Prediyaliz Hastalarda Anemi Dr. M. Deniz Aylı
Prediyaliz Hastalarda Anemi
Dr. M. Deniz Aylı
McClellan W, et al. Curr Med Res Opin 2004;20:1501-1510K/DOQI. Am J Kidney Dis 2002; 39(Suppl 1):1-246
Anemi Önemlidir
Dokulara oksijen sunumununve kullanımının azalması
Kardiyak output artışı
Sol ventrikül hipertrofisi
Kalp büyümesi
Angina pektoris
Konjestif kalp yetersizliği
Bilişsel ve mental işlevlerinbozulması
Menstruasyon bozuklukları
Seksüel fonksiyonun azalması
İmmünitenin bozulması
Gelişme geriliği
Entellektüel performansın azalması
Yaşam kalitesinin azalması
Yaşam süresinin kısalması
Kötü hasta rehabilitasyonu
EPO eksikliği Fe eksikliği
İnflamasyon Oksidatif stres
Hemoliz Vitamin eksikliği
Hiperparatiroidi Malnutrisyon
ANEMİ
Kronik Böbrek Yetmezliğinde Anemi sebepleri
Anemi sol ventrikül hipertrofisinin en önemli belirleyicisidir
0 1 2 3 4
0 1 2 3 4
Hemoglobin (0.5 gr ↓) p=0.004 1.32 (1.10-1.59)
Sistolik KB (5 mmHg ↑) p=0.015 1.11 (1.02-1.21)
Bazal SVKİ (10 gr/m2 ↓) p=0.011 0.85 (0.76-0.96)
Cinsiyet (erkek) p=0.396 1.40 (0.64-3.05)
Yaş (10 yıl) p=0.121 1.25 (0.94-1.65)
Irk (beyaz) p=0.966 0.98 (0.32-2.99)
Ağırlık (5 kg azalma) p=0.113 1.59 (0.89-2.84)
GFH (5 ml/dk azalma) p=0.493 1.10 (0.84-1.45)
Kreatinin klirensi 25-75 ml/dk arasında olan 246 hasta12 aylık sürede EKO ile sol ventrikül kitle indeksi değişimi
Levin A, et al. Am J Kidney Dis 1999;34:125-34
Hematokrit (%)
50454035302520
Sol v
entr
ikül k
itle indeks
i
300
250
200
150
100
50
0
Hematokrit (%)
50454035302520
FS
(%
)
50
40
30
20
10
0
r=-0.607p
1,641,81 1,88
0
0,5
1
1,5
2
2,5
KV hastalık İnme Ölüm
KBH’lı
olgu
lard
a a
nemi için
risk
Vlagopoulos PT, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:3403-10
3.015 diyabetik hastaKBH → GFH 15-60 ml/dk (% 13.8)Anemi → Hematokrit
KORONER OLAY SIKLIĞIAtherosclerosis Risk In Communities Study
3,05 4,07 3,98
18,45
5,487,26
0
5
10
15
20
25
Anemik grup Anemik olmayan
grup
Tüm grupKo
ron
er
ola
y s
ıklı
ğı/
10
00
hasta
yıl
ı
GFH >60 ml/dk GFH
İNME SIKLIĞIAtherosclerosis Risk In Communities Study
1,5 2,1 2,1
10,5
2,9 2,9
0
3
6
9
12
15
Anemik grup Anemik olmayan
grup
Tüm grup
İnme s
ıklığı/1000 h
ast
a y
ılı
GFH >60 ml/dk GFH
KARDİYORENAL HASTALIK
http://www.animationfactory.com/en/search/close-up.mc?&oid=4940587&s=51&sc=51&st=126&category_id=E1&q=CHain&spage=3&hoid=c5ccc0fbc1c0267bb77aa8cf6ed01d06http://www.animationfactory.com/en/search/close-up.mc?&oid=4940587&s=51&sc=51&st=126&category_id=E1&q=CHain&spage=3&hoid=c5ccc0fbc1c0267bb77aa8cf6ed01d06http://www.animationfactory.com/en/search/close-up.mc?&oid=4940587&s=51&sc=51&st=126&category_id=E1&q=CHain&spage=3&hoid=c5ccc0fbc1c0267bb77aa8cf6ed01d06
Aneminin böbrek yetersizliği progresyonu üzerine etkisi
ANEMİ HİPOKSİ
Oksidatif stresTubuler hasar,
fibrozis
Böbrek yetersizliği progresyonu
NDT 17:359-362, 2002
3.6 3.7 3.7
DM
, K
BY
ve
Anem
i
