PREDNÁŠKA Č. 4 KARBONYLOVÉ ZLÚČENINYszolcsanyi/education/files/Organicka chemia II... · Reakcie karbonylovej skupiny – S kyselinami 3 • Karbonylový kyslík je slabo bázický

PREDNÁŠKA Č. 4

KARBONYLOVÉ ZLÚČENINY

REAKCIE I.

1

2

Reakcie aldehydov a ketónov – Klasifikácia

REAKCIE KARBONYLOVEJ SKUPINY

REAKCIE NA a-UHLÍKU

REAKCIE KARBONYLOVEJ SKUPINY:

S kyselinami

Adície

Oxidácie

Reakcie karbonylovej skupiny – S kyselinami

3

• Karbonylový kyslík je slabo bázický a nukleofilný.

• Brönstedove (H3O+) aj Lewisove kyseliny interagujú s voľným elektrónovým párom kyslíka.

4

Bázicita aldehydov a ketónov – Stabilita a-hydroxykarbkatiónov

• Protonovaná forma aldehydu/ketónu je rezonanciou stabilizovaná.

Príslušná konjugovaná kyselina má charakter karbkatiónu.

Protonované aldehydy/ketóny sa považujú za a-hydroxykarbkatióny.

• a-Hydroxykarbkatióny sú podstatne stabilnejšie ako C-substituované karbkatióny.

Aditívna stabilizácia +M efektom voľných elektrónových párov kyslíka.

5

Bázicita aldehydov a ketónov – Porovnanie s alkoholmi

• Porovnanie pKa hodnôt konjugovaných kyselín aldehydov/ketónov s alkoholmi:

• Dáva to však zmysel?!

- Rezonančná stabilizácia by totiž mala robiť protonovaný ketón menej kyslým...

(t.j. menej ochotným poskytovať protón)

- Vysvetlenie spočíva vo vodíkových väzbách: zatiaľ čo protonovaný alkohol

sa koordinuje s 2 molekulami vody, protonovaný ketón iba s jednou!

- Protonované alkoholy sú menej kyslé,

čiže alkoholy sú bázickejšie ako ketóny.

alebo

- Protonované ketóny sú kyslejšie, čiže

ketóny sú menej bázické ako alkoholy.

6

Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície

• Elektrónovo-deficitný uhlík C=O skupiny (sp2) je atakovaný nukleofilom za vzniku tetraédrického

intermediátu (sp3), ktorý po následnej protonácii alkoholátu poskytne príslušný adičný produkt.

Mechanizmus AdN:

Porovnanie AdN reaktivity:

Aldehydy:

• stéricky menej bránené

• menej +I efektov

Menej stabilné, reaktívnejšie.

Ketóny:

• stéricky viac bránené

• viac +I efektov

Stabilnejšie, menej reaktívne.

Nukleofilná adícia na C=O skupinu – Vysvetlenie reaktivity

7

• C=O väzba je kratšia (0.121 nm) ako C-O väzba (0.143 nm), ale je oveľa silnejšia (720 vs. 351 kJ/mol).

• Prečo je potom ale taká reaktívna?! Kľúčom je polarizácia. Parciálny kladný náboj C=O uhlíka priťahuje

záporne nabitý nukleofil. Pri ataku dochádza k presunu elektrónov z HOMO orbitálu nukleofilu do

LUMO orbitálu elektrofilu – čím väčší koeficient p* orbitálu na uhlíku, tým lepšia HOMO-LUMO interakcia.

Nukleofilná adícia na C=O skupinu – Geometria ataku

8

• Uhlík C=O skupiny je sp2 hybridizovaný a teda atak nukleofilu je možný z oboch strán.

• Vzniknutý adukt má tetraédrickú konfiguráciu s sp3 hybridizovaným atómom uhlíka.

Jack David Dunitz

(1923)

ETH Zürich

Hans-Beat Bürgi

(1934)

University of Bern

9

Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Kyslá katalýza

• Kyslá katalýza významne napomáha adícii slabých nukleofilov na C=O skupinu,

nakoľko protonácia kyslíka podstatne zvyšuje elektrofilitu karbonylového uhlíka.

Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hydratácia

10

• Adícia vody na aldehyd/ketón poskytuje ako produkt príslušný hydrát (geminálny diol).

• Hydratácia je reverzibilná a v prospech hydrátov je posunutá len u aldehydov. V prípade

ketónov ju disfavorizujú sterické interakcie geminálnych substituentov na kvartérnom uhlíku.

Mechanizmus hydratácie C=O skupiny:

Energetický diagram bázicky-katalyzovanej

hydratácie aldehydov a ketónov

Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hydratácia

11

• Kyslo-katalyzovaná hydratácia je analogická adícii vody na alkény a zahŕňa 3 kroky:

Protonáciu C=O kyslíka – Adíciu vody na C=O uhlík – Deprotonáciu oxóniového katiónu

• Bázicky-katalyzovaná hydratácia nie je analogická adícii vody na alkény a zahŕňa 2 kroky:

Adíciu hydroxidového aniónu na C=O uhlík – Protonáciu alkoholátu vodou

• Adícia ide priamo, nakoľko HO- je nukleofilnejší ako H2O. Regioselektivita je však rovnaká.

Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hydratačné rovnováhy

12

• Elektronické efekty ovplyvňujúce rovnovážne konštanty hydratácie aldehydov/ketónov:

Faktory stabilizujúce reaktanty znižujú hodnotu rovnovážnej konštanty a naopak.

Zvýšenie počtu ē-donorných substituentov znižuje stupeň hydratácie a platí to aj naopak.

• Sterické efekty ovplyvňujúce rovnovážne konštanty hydratácie aldehydov/ketónov:

Zvýšené sterické zábrany v produkte znižujú stupeň hydratácie substrátu.

HO OH

HH

Hydrátformaldehydu

HO OH

CH3H

Hydrátacetaldehydu

HO OH

CH3H3C

Hydrátacetónu

Hydratačná rovnováha (Keq):

Zastúpenie hydrátu v zmesi: 99.96% 50% 0.14% ~ 100%

F3C CF3

O

1 200 000

Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hydratačné rovnováhy a lá Mickey Finn

13

Chlorálhydrát

(2,2,2-trichlóretán-1,1-diol)

Biela tuhá látka

rozpustná v H2O/ROH

Sedatívum, hypnotikum

„Mickey Finn“

Uspávací nápoj

Veterinárne anestetikum

(Equithesin®)

O Cl2 O H2O

Cl

Cl

Cl

OH

Cl

Cl

ClOH

ADH OH

Cl

Cl

Cl

Etanal 2,2,2-Trichlóretanal 2,2,2-Trichlóretán-1,1-diol 2,2,2-Trichlóretanol

Nukleofilná adícia na C=O skupinu – Porovnanie reaktivity

14

• Stabilita reaktantu:

- Alkylové substituenty stabilizujú C=O skupinu (analogicky ako C=C).

- Ketóny sú tým pádom stabilnejšie ako aldehydy.

- Preto AdN na ketóny je menej favorizovaná ako AdN na aldehydy.

• Stabilita produktu:

- Štyri substituenty v produkte (sp3) sú k sebe priestorovo bližšie,

ako tri substituenty v substráte (sp2).

- Alkylové substituenty spôsobujú väčšiu sterickú destabilizáciu na

tetraédrickom uhlíku ako atómy vodíka.

- Preto produkt AdN na ketóny je menej favorizovaný ako produkt AdN

na aldehydy.

Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hemi/Acetalizácia

15

• Reverzibilnou adíciou alkoholu na aldehyd/ketón sa získa hemiacetál/hemiketál. Reakcia môže byť

kyslo- aj bázicky-katalyzovaná. Hemiacetál je nestabilný a väčšinou sa nedá izolovať. Výnimkou sú

cyklické poloacetály z dôvodu rýchlej intramolekulovej reakcie, ktorá má a priori zníženú entropiu.

• Hemiacetál/hemiketál môže ďalej reagovať s alkoholom za vzniku finálneho produktu acetálu/ketálu.

Táto reakcia je však už len kyslo-katalyzovaná.

Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hemiacetalizácia

16

• Acyklické hemiacetály vznikajú pomerne pomaly, ale rýchlosť je možné podstatne zvýšiť katalýzou.

• Pri kyslo-katalyzovanej hemiacetalizácii dochádza ku zvýšeniu elektrofility uhlíka C=O skupiny.

• Pri bázicky-katalyzovanej hemiacetalizácii dochádza ku zvýšeniu nukleofility kyslíka alkoholu.

Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Acetalizácia

17

• V kyslom prostredí je istá časť alkoholu protonovaná vo forme ROH2+.

• Kyslík HO-skupiny hemiacetálu abstrahuje protón z oxóniového katiónu.

• Elimináciou vody vzniká rezonanciou stabilizovaný a-alkoxykarbkatión.

• Dochádza k nukleofilnému ataku alkoholu na a-alkoxykarbkatión.

• Deprotonácia ďalšou molekulou alkoholu produkuje finálny acetál.

Len v kyslom prostredí!

:

Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hemi/Acetalizácia

18

Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hydratácia vs. Acetalizácia

19

• Hydratácia je pomalá a disfavorizovaná, snáď len s výnimkou v prípade HCHO (paraformaldehyd).

• Acetalizácia tiež nebeží dobre, rovnováha v prospech acetálu musí byť posúvaná odstraňovaním vody.

(Rovnovážne konštanty sa môžu značne líšiť a to v závislosti od konkrétnych reakčných podmienok.)

• Hydratácia môže byť kyslo aj bázicky katalyzovaná.

• Acetalizácia je kyslo aj bázicky katalyzovaná len v prvom kroku – príprave hemiacetálu. Jeho

transformácia na acetál je už výlučne kyslo katalyzovaná.

Umožňuje to syntetizovať hemiacetály aj acetály selektívne.

Umožňuje to používať acetály v prítomnosti báz a organokovových činidiel.

Carcinogenic !

(b.p. = -19°C)

„Formalin“

(37% aq. soln.)

Stable solid

(m.p. = 64°C)

Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Acetály ako ochranné skupiny

20

• Reverzibilita vzniku acetálov ako aj relatívna inertnosť RO-C-OR väzby ich predurčuje na využitie

ako vhodných ochraných skupín v organickej syntéze.

• Ich úlohou je dočasne ochrániť tie funkčné skupiny v molekule, ktoré sú nestabilné za aplikovaných

reakčných podmienok.

• Po uskutočnení transformácie sa pôvodná funkčná skupina regeneruje odstránením ochrannej skupiny.

Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície amínov – Príprava imínov

21

• Aldehydy/ketóny reagujú s primárnymi amínmi (R/ArNH2) za vzniku imínov (Schiffových báz).

• Jedná sa o AdN-E mechanizmus a finálne imíny vznikajú z intermediárneho hemiaminálu.

Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície amínov – Mechanizmus vzniku imínov

22

• Najprv dochádza k nukleofilnému ataku dusíka 1°amínu na elektrofilný uhlík C=O skupiny.

• Vzniknutý hemiaminál je protonovaný a po následnej eliminácii vody vzniká finálny imín.

• Reakcia vyžaduje kyslú katalýzu, v opačnom prípade je veľmi pomalá. Protón nie je nutný

v adičnom kroku mechanizmu, ale na elimináciu vody neskôr. Optimálne hodnoty pH ~ 4-6.

V kyslejšom prostredí je veľa amínu protonovaného a následný krok je pomalší. Naopak

pri pH > 6 je nízka koncentrácia H+ na protonáciu OH skupiny a dehydratácia je pomalšia.

Vznik imínov je podobný reakciám v biologických systémoch: sú najrýchlejšie v (±)-neutrálnom prostredí.

Reakciou aminokyseliny s koenzýmom pyridoxálfosfátom vzniká imín. Po jeho transformácii a následnej

enzymaticky-katalyzovanej hydrolýze sa uvoľní pro-vitamín pyridoxál a modifikovaná aminokyselina.

Vitamin B6

Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície amínov – Príprava énamínov

23

• Aldehydy/ketóny reagujú so sekundárnymi amínmi (R2NH) za vzniku énamínov.

• Jedná sa o analogický AdN-E mechanizmus ako v prípade imínov. Zahŕňa iniciálnu adíciu amínu

na C=O skupinu za vzniku intermediárneho karbinolamínu, ktorý však eliminuje vodu za vzniku

finálneho énamínu len v prípade, ak sú v molekule prítomné kyslé a-vodíky na susednom uhlíku.

Dean-

Stark

Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície amínov – Tautoméria imínov a énamínov

24

• V prípade 1°amínov je rovnováha posunutá v prospech relatívne stabilného imínu.

• V prípade 2°amínov nevzniká imín, ale imíniová soľ, ktorá je menej stabilná, ako énamín.

Nukleofilná adícia na C=O skupinu – Kyánhydrínová syntéza

25

Mechanizmus:

• Adícia kyanovodíka na C=O skupinu produkuje hydroxyderiváty nitrilov (kyánhydríny).

• Nakoľko HCN (pKa = 9.4) neposkytuje dostatok CN- ako nukleofilu a H+ ako katalyzátora pre

rýchlu reakciu, kyánhydríny sa pripravujú pridaním silnej kyseliny do vodného roztoku kyanidu.

Tým sa zabezpečí dostatočná koncentrácia kyanidového aniónu a rýchla adícia na C=O skupinu.

• Navyše, HCN je toxický a explozívny plyn (LD50 = 1 mg/kg, b.v. = 27°C) náročný na manipuláciu.

(Bio)Aktivita:

„Klokania labka“

Anigozanthos manglesii

Austrália

HCN spôsobí opätovné

vyklíčenie semien

po lesnom požiari glyceronitril HCN

Nukleofilná adícia na C=O skupinu – Kyánhydrínová syntéza

26

Hydrolýza:

• Vznik kyánhydrínov je reverzibilný a rovnovážny stav je závislý od stereoelektronických faktorov.

• Aldehydy a stericky nebránené ketóny dávajú všeobecne dobré výťažky príslušných kyánhydrínov.

Maniok (cassava) je hľuza zemiaku Manihot esculenta a predstavuje hlavný zdroj polysacharidov (škrobu)

vo výžive 500 miliónov ľudí na celom svete. Problémom je, že hydrolýzou produkuje až 1 g HCN/1 kg !!!

(Bio)Aplikácia:

linamarine

Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Adície organokovov

27

• Aldehydy/ketóny podliehajú aj takým nukleofilným adíciám, ktoré sú principiálne ireverzibilné.

• Ide o reakcie využívajúce organokovové činidlá na transfer alkyl/aryl-substituentov na C=O skupinu.

• Organokovové činidlá majú z dôvodu vyššej elektronegativity uhlíka väzbu C-M tzv. prepólovanú.

M C

+d -d

C X

+d -d

vs.

uhlík halogén kov uhlík

Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Príprava RLi/RMgX

28

Organohorečnaté činidlá Organolítne činidlá Rozpúšťadlá

2 RMgX R2Mg + MgX2 → ←

(Schlenkova rovnováha)

Mechanizmus (SET): Štruktúra: Príprava:

Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Adície RLi/RMgX

29

Warning!

• Lítium (1.0) aj horčík (1.2) sú elektropozitívne kovy a väzba Li-C a Mg-C je značne polarizovaná.

• Organolítne a organohorečnaté (Grignardove) činidlá atakujú C=O skupinu za vzniku alkoholov.

• Nevyhnutné je bezvodé prostredie, nakoľko RLi a RMgX sú bázické a sú vodou hydrolyzované.

• Formaldehyd dáva reakciou s RLi a RMgX 1° alkoholy, aldehydy 2° alkoholy a ketóny 3° alkoholy.

Organolítne:

Organohorečnaté:

Victor Grignard

(1871-1935)

Nobelova cena 1912

University of Lyon

Wilhelm Johann Schlenk

(1879-1943)

University of Münich

Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Adície RLi/RMgX

Sumárnym výsledkom reakcie RLi/RMgX s aldehydmi/ketónmi je adícia R a H na C=O väzbu.

Patria medzi najdôležitejšie spôsoby prípravy zlúčenín s C-C väzbami v organickej syntéze.

Porovnajte s nukleofilnou adíciou HCN:

„One-pot“ transformácia – sekvencia

viacerých reakcií v jednej aparatúre.

REVERZIBILNÁ REAKCIA

30

vs.

Grignardova adícia Kyánhydrínová syntéza

Nukleofil atakujúci

uhlík C=O väzby:

Nukleofil atakujúci

uhlík C=O väzby: R- CN-

Jeden krok navyše je nutný na výrobu

alkoholu z halohorečnatého alkoxidu.

IREVERZIBILNÁ REAKCIA

Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Redukcie hydridmi – NaBH4

31

• Lítiumalumínium hydrid (LiAlH4, LAH) a bórhydrid sodný (NaBH4) reagujú s C=O taktiež AdN.

• Nukleofilom je hydridový anión H-, pričom LiAlH4 je podstatne bázickejší a reaktívnejší ako NaBH4.

Dôvodom je elektropozitivita Al (1.61) v porovnaní s B (2.04). Oba hydridy môžu transferovať 4 x H-.

• Nukleofilnou adíciou H- na aldehydy vznikajú 1° alkoholy, pri adícii na ketóny vznikajú 2° alkoholy.

[H-] [H-]

Bórhydrid

sodný

(v protickom

rozpúšťadle!)

Mechanizmus redukcie:

Selektivita redukcie:

Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Redukcie hydridmi – LiAlH4

32

• Redukcia prochirálnej C=O skupiny komplexnými hydridmi vedie ku zmesi stereoizomérov.

• Atak nukleofilu je riadený hlavne sterickými faktormi a H- sa aduje z menej bránenej strany.

LiAlH4

(v aprotickom

rozpúšťadle!)

O LiAlH4

THF

Norbornanón

H

OH

OH

H+

90 : 10

exo

endo

O LiAlH4

THF

Gáfor

H

OH

OH

H+

5 : 95

exo

endo

Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Adície P-ylidov – Wittig

33

• Aldehydy/ketóny reagujú s fosfóniovými ylidmi Wittigovou reakciou za vzniku príslušných alkénov.

• Alkyláciou trifenylfosfínu s alkylhalidom vzniká fosfóniová soľ, ktorej deprotonácia silnou bázou (BuLi,

NaH, t-BuOK) poskytne ylid. Adíciou ylidu na C=O skupinu vzniká 4-článkový cyklický oxafosfetán,

ktorý syn-elimináciou trifenylfosfínoxidu (energia P=O väzby je 575 kJ/mol) poskytne E/Z-olefíny.

Georg Friedrich

Karl Wittig

(1897-1987)

Nobelova cena 1979

University of Marburg

Mechanizmus Wittigovej reakcie:

iodide

oxaphosphetane

(http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/wittig.html)

Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Adície S-ylidov

34

• Aldehydy/ketóny na rozdiel od Wittigovej reakcie nereagujú so sírnymi ylidmi za vzniku príslušných

alkénov, ale oxiránov (epoxidov). Dôvodom je značne slabšia S=O väzba (367 kJ/mol vs. 575 kJ/mol).

• Alkyláciou dimetylsulfidu s alkylhalidom vzniká sulfóniová soľ, ktorej deprotonácia silnou bázou

(BuLi) poskytne sírny ylid. Adíciou ylidu na C=O skupinu však nevzniká 4-článkový intermediát, ale

dochádza k intramolekulovej SN reakcii za vzniku oxiránu a súčasnej eliminácii plynného dimetylsulfidu.

Mechanizmus:

Porovnanie s Wittigovou reakciou:

Nukleofilné adície na C=O skupinu – Sumár

35

AdN na C=O skupinu s elimináciou H2O – Sumár

Substrate R1R2NH