dibandingkan kultur virus dan pemeriksaan PCR maupun antibodi IgM dan IgG antidengue. Spesifisitas antigen NS1 100% sama tingginya seperti pada gold standard kultur virus maupun PCR.

Pemeriksaan antigen NS1 merupakan pemeriksaan rapid dengan menggunakan strip atau yang dalam bentuk kotak. Pemeriksaan ini mempunyai nilai lebih dibandingkan dengan jenis pemeriksaan lain seperti kecepatan, kemudahan, hasil sensitif yang tinggi dengan waktu untuk mendeteksi lebih lama (dari hari ke 1 sampai hari ke 9 demam), dan spesifitas yang tinggi (100%)

NS1 merupakan glikoprotein yang highly conserved , yang tampaknya merupakan regio penting dalam viabilitas virus namun tidak memiliki aktivitas biologis. Tidak seperti glikoprotein virus yang lain, NS1 diproduksi baik dalam bentuk yang berhubungan dengan membran maupun dalam bentuk yang disekresikan (Dussart, 2006).

Antigen NS1 terdapat baik pada infeksi primer maupun sekunder. Antigen NS1 dapat dideteksi dalam 9 hari pertama demam, yang terdapat baik pada serotipe DEN-1 (terbanyak), DEN-2, DEN-3 dan DEN-4 (Alcon, 2002)

BAB I

PENDAHULUANA. LATAR BELAKANG

Hipertensi dalam kehamilan merupakan 5-15% penyulit kehamilan dan merupakan satu dari tiga penyebab tertinggi mortalitas dan morbiditas ibu bersalin. Di Indonesia mortalitas dan morbidotas hipertensi dalam kehamilan juga masih cukup tinggi. Hal ini disebabkan selain oleh etiologi tidak jelas , jiiga oleh perawatan dalam persalina masih dtangani oleh petugas nonmedik dan system rujukan yang belum sempurna. Hipertensi dalam kehamilan dapat dialami olh setiap lapisan ibu hamil sehingga pengetahuan tentang pengelolaan hipertensi dalam kehamilan harus banar-benar dipahami oleh semua tenaga medic baik pusat maupun daerah.

Apapun yang seorang wanita hamil makan atau minum dapat memberikan pengaruh pada janinnya. Seberapa banyak jumlah obat yang akan terpapar ke janin tergantung dari bagaimana obat tersebut diabsorpsi (diserap), volume distribusi, metabolisme, dan ekskresi (pengeluaran sisa obat). Penyerapan obat dapat melalui saluran cerna, saluran napas, kulit, atau melalui pembuluh darah (suntikan intravena). Kehamilan sendiri mengganggu penyerapan obat karena lebih lamanya pengisian lambung yang dikarenakan peningkatan hormon progesteron. Volume distribusi juga meningkat selama kehamilan, estrogen dan progesteron mengganggu aktivitas enzim dalm hati sehingga berpengaruh dalam metabolisme obat. Ekskresi oleh ginjal juga meningkat selama kehamilan.

Hipertensi dalam kehamilan dapat dialami olh setiap lapisan ibu hamil sehingga pengetahuan tentang pengelolaan hipertensi dalam kehamilan harus banar-benar dipahami oleh semua tenaga medic baik pusat maupun daerah.

B. RUMUSAN MASALAH

a. Apa yang Dimaksud Dengan Hipertensi pada kehamilan

b. Apa Jenis Obat Antihipertensi Yang Aman Bagi Ibu Hamil

c. Pengobatan Hipertensi Pada Ibu HamilC. TUJUAN

a. Mengetahui pengertian Hipertensi Pada Kehamilan.

b. Mengetahui Jenis Obat Antihipertensi Yang Aman Bagi Ibu Hamil.

c. Mengetahui Pengobatan Hipertensi Pada Ibu Hamil.

BAB II

PEMBAHASANA. HIPERTENSI PADA KEHAMILAN

a. Pengertian Hipertensi pada kehamilan

Penyakit darah tinggi atau Hipertensi adalah suatu keadaan di mana seseorang mengalami peningkatan tekanan darah di atas normal yang ditunjukkan oleh angka systolic (bagian atas) dan angka bawah (diastolic) pada pemeriksaan tensi darah menggunakan alat pengukur tekanan darah baik yang berupa cuff air raksa (sphygmomanometer) ataupun alat digital lainnya.

Referensi lain megatakan bahwa hipertensi adalah tekanan darah sistolik dan diastolic 140/90 mmHg. Pengukuran tekanan darah sekurang-kurangnya dilakukan dua kali selang empat jam. Kenaikan tekanan darah sistolik 30 mmHg sebagai parameter hipertensi sudah tidak dipakai lagi.

Dari kedua pengertian diatas dapat disimpulkan bahwa seseorang bisa dikatakan penderita hipertensi apabila tekanan darah sistolik sama atau lebih dari 140 mmHg dan tekanan darah diastolik sama atau lebih tinggi dari 90 mmHg. Resiko hipertensi semakin meningkat pada usia 50-an keatas, hampir 90% kasus hipertensi tidak diketahui penyebabnya sebenarnya, sebagian besar hipertensi tidak memberikan gejala ( asistomatis )Hipertensi biasanya tidak menunjukkan gejala dan tanda. Hal inilah mengapa sangat penting untuk melakukan pemeriksaan tekanan darah secara rutin. Hanya pemeriksaan tekanan darah tinggi dengan menggunakan alat pemeriksa tekanan darah tinggi diagnosa hipertensi dapat ditegakkan.Istilah hipertensi gestational digunakan pada saat ini untuk menjelaskan segala bentuk hipertensi terkait dengan kehamilan. Istilah ini dipilih untuk dapat lebih menekankan hubungan sebab-akibat antara kehamilan dan bentuk khas dari hipertensi preeklampsi dan eklampsi.Terdapat 5 macam kelainan hipertensi pada kehamilan, antara lain :

1. Hipertensi Gestational

2. Preeklampsi

3. Eklampsi

4. Hipertensi Kronik dengan superimposisi Preeklampsi5. Hipertensi Kronik

Klasifikasi hipertensi yang merupakan komplikasi dari kehamilan, menurut Working Groups Of National High Blood Pressure Education Program (NHBPEP) dijelaskan pada tabel 2.1.Tabel 2.1 Diagnosis Hipertensi yang merupakan komplikasi dari kehamilan

Hipertensi GestationalTekanan Darah 140/90 mmHg untuk pertama kalinya selama kehamilan

Tidak ada proteinuria

Tekanan darah kembali normal < 12 minggu postpartum

Diagnosis akhir hanya dapat dibuat pada postpartum

Dapat disertai gejala-gejala eklampsi yang tidak khas, contoh nyeri ulu hati, atau trombositopenia

PreeklampsiKriteria Minimum

Tekanan Darah 140/90 mmHg setelah masa gestasi 20 minggu

Proteinuria 300 mg/ 24 jam atau dipstick 1

Meningkatkan kemungkinan Preeklampsi

Tekanan darah 160/110 mmHg

Proteinuria 2.0 g/ 24 jam atau dipstick 2

Serum Kreatinin >1.2 mg/dL kecuali bila diketahui tinggi sebelumnya

Trombosit < 100,000 / mm3

Hemolisis Mikroangiopatik (peningkatan LDH)

Peningkatan SGOT atau SGPT

Sakit kepala menetap, atau gangguan serebral, atau gangguan penglihatan

Nyeri epigastrium menetap

Eklampsi

Kejang yang tidak dapat dijelaskan oleh sebab lain pada wanita dengan preeklampsi

Preeklampsi Superimposisi

Onset baru proteinuria proteinuria 300 mg/ 24 jam pada wanita hamil, namun tidak ditemukan proteinuria sebelum masa gestasi 20 minggu

Peningkatan mendadak dari proteinuria atau tekanan darah atau jumlah trombosit < 100,000 / mm3 pada wanita dengan hipertensi dan proteinuria sebelum masa gestasi 20 minggu

Hipertensi Kronik

Tekanan Darah 140/90 mmHg sebelum kehamilan atau didiagnosis sebelum masa gestasi 20 minggu, dan tidak berhubungan dengan penyakit trofoblastik gestasional

atau

Hipertensi yang pertama kali didiagnosis setelah masa gestasi 20 minggu dan menetap setelah 12 minggu postpartum

b. Penyebab dan Dampak Hipertensi pada Kehamilan

Penyebab hipertensi dalam kehamilan hingga kini belum diketahui dengan jelas. Banyak teori telah dikemukakan tentang terjadinya hipertensi dalam kehamilan tapi tidak satupun teori yang dianggap mutlak dikatakan benar seperti teori genetik dan adptasi kardiovaskular, teori defisiensi gizi dan lain-lain.

Penggunaan obat-obatan seperti golongan kortikosteroid (cortison) dan beberapa obat hormon, termasuk beberapa obat antiradang (anti-inflammasi) secara terus menerus (sering) dapat meningkatkan tekanan darah seseorang. Merokok juga merupakan salah satu faktor penyebab terjadinya peningkatan tekanan darah tinggi dikarenakan tembakau yang berisi nikotin. Minuman yang mengandung alkohol juga termasuk salah satu faktor yang dapat menimbulkan terjadinya tekanan darah tinggi.Setiap teori mengenai etiologi dan patofisiologi harus dapat menjelaskan mengapa kelainan hipertensi karena kehamilan banyak terjadi pada wanita yang:1. Terpajan villi chorialis untuk pertama kali.2. Terpajan villi chorialis yang berlebihan, seperti pada kehamilan kembar atau memiliki mla hidatidosa3. Memiliki kelainan vaskuler sebelumnya4. Secara genetik memiliki predisposisi terhadap terjadinya hipertensi pada kehamilan.6, 17Penyebab hipertensi dalam kehamilan hingga kini belum diketahui dengan jelas. Banyak teori telah dikemukakan tentang terjadinya hipertensi dalam kehamilan, tetapi tidak ada satu pun teori tersebut yang dianggap mutlak benar. Teori-teori yang sekarang banyak dianut adalah:

1. Teori abnormalitas invasi trofoblastik pada pembuluh darah uterina2. Teori intoleransi imunologik antara ibu dan janin3. Teori adaptasi kardiovaskulatori genetik4. Teori defisiensi gizi5. Teori pengaruh genetikTeori abnormalitas invasi trofoblastik pada pembuluh darah uterinaPada kehamilan normal, rahim dan plasenta mendapat aliran darah dari cabang-cabang arteri uterina dan arteri ovarika. Kedua pembuluh darah tersebut menembus miometrium berupa arteri arkuata dan arteri arkuata memberi cabang arteri radialis. Arteria radialis menembus endometrium menjadi arteri basalis dan arteri basalis memberi cabang arteria spiralis.

Pada hamil normal, dengan sebab yang belum jelas, terjadi invasi trofoblas ke dalam lapisan otot arteri spiralis, yang menimbulkan degenerasi lapisan otot tersebut sehingga terjadi dilatasi arteri spiralis. Invasi trofoblas juga memasuki jaringan sekitar ateri spiralis, sehingga jaringan matriks menjadi gembur dan memudahkan lumen arteri spiralis mengalami distensi dan dilatasi. Distensi dan vasodilatasi lumen arteri spiralis ini memberi dampak penurunan tekanan darah, penurunan resistensi vaskular, dan peningkatan aliran darah pada daerah uteroplasenta. Akibatnya, aliran darah ke janin cukup banyak dan perfusi jaringan juga meningkat, sehingga dapat menjamin pertumbuhan janin dengan baik. Proses ini dinamakan remodelling arteri spiralis.23

Gambar 2.1. a. Remodelling arteri spiralis pada wanita hamil normal. B. Remodelling arteri spiralis pada wanita preeklampsi

Pada preeklampsi, tidak terjadi invasi sel-sel trofoblast pada lapisan otot arteri spiralis dan jaringan matriks sekitarnya. Lapisan otot arteri spiralis menjadi tetap kaku dan keras sehingga lumen arteri spiralis tidak memungkinkan mengalami distensi dan vasodilatasi. Akibatnya, arteri spiralis relatif mengalami vasokonstriksi, dan terjadi kegagalan remodelling arteri spiralis, sehingga aliran darah uteroplasenta menurun, dan terjadilah hipoksia dan iskemia plasenta. 6, 7, 14Plasenta yang mengalami iskemia dan hipoksia akan menghasilkan oksidan. Oksidan atau radikal bebas adalah senyawa penerima elektron atau atom/molekul yang mempunyai elektron yang tidak berpasangan. Salah satu oksidan penting yang dihasilkan plasenta iskemia adalah radikal hidroksil yang sangat toksis, khususnya terhadap membran sel endotel pembuluh darah. Sebenarnya produksi oksidan pada manusia adalah suatu proses yang normal, karena oksidan memang dibutuhkan untuk perlindungan tubuh. Radikal hidroksil akan merusak membran sel, yang mengandung banyak asam lemak tidak jenuh menjadi peroksida lemak. Peroksida lemak selain akan merusak membran sel, juga akan merusak nukleus, dan protein sel endotel.

Pada hipertensi dalam kehamilan telah terbukti bahwa kadar oksidan, khususnya peroksida lemak meningkat, sedangkan antioksidan, misal vitamin E pada hipertensi dalam kehamilan menurun, sehingga terjadi dominasi kadar oksidan peroksida lemak yang relatif tinggi.

Peroksida lemak sebagai oksidan yang sangat toksis ini akan beredar di seluruh tubuh dalam aliran darah dan akan merusak membran sel endotel. Membran sel endotel lebih mudah mengalami kerusakan oleh peroksida lemak, karena letaknya langsung berhubungan dengan aliran darah dan mengandung banyak asam lemak tidak jenuh. Asam lemak tidak jenuh sangat rentan terhadap oksidan radikal hidroksil, yang akan berubah menjadi peroksida lemak.23Akibat sel endotel terpapar terhadap peroksida lemak, maka terjadi kerusakan sel endotel yang kerusakannya dimulai dari membran sel endotel. Kerusakan membran sel endotel mengakibatkan terganggunya fungsi endotel, bahkan rusaknya seluruh struktur sel endotel. Keadaan ini disebut disfungsi endotel (endothelial dysfunction). Pada waktu terjadi kerusakan sel endotel yang mengakibatkan disfungsi sel endotel, maka akan terjadi :

Gangguan metabolisme prostaglandin, karena salah satu fungsi sel endotel, adalah memproduksi prostaglandin, yaitu menurunnya produksi prostasiklin (PGE2): suatu vasodilatator kuat. Agregasi sel-sel trombosit pada daerah yang mengalami kerusakan.Agregasi sel trombosit ini adalah untuk menutup tempat-tempat di lapisan endotel yang mengalami kerusakan. Agregasi trombosit memproduksi tromboksan (TXA2) suatu vasokonstriktor kuat. Dalam keadaan normal perbandingan kadar prostasiklin/ tromboksan lebih tinggi kadar prostasiklin (lebih tinggi vasodilatator). Pada preeklampsi kadar tromboksan lebih tinggi dari kadar prostasiklin sehingga terjadi vasokonstriksi, dengan terjadi kenaikan tekanan darah. Perubahan khas pada sel endotel kapiler glomerulus (glomerular endotheliosis). Peningkatan permeabilitas kapiler. Peningkatan produksi bahan-bahan vasopresor, yaitu endotelin. Kadar NO (vasodilatator) menurun, sedangkan endotelin (vasokonstriktor) meningkat.

Peningkatan faktor koagulasi.Teori Intolerasi Imunologik antara ibu dan janin

Resiko preeklampsi meningkat pada keadaan di mana terdapat gangguan pembentukan antibodi terhadap antigen plasenta. Hal ini terjadi bila imunisasi efektif dari kehamilan sebelumnya tidak ada, seperti pada kehamilan pertama; atau ketika luas permukaan antigen antigen sngat besar dibandingkan dengan jumlah antibodi, seperti pada kehamilan ganda . Pada wanita yang sebelumnya mengalami keguguran (mereka yang sebelumnya terimunisasi) dan saat ini sedang hamil tua untuk pertama kalinya. Teori imunisasi didukung melalui penelitiannya bahwa angka kejadian preeklampsi berkurang pada multipara dengan riwayat kehamilan aterm sebelumnya. Pada awal trimester kedua kehamilan perempuan yang mempunyai kecenderungan terjadi preeklampsi, ternyata mempunyai proporsi sel T Helper yang lebih rendah dibanding pada normotensif. Limfosit T helper mensekresikan sitokin spesifik yang menstimulasi implantasi, dan bila terdapat gangguan fungsi ini dapat menyebabkan terjadinya preeclampsia.23Pada wanita dengan antibodi anticardiolipin, kemungkinan terjadinya abnormalitas plasenta dan preeklampsi meningkat. Pada perempuan hamil normal, respons imun tidak menolak adanya hasil konsepsi yang bersifat asing. Hal ini disebabkan adanya human leukocyte antigen protein G (HLA-G), yang berperan penting dalam modulasi respons imun, sehingga si ibu tidak menolak hasil konsepsi (plasenta). Adanya HLA-G plasenta dapat melindungi trofoblas janin dari lisis pleh sel Natural Killer (NK) ibu.Selain itu, adanya HLA-G akan mempermudah invasi sel trofoblas ke dalam jaringan desidua ibu. Jadi HLA-G merupakan prakondisi untuk terjadinya invasi trofoblas ke dalam jaringan desidua ibu, di samping untuk menghadapi sel Natural Killer. Pada plasenta hipertensi dalam kehamilan, terjadi penurunan ekspresi HLA-G. Berkurangnya HLA-G di desidua daerah plasenta, menghambat invasi trofoblas ke dalam desidua. Invasi trofoblas sangat penting agar jaringan desidua menjadi lunak, dan gembur sehingga memudahkan terjadinya dilatasi arteri spiralis. HLA-G juga merangsang produksi sitokin, sehingga memudahkan terjadinya reaksi inflamasi. Kemungkinan terjadi Immune-Maladaptation pada preeklampsi.6, 14, 17, 23Teori maladaptasi Kardiovaskular

Pada hamil normal pembuluh darah refrakter terhadap bahan-bahan vasopresor. Refrakter, berarti pembuluh darah tidak peka terhadap rangsangan bahan vasopresor, atau dibutuhkan kadar vasopresor yang lebih tinggi untuk menimbulkan respons vasokonstriksi. Pada kehamilan normal terjadinya refrakter pembuluh darah terhadap bahan vasopresor adalah akibat dilindungi oleh adanya sintesis prostaglandin pada sel endotel pembuluh darah. Hal ini dibuktikan bahwa daya refrakter terhadap bahan vasopresor akan hilang bila diberi prostaglandin sintesa inhibitor (bahan yang menghambat produksi prostaglandin). Prostaglandin ini di kemudian hari ternyata adalah prostasiklin.

Pada hipertensi dalam kehamilan kehilangan daya refrakter terhadap bahan vasokonstriktor, dan ternyata terjadi peningkatan kepekaan terhadap bahan-bahan vasopresor. Artinya, daya refrakter pembuluh darah terhadap bahan vasopresor hilang sehingga pembuluh darah menjadi sangat peka terhadap bahan vasopresor. Peningkatan kepekaan pada kehamilan yang akan menjadi hipertensi dalam kehamilan, sudah dapat ditemukan pada kehamilan dua puluh minggu. Fakta ini dapat dipakai sebagain prediksi akan terjadinya hipertensi dalam kehamilan.6, 14, 23

Skema 2.1. Vaskulopati dan perubahan inflamasiTeori Defisiensi Gizi (Teori Diet)

Beberapa hasil penelitian menunjukkan bahwa kekurangan defisiensi gizi berperan dalam terjadinya hipertensi dalam kehamilan .

Penelitian yang penting yang pernah dilakukan di Inggris ialah penelitian tentang pengaruh diet pada preeklampsi beberapa waktu sebelum pecahnya Perang Dunia II. Suasana serba sulit mendapat gizi yang cukup dalam persiapan perang menimbulkan kenaikan insiden hipertensi dalam kehamilan.

Penelitian terakhir membuktikan bahwa konsumsi minyak ikan, termasuk minyak hati halibut, dapat menguangi risiko preeklampsi. Minyak ikan mengandung banyak asam lemak tidak jenuh yang dapat menghambat produksi tromboksan, menghambat aktivasi trombosit, dan mencegah vasokonstriksi pembuluh darah.

Beberapa peneliti telah mencoba melakukan uji klinik untuk memakai konsumsi minyak ikan atau bahan yang mengandung asam lemak tidak jenuh dalam mencegah preeklampsi. Hasil sementara menunjukkan bahwa penelitian ini berhasil baik dan mungkin dapat dipakai sebagai alternatif pemberian aspirin.

Beberapa peneliti juga menganggap bahwa defisiensi kalsium pada diet perempuan hamil mengakibatkan risiko terjadinya preeklampsi/eklampsi. Penelitian di Negara Equador Andes dengan metode uji klinik, ganda tersamar, dengan membandingkan pemberian kalsium dan plasebo. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa ibu hamil yang dberi suplemen kalsium cukup, kasus yang mengalami preeklampsi adalah 14% sedang yang diberi glukosa 17%.6, 10,14. 23Teori Genetik

Ada faktor keturunan dan familial dengan model gen tunggal. Genotipe ibu lebih menentukan terjadinya hipertensi dalam kehamilan secara familial jika dibandingkan dengan genotipe janin. Telah terbukti bahwa pada ibu yang mengalami preeklampsi, 26% anak perempuannya akan mengalami preeklampsi pula, sedangkan hanya 8% anak menantu mengalami preeklampsi.23Teori Stimulus Inflamasi

Teori ini berdasarkan fakta bahwa lepasnya debris trofoblas di dalam sirkulasi darah merupakan rangsangan utama terjadinya proses inflamasi. Pada kehamilan normal plasenta juga melepaskan debris trofoblas, sebagai sisa-sisa apoptosis dan nekrotik trofoblas, akibat reaksi stres oksidatif.

Bahan-bahan in sebagai bahan asing yang kemudian merangsang timbulnya proses inflamasi. Pada kehamilan normal, jumlah trofoblas masih dalam batas normal. Berbeda dengan proses apoptosis pada preeklampsi, di mana pada preeklampsi terjadi peningkatan stress oksidatif, sehingga produksi debris apoptosis dan nekrotik trofoblas juga meningkat. Makin banyak sel trofoblas plasenta, misalnya pada plasenta besar, pada hamil ganda, maka reaksi stress oksidatif akan sangat meningkat. Keadaan ini menimbulkan beban reaksi inflamasi dalam darah ibu menjadi jauh lebih besar, dibanding reaksi inflamasi pada kehamilan normal. Respons inflamasi ini akan mengaktivasi sel endotel, dan sel-sel makrofag/granulosit, yang lebih besar pula, sehingga terjadi reaksi sistemik inflamasi yang menimbulkan gejala-gejala preeklampsi pada ibu.23c. Patogenesis

c.1. VasospasmeKonsep vasospasme dikemukakan oleh Volhard (1918) berdasar penelitian langsung pada pembuluh-pembuluh darah kecil di jari-jari tangan, fundus okuli, dan konjunctiva bulbar. Konstriksi pembuluh darah dapat menyebabkan resistensi dan hipertensi. Pada saat yang sama, kerusakan sel-sel endothelial menyebabkan kebocoran interstitial dimana komponen-komponen darah, termasuk trombosit dan fibrinogen, menumpuk pada jaringan subendotelial. Dengan adanya pengurangan aliran darah karena maldistribusi dan iskemik pada jaringan sekitarnya, akan menyebabkan nekrosis, perdarahan dan gangguan pada organ lain yang merupakan ciri khas sindrom ini.4, 5, 6 c.2. Aktivasi Sel Endotelial

Dalam dua dekade terakhir, aktivasi sel endothelial merupakan pusat perhatian dari pengertian patogenesis terjadinya preeclampsia (lihat skema 2.1.). Pada skema ini, faktor yang tidak diketahui, seperti dari plasenta, disekresi ke dalam sirkulasi ibu dan memicu aktivasi dan disfungsi endothelium vascular. Endotelium yang utuh memiliki bahan-bahan antikoagulan, dan menumpulkan daya respon otot-otot polos vascular dengan melepaskan nitrit oksida. Sel-sel endothelial yang rusak atau teraktivasi mensekresi substansi yang menyebabkan terjadinya koagulasi dan meningkatkan sensitivitas terhadap vasopressor. Bukti-bukti yang lebih banyak lagi yang menunjukkan terjadinya aktivasi endothelial termasuk perubahan pada morfologi endotel kapiler-kapiler glomerulus, meningkatkan permeabilitas kapiler, dan meningkatkan konsentrasi darah atau substansi yang berhubungan dengan aktivasi tersebut. Substansi-substansi tersebut dapat berpindah, dan serum dari wanita dengan preeklampsi menstimulasi sel-sel endotel untuk memproduksi lebih banyak lagi prostasiklin dibanding serum pada wanita hamil.4, 5, 6

Gambar 2.2. Remodelling vaskuler plasenta pada wanita hamil normal (atas) dan pada wanita hamil preeklampsi (bawah). Pertukaran oksigen, nutrisi, dan sisa metabolisme antara janin dan ibu tergantung dari perfusi plasenta oleh pembuluh darah maternal. Pada perkembangan plasenta normal, sitotrofoblas menginvasi arteri spiralis, menyebabkan dilatasi arteri spiralis. Selama proses invasi, sitotrofoblas akan berubah dari epitelial menjadi endotelial (pseudovascuolgenesis) (gambar atas). Pada preeklampsi, sitotrofoblas gagal menginvasi, menyebabkan arteri spiralis tetap berkaliber kecil. Hal ini menyebabkan terjadinya iskemia dan sekresi faktor antiangiogenik.

Peningkatan Penekanan Respon Secara normal, pembuluh darah refrakter terhadap bahan-bahan vasopresor. Pada wanita dengan preeklampsi awal, terjadi peningkatan reaktivitas vaskular sehingga menghasilkan norepinefrin dan angiotensin II. Lebih jauh lagi, peningkatan sensitivitas terhadap angiotensin II secara jelas mendahului onset hipertensi gestasional. (gambar. 2.2.). Nulipara dengan tekanan darah normal tetap menghasilkan angiotensin II, tetapi pada mereka yang timbul hipertensi terjadi kehilangan fungsi daya refrakter ini beberapa minggu sebelum munculnya hipertensi. 4, 5, 6

Gambar 2.2.

Perbandingan antara rata-rata dosis angiotensin II yang diperlukan untuk membangkitkan respon pressor pada 120 wanita nulipara yang sebelumnya mempunyai tekanan darah normal. (solid circles) dan 72 yang terkena hipertensi yang disebabkan oleh kehamilan (open circles). (dari Gant dan asisten, 1973)

2.4.2.2.Prostaglandin

Beberapa prostanoid merupakan faktor utama dalam patofisologi sindrom preeklampsi. Secara khusus, respon pressor yang tumpul sebagaimana terlihat pada kehamilan normal sebagian dikarenakan menurunnya respon vaskular yang dimediasi oleh sintesis prostaglandin endothelial vaskular. Sebagai contoh, ketika dibandingkan dengan kehamilan normal, produksi prostasiklin endothelial (PGI2) menurun pada preeklampsi. Pada saat yang sama, sekresi thromboxane A2 oleh trombosit meningkat, dan rasio prostasiklin : thromboxane A2 menurun. Hasilnya, menyokong peningkatan sensitivitas untuk menghasilkan angiotensin II, dan akhirnya terjadi vasokonstriksi. 62.4.2.3. Nitrat Oksida

Vasodilator yang sangat kuat ini disintesis dari L-arginine pada sel-sel endotel. Pada manusia, nitrat oksida merupakan salah satu komponen untuk menjaga tekanan rendah yang normal karena vasodilatasi, yang merupakan ciri khas perfusi fetoplasenta.

Preeklampsi berhubungan dengan penurunan ekspresi sintesa nitrat oksida pada endotelial, yang meningkatkan permeabilitas sel Tidak ada penurunan pelepasan nitrat oksida atau penurunan produksi sebelum onset hipertensi Produksi justru meningkat pada preeklampsi berat sebagai mekanisme kompensasi peningkatan sintesis dan pelepasan agen-agen vasokonstriktor, dan agen agregasi trombosit. Oleh karena itu, peningkatan konsentrasi nitrat oksida pada serum wanita dengan preeklampsi merupakan akibat adanya preeklampsi, bukan penyebabnya. 6c.4. Endothelin

Asam peptida 21amino ini adalah vasokonstriktor yang sangat kuat, dan endothelin-1 (ET-1) adalah isoform primer yang diproduksi oleh endothelium manusia. Plasma ET-1 meningkat pada kehamilan dengan tekanan darah normal, tetapi wanita dengan preeklampsi meningkat lebih tinggi lagi.6 Faktor Angiogenik Beberapa glikoprotein glikosilat adalah selektif mitogenik pada sel-sel endotel dan dapat menjadi penting dalam hubungannya dengan sindrom preeklampsi. Dua di antaranya adalah vascularendothelial growth factor (VEGF) dan placental growth factor (PlGF). Sekresi bahan-bahan ini meningkat pada kehamilan normal, dan memicu terjadinya angiogenesis dan nitrat oksida dan prostaglandin sebagaimana disebutkan di atas. VEGF plasenta penting pada proses vaskulogenesis dan mengatur permeabilitas mikrovaskuler.

Sebaliknya, VEGF meningkat pada serum wanita yang dengan preeklampsi tetapi bioavaibilitasnya menurun.6 d. Patofisiologi

Walaupun mekanisme patofisiologi yang jelas tidak dimengerti, preeklampsi merupakan suatu kelainan pada fungsi endotel yaitu vasospasme. Pada beberapa kasus, mikroskop cahaya menunjukkan bukti insufisiensi plasenta akibat kelainan tersebut, seperti trombosis plasenta difus, inflamasi vaskulopati desidua plasenta, dan invasi abnormal trofoblastik pada endometrium. Hal-hal ini menjelaskan bahwa pertumbuhan plasenta yang abnormal atau kerusakan plasenta akibat mikrotrombosis difus merupakan pusat perkembangan kelainan ini.4, 5, 6 Disfungsi endotel yang luas menimbulkan manifestasi klinis berupa disfungsi multi organ, meliputi susunan saraf pusat, hepar, pulmonal, renal, dan sistem hematologi. Kerusakan endotel menyebabkan kebocoran kapiler patologis yang dapat bermanifestasi pada ibu berupa kenaikan berat badan yang cepat, edema non dependen (muka atau tangan), edema pulmonal, dan hemokonsentrasi. Ketika plasenta ikut terkena kelainan, janin dapat terkena dampaknya akibat penurunan aliran darah utero-plasenta. Penurunan perfusi ini menimbulkan manifestasi klinis seperti tes laju jantung janin yang non-reassuring, skor rendah profil biofisik, oligohidramnion, dan pertumbuhan janin terhambat pada kasus-kasus yang berat.4, 5, 6 Berdasar definisinya, preeklampsieklampsi cocok untuk disebut suatu sindroma: A group of symptoms or pathological signs which consistently occur together, especially with an (originally) unknown cause (Oxford English Dictionary, 1993). 6d.1. Sistem Kardiovaskular Gangguan yang berat pada fungsi normal kardiovaskular adalah suatu hal yang umum pada preeklampsi atau eklampsi. Hal ini berhubungan dengan (1) peningkatan afterload jantung akibat hipertensi; (2) preload jantung, yang mana pengaruhnya mengurangi keadaan hipervolemia pada keadaan kehamilan atau meningkat akibat peningkatan kristaloid intravena atau solusi onkotik, dan (3) aktivasi endothelial dengan ekstravasasi ke ruang ekstraselular terutama paru-paru sebagai tambahan, peningkatan volume ventrikel kiri relatif pada kehamilan normal.23Perubahan Hemodinamik Dibandingkan dengan wanita normotensif, wanita dengan preeklampsi mengalami peningkatan cardiac output secara signifikan sebelum timbulnya hipertensi. Timbulnya gejala klinis preeclampsia ditandai dengan penurunan cardiac output dan peningkatan tahanan perifer. Sebagai perbandingan, wanita dengan hipertensi gestasional menjaga peningkatan cardiac output ini dengan meningkatkan tekanan darah.23Volume DarahTelah diketahui sebelumnya selama hampir 75 tahun bahwa hemokonsentrasi merupakan tanda utama preeklampsi. Zeeman dan kolega (2004) memperluas penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh Pritchard dan asistennya (1984) bahwa wanita eklampsi yang sebelumnya diharapkan terjadi hipervolemia, tetapi berkurang, atau bahkan tidak ada (gambar 2.3.). Pada hamil normal volume plasma meningkat dengan bermakna (hipervolemia), guna memenuhi kebutuhan pertumbuhan janin. Peningkatan tertinggi volume plasma pada hamil normal terjadi pada umur kehamilan 32 34 minggu. Wanita dengan ukuran tubuh rata-rata biasanya memiliki volume darah sekitar 5000 mL selama beberapa minggu terakhir kehamilan, bila dibandingkan dengan wanita yang tidak sedang hamil yaitu sekitar 3500 mL. Sebaliknya, oleh sebab yang tidak jelas pada preeklampsi terjadi penurunan volume plasma antara 30 % - 40 % dibanding hamil normal, disebut hipovolemia. Hipovolemia diimbangi dengan vasokonstriksi, sehingga terjadi hipertensi. Volume plasma yang menurun memberi dampak yang luas pada organ-organ penting.23Dengan adanya eklampsi, tambahan volume sekitar 1500 mL yang secara normal terdapat pada kehamilan normal tidak terjadi. Keadaan hemokonsentrasi ini, yang merupakan konsekuensi vasokonstriksi secara umum dan disfungsi endothelial dengan permeabilitas vaskular. Preeklampsi sangat peka terhadap pemberian cairan intravena yang terlalu cepat dan banyak. Demikian sebaliknya preeklampsi sangat peka terhadap kehilangan darah waktu persalinan. Oleh karena itu, observasi cairan masuk ataupun keluar harus ketat.6, 23Gambar 2.3.

Grafik perbandingan volume darah rata-rata antara wanita yang tidak sedang hamil dengan wanita hamil normal, wanita dengan eklampsi pada kehamilan yang pertama, dan wanita dengan hamil yang normal yang sebelumnya mengalami eklampsi.tambahan di atas grafik mewakilkan deviasi standar. (Data dari Zeeman dan Cunningham, 2002.)

Bila tidak ada perdarahan, ruangan intravaskular pada wanita eklampsi biasanya tidak kurang terisi. Vasospasme dan kebocoran plasma melalui endotel telah mengurangi ruang yang bisa diisi. Perubahan ini terus berlangsung sampai beberapa saat setelah persalinan seiring terjadinya perbaikan endotel vaskular. Lalu terjadi vasodilatasi, dan seiring meningkatnya volume darah, hematokrit biasanya menurun. Dengan demikian, pada wanita dengan eklampsi :

1. Tidak sensitif terhadap terapi cairan yang terlalu agresif yang bertujuan untuk mengembangkan volume darah yang berkurang sehingga tercapai volume yang normal.

2. Cukup sensitif untuk mengimbangi kehilangan darah yang normal pada persalinan.2.5.2. Komponen darah dan koagulasi

Kelainan hematologi dapat timbul pada beberapa wanita dengan eklampsi. Diantaranya seperti trombositopenia, yang suatu saat dapat menjadi sangat berat dan dapat mengancam jiwa. Sebagai tambahan, jumlah beberapa faktor pembekuan juga dapat menurun dan bisa ditemukan bentuk-bentuk eritrosit yang ganjil dan proses hemolisis yang berlangsung cepat.6, 23Trombosit Dikarenakan trombositopenia dapat terjadi secara akut pada preeklampsi-eklampsi, jumlah trombosit secara rutin diperiksa pada wanita hamil dengan hipertensi. Frekuensi dan intensitas dari trombositopenia bervariasi dan sangat tergantung pada intensitas proses perjalanan penyakit, durasi preeklampsi, dan frekuensi dimana dilakukan pengukuran nilai trombosit. Trombositopenia yang berlebihan, didefinisikan pada keadaan trombositopenia yang kurang dari 100.000/L, menunjukkan adanya penyakit yang berat. Pada kebanyakan kasus, persalinan adalah pilihan utama karena jumlah trombosit dapat terus menurun. Setelah persalinan, jumlah trombosit akan meningkat secara progresif hingga kembali normal dalam 3 sampai 5 hari. Trombositopenia merupakan hasil akibat adanya aktivasi trombosit, agregasi, dan konsumsi yang ditandai dengan meningkatnya volume trombosit rata-rata dan menurunkan umur trombosit.6,23

Sindroma HELLPArti klinis dari trombositopenia, selain dari kerusakan dalam koagulasi, dapat merefleksikan tingkat keparahan proses patologis yang terjadi. Secara umum, semakin rendah jumlah trombosit, semakin tinggi morbiditas dan mortalitas pada ibu dan janin. (Leduc dan asisten, 1992). Tahun 1954, Pritchad dan kolega mempelajari hubungan antara trombositopenia dengan peningkatan serum transaminase hati pada wanita dengan eklampsi. Weinstein (1982) kemudian menyebut kombinasi ini sebagai Sindroma HELLP-hemolisis (H), peningkatan enzim hati (EL), dan trombosit rendah.dan ini akhirnya digunakan secara luas.6Trombositopenia Neonatus

Thiagarajah dan asisten (1984) dan Weinstein (1985) melaporkan trombositopenia pada neonatus yang dilahirkan dari ibu dengan preeklampsi. Dan sebaliknya, Pritchard dan kolega (1987), pada penelitian klinis secara besar-besaran, tidak menemukan trombositopenia yang berat pada neonatus atau bayi sesaat setelah persalinan. Bahkan, tidak ditemukan kasus trombositopenia pada janin, meskipun terdapat trombositopenia berat pada ibu. Trombositopenia pada ibu dengan hipertensi bukanlah indikasi janin dalam melakukan persalinan dengan section caesaria.6Koagulasi

Kecuali trombositopenia, penyimpangan laboratorium lain biasanya ringan. Kecuali bila ada abrupsi plasenta, tingkat fibrinogen plasma tidak berbeda jauh dibanding tingkat yang ditemukan pada kehamilan normal, dan produk degradasi fibrin meningkat hanya sementara.6

Faktor Pembekuan Lainnya

Secara klinis, defisiensi faktor-faktor koagulasi sangat jarang pada preeklapmsia-eklampsi kecuali ada hal-hal lain yang terjadi yang merupakan predisposisi terjadinya consumptive coagulopathy. Thrombophilias adalah suatu keadaan defisiensi faktor-faktor pembekuan yang dapat memicu terjadinya keadaan hiperkoagulabilitas. Keadaan ini mungkin berhubungan dengan terjadinya onset awal terjadinya preeklampsi. Antithrombin telah dilaporkan menunjukkan hasil yang rendah pada wanita dengan preeklampsi bila dibandingkan dengan dengan wanita hamil yang tanpa preeklampsi, dan pada wanita dengan hipertensi kronis.6Hemolisis Fragmentasi

Preeklampsi berat seringkali disertai disertai bukti-bukti adanya hemolisis yang dibuktikan dengan peningkatan serum laktat dehidrogenase. Hasil ini merupakan bagian dari hemolisis mikroangiopati yang disebabkan oleh gangguan pada endothelial dengan perlekatan trombosit dan deposisi fibrin. 6d.3. Homeostasis Volume

Perubahan Endokrin

Kadar renin, angiotensin II, and aldosterone meningkat dalam kehamilan normal. Pada preeklampsi, nilai-nilai ini menurun menuju ke arah seperti pada wanita yang tidak hamil. Dengan adanya keadaan retensi natrium, hipertensi atau keduanya, terjadi penurunan sekresi renin oleh apparatus juxtagomerulus. Renin berfungsi untuk mengubah angiotensinogen menjadi angiotensin I, yang mana kemudian berubah menjadi angiotensin II dengan bantuan angiotensin-converting enzyme (ACE). Kemudian, dengan adanya preeklampsi, jumlah angiotensin II menurun, sehingga mengakibatkan penurunan sekresi aldosteron. Meskipun begitu, pada wanita dengan preeklampsi, terjadi retensi natrium pada pemberian per infus. (Brown dan kolega, 1988b). Deoxycorticosterone (DOC) adalah mineralokortikoid sangat kuat yang meningkat tajam pada trimester ketiga. Ini merupakan hasil konversi dari plasma progesterone, bukan dari sekresi adrenal yang meningkat. Oleh karena itu, DOC tidak ikut menurun bila terjadi retensi natrium atau hipertensi, dan hal ini menjelaskan mengapa pada wanita dengan preeklampsi terdapat retensi natrium.Perubahan Cairan dan Elektrolit Volume ekstraseluler, yang bermanifestasi menjadi edema, pada wanita dengan preeklampsi biasanya melebihi batas-batas dibandingkan dengan kehamilan pada wanita normal. Mekanisme yang bertanggung jawab terjadinya penumpukan cairan kemungkinan adalah karena adanya kerusakan endotel. Pada wanita ini juga terdapat penurunan tekanan onkotik plasma, sehingga terjadi ketidakseimbangan filtrasi, yang lama kelamaan mendorong cairan intravaskular ke ruang interstitial di sekitarnya.6 Konsentrasi elektrolit tidak banyak berbeda pada wanita dengan eklampsi bila dibanding dengan wanita hamil normal. Kecuali telah dilakukan terapi dengan diuretic, pembatasan natrium, atau penatalaksanaan dengan cairan yang berisi oksitosin sehingga tercipta efek antiduresis.Mengikuti terjadinya kejang pada eklampsi, pH serum dan konsentrasi bikarbonat menurun akibat asidosis laktat dan kompensasi respiratorik. Intensitas asidosis berhubungan dengan jumlah asam laktat dan rata-rata metabolisme, rata-rata jumlah karbondioksida yang bisa dikeluarkan.Ginjal

Selama kehamilan normal, aliran darah ke ginjal dan filtrasi glomerulus dapat meningkat dalam batas yang masih bisa ditoleransi. Dengan adanya preeklampsi, beberapa perubahan secara anatomi dan patofisiologi yang reversibel mungkin muncul. Contohnya, perfusi ginjal dan filtrasi glomerulus dapat menurun. Pada tingkat yang sangat menurun dibanding pada wanita yang tidak hamil dapat merupakan penanda adanya penyakit berat. Konsentrasi asam urat plasma secara spesifik meningkat, terutama pada wanita dengan penyakit berat. Peningkatan ini melebihi penurunan rasio filtrasi glomerulus dan klirens kreatinin yang menyertai preeklampsi.

Pengurangan filtrasi glomerulus ringan atau sedang dapat merupakan akibat penurunan volume plasma sehingga menyebabkan nilai plasma kreatinin meningkat hingga dua kali lipat dibanding yang terjadi pada kehamilan normal. (dari sekitar 0.5 mg/dL menjadi 1.0 mg/dL). Pada kebanyakan wanita, konsentrasi natrium dalam urine meningkat. Osmolalitas urine, rasio urine : kreatinin plasma, dan ekskresi kecil natrium juga merupakan indikasi adanya keterlibatan mekanisme prerenal. Terapi cairan intravena intensi tidak diindikasikan untuk wanita dengan oligouria.6

Proteinuria Seharusnya ada tingkatan dalam menentukan proteinuria untuk dapat menentukan diagnosis preeklampsi-eklampsi. Karena proteinuria timbul lebih lambat, sehingga pada beberapa wanita bisa saja proteinuria belum timbul hingga setelah persalinan.

Albuminuria adalah istilah yang tidak tepat dalam mendeskripsikan proteinuria pada preeklampsi. Sebagaimana yang terjadi pada penyakit glomerulopati lainnya, terjadi peningkatan permeabilitas terhadap molekul-molekul protein yang besar; sehingga ekskresi albumin yang abnormal ini biasanya disertai protein-protein lain seperti hemoglobin, globulin, dan transferrin. Normalnya, molekul protein yang besar tidak disaring oleh glomerulus, dan bila terdapat dalam urine hal ini sangat menandakan adanya proses glomerulopati. Beberapa molekul protein yang lebih kecil yang biasanya tersaring atau direabsorbsi juga bisa terdeteksi dalam urine.6Perubahan AnatomisKebanyakan penelitian dengan menggunakan mikroskop elektron terhadap bahan biopsi dari ginjal menemukan pembengkakan endotel-endotel kapiler glomerulus. Perubahan ini, disertai dengan penyimpanan material-material protein di ruang subendotel, yang disebut glomerular capillary. Sel-sel endotel ini bisa menjadi sangat membengkak sehingga dapat memblok atau memblok sebagian lumen kapiler. Deposit bahan-bahan homogen ditemukan antara lamina basalis dan sel-sel endotel dan di dalam sel itu sendiri. Derajat terjadinya endotheliosis meningkat seiring tingkat keparahan preeklampsi sehingga disimpulkan endotheliosis ditemukan hanya pada wanita dengan hipertensi. Lesi tubulus ginjal umum terjadi pada wanita dengan eklampsi., diintrerpretasikan sebagai perubahan degeneratif yang mungkin timbul bila terdapat akumulasi protein yang direabsorbsi pada saat filtrasi glomerulus. Mungkin dapat terjadi obstruksi dari tubulus kolektikus yang disebabkan oleh bahan-bahan turunan protein, termasuk hemoglobin. Gagal ginjal akut akibat nekrosis tubular akut mungkin dapat terjadi. Keadaan gagal ginjal ditandai dengan adanya oligouria atau anuria dan terjadi azotemia yang sangat cepat. (peningkatan mencapai 1 mg/dL pada kreatinin serum pe hari). Meskipun kasus ini biasanya timbul pada keadaan yang dibiarkan, hal ini mungkin juga dapat disebabkan pada keadaan syok hipovolemik, biasanya berhubungan dengan perdarahan saat persalinan, yang tidak diberikan tambahan darah yang adekuat.6Hati Perubahan hepar pada wanita dengan eklampsi yang fatal diuraikan pertama kali pada tahun 1856 oleh Virchow. Lesi biasanya khas ditemukan pada daerah perdarahan periportal di perifer hepar. Perubahan anatomis dengan lesi luas seperti digambarkan pada gambar 2.4. jarang ditemukan pada biopsi hati pasien dengan kasus yang tidak fatal. Perdarahan dari lesi ini dapat menyebabkan ruptur hepar, atau dapat meluas di bawah kapsul hepatik, disebut hematoma subkapsular. (gambar 2.5.).

Gambar 2.4.

Gambaran makroskopis hepar dari wanita dengan preeklampsia yang meninggal akibat asidosis berat dan gagal hati. Perdarahan nekrosis periportal tampak secara mikroskopis. (diambil dari Cunningham, 1993)

Gambar 2.5..

Gambaran CT-Scan pada liver yang menunjukkan hematoma subkapsular dengan gambaran hiperdens di perifer berhubungan dengan perdarahan yang terjadi (dari Wicke dan kolega, 2004)

Pembagian Klinis Preeklampsi

Preeklampsi dapat dibagi menjadi preeklampsi ringan dan berat. Pada kenyataannya pembagian ini kabur, karena bisa saja wanita dengan preeklampis ringan tiba-tiba jatuh ke dalam keadaan eklampsi.Tabel 2.2. Gejala Klinis Berdasarkan Tingkat Keparahan pada Hipertensi dalam Kehamilan

Abnormalitas

Ringan

Berat

Tekanan darah diastolik