DM
ve K
KY
KBY v
e A
nemi
4.0
4.6 4.7
KK
Y v
e A
nem
i
DM
, K
KY
ve
Anem
i
KK
Y v
e K
BY
6.06.3
7.3
KK
Y,
KB
Y v
e A
nem
i
DM
, K
KY
ve
KB
Y
DM
, K
KY,
KB
Y v
e A
nem
i
1.5D
M2.0 2.0
Anem
i
KB
Y
2.4
DM
ve
KB
Y
2.4
DM
ve
Anem
i
2.9
KK
Y
1.0
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
Yok
Medicare 1996-1997, 2 yıllık izlem
GFH
Aneminin değerlendirilmesi
KDIGO
KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic KidneyDisease: Kidney Int 2012; 2: 280-323
İleri incelemeler
Klinik ve laboratuvar değerlendirme sonucunda gerekli ise dahaayrıntılı inceleme yapılabilir
Gaitada gizli kan
Serum iPTH konsantrasyonu
Hemoliz testleri (haptoglobin, LDH, bilirubin, Coombs)
Serum ve/veya idrar protein elektroforezi
Serum alüminyum düzeyi
Hb elektroforezi
Kemik iliği incelemesi
KBH’ nın çeşitli evrelerinde anemi izlemi
Anemi tedavi edilmelidir!
• NONKARDI ̇YAK SEMPTOM VE BULGULAR
• Yas ̧am kalitesi artar
• Kognitif fonksiyonlar iyiles ̧ir
• Seksüel fonksiyonlar iyiles ̧irMenstruasyonlar bas ̧lar
• I ̇mmun cevap düzelir
• Beslenme düzelir
• Uyku düzeni normale döner
• Üremik kanamaya eğilim azalır
KARDI ̇YAK SEMPTOM VE BULGULAR• Kalp debisi azalır • Maksimum egzersiz kapasitesi artar
• Angina azalır • Sol ventrikül hipertrofisiazalır
ANEMİ TEDAVİSİ KBY’nin İLERLEYİŞİNİ YAVAŞLATABİLİR
Stone WJ, et al. Am J Med Sci 1988;31:171–9.
The US Recombinant Human Erythropoietin Predialysis Study Group. Am J Kidney Dis 1991;18:50–9.
Austrian Multicenter Study Group of r-HuEPO in PredialysisPatients. Nephron 1992;61:399–403.
Kuriyama S, et al. Nephron 1997;77:176–85.
Roth D, et al. Am J Kidney Dis 1994;24:777–84.
Erken Tedavi 45 hasta
Geç Tedavi
43 hasta
P
Hb 12.9 10.3
.ESA tedavisine anemi derinleşmeden başlanırsarenal olay sıklığının da o oranda azaldığı gösterilmiştir
1113 prediyaliz hastası 3 guruba randomize edilmiş
Pre-diyaliz hastalardaanemi tedavisi iyi yapılamamaktadır
Valderrabano F, et al. NDT 2003;18:89-100
Diyalize başlayan 4333 hasta
Diyaliz Başlangıcında
Ortalama Hb 9.5 gr/dl
Anemik hasta oranı % 80
Demir eksikliği oranı
Fonksiyonel % 22
Mutlak % 39
EPO kullanım oranı % 26.5
EPO kullananlarda Hb 10.3 gr/dl
Demir kullanım oranı % 42
0
2
4
6
8
10
12
<1 a
y
1-6 a
y
6-12 a
y
>12 a
y
Nefrolog izlem süresi
Hb (gr
/dl)
DİYALİZ ÖNCESİ KB HASTALARINDA ANEMİ
KILAVUZLARA UYGUN ŞEKİLDE
TEDAVİ EDİLMELİDİR
İncelemelerde başka neden yok
Normokrom-normositer anemi var
Renal fonksiyon bozukluğu var
ERİTROPOETİNEKSİKLİĞİ
ESAve adjuvan demir
tedavisidir
Renal anemi tedavisi
Bonomini M et al. AJKD 2016 ; 67(1) : 133-142
Kidney Res Clin Pract Vol. 36, No. 3, September 2017
National Instututefor Clinical
Excellence (NICE)2015
Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO)
2012
European Renal Best Practice (ERCP) Position Paper
2013
Hedef Hb: 10-12 g/dL
Hedef;11-11.5 g/dl
Hb < 9 g/dL, izin vermeHb 9-10 g/dL, ESA başlaESA’yı Hb ≥ 11.5 g/dLtutmak için kullanma
Hb 13 g/dLyapmaya çalışma
Hedef Hb:11-13 g/dl
ESA Hb
Hedef demir parametreleri
Transferrin saturasyonu
Serum ferritin
>% 20
>100 ng/ml
% 30-40
200-500 ng/ml
Hipokromik eritrosit
KBH’da Demir tedavisi için KDIGO kılavuzu önerileri
ESA veya demir tedavisi kullanmayan anemik hastalarda
ESA başlanmaksızın hemoglobin düzeyinin artırılması isteniyorsa veTSAT ≤% 30 ve ferritin ≤500 ng/ml IV ya da 1-3 ay oral demir
ESA tedavisi altında olan ve demir kullanmayan hastalarda
Hemoglobin düzeyinin artırılması veya ESA dozunun azaltılması isteniyorsa veTSAT ≤% 30 ve ferritin ≤500 ng/ml ise hastanın önceki demir tedavisine cevabı, damar yolu ulaşımı ,maliyet ve yan etkiler göz önünde bulundurularak İ.V demir tercih edilmelidir(veya 1-3 ay oral) .
KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic KidneyDisease: Kidney Int 2012; 2: 280-323
TSAT > % 30 ve ferritin > 500 ng/ ml olduğunda demir tedavisi önerilmez
UYGULAMA YOLU VE SIKLIĞI
Kronik böbrek hastalığının evresi Tedavinin etkinliği, emniyeti Kullanılan ESA sınıfı
ESA DOZU
Başlangıç dozu ve doz ayarlamaları Hastanın Hb düzeyi ve hedef Hb düzeyi Hb’de gözlenen artış hızı Hastanın klinik durumuna göre belirlenmelidir.Hb düzeyinin ayda 1-2 gr/dl artması amaçlanmalıdır.Hb hedefin üzerine çıktığında öncelikle doz azaltılmalıdır.Doz değişiklikleri uygulanan dozu % 25’ini aşmamalıdır.
Aneminin diğer nedenleri dışlandıktan sonra 2 hafta arayla yapılanölçümlerde hemoglobin düzeyi 10 gr/dl’nin altında olan hastalaraESA başlanmalıdır.
ESA BAŞLANMASI
Dünyadaki ESA çeşitleri
Birinci kuşakESA ‘ lar
İkinci kuşakESA ‘ lar
Yeni orijinalEpoetinler
Biyobenzer Epoetinler
Kopya Epoetinler
Ortak pazalananEpoetinler
Wolfgang Jelkmann Nephrol. Dial. Transplant.2015;30:553-559
Eritropoetin Tedavisi-1
• Prediyaliz KBH’da Hb > 10 g/ dl ise ESA tedavisinin başlanması önerilmez ( 2D ).
• Prediyaliz KBH’da Hb < 10.0 g/ dl ise ESA tedavisi;
Hb konsantrasyonunun düşüş oranı,
Önceki demir tedavisine cevap,
Transfüzyon ihtiyacı riski,
ESA kullanımı ile ilişkili risk,
Anemiye bağlı semptomların şiddetine göre bireyselleştirilmelidir ( 2C ).
KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic KidneyDisease: Kidney Int 2012; 2: 280-323
Eritropoetin Tedavisi-2
Özel durumlarda ise :
– Aktif yaşayan, efor sınırlılığı hisseden hastalar için
Hb; 11-12g aralığında tutulmalıdır.
– Yüksek riskli hastalarda (serebrovasküler hastalık veya malignite öyküsü olan, kan basıncı kontrolünde zorlanılan hastalar gibi) transfüzyondan kaçınmak ve sol ventrikülhipertrofisini önlemek için Hb :9.5-10.5g/dL aralığı hedeflenebilir.
Olası fayda: *Kan transfüzyonundan kaçınarak elde edilen fayda*Anemiye bağlı semptomların giderilmesi
Olası zarar:– İnme -Damar erişim kaybı-Hipertansiyon
ESA başlarken ve sürdürürken olası fayda ve zarar dengesine göz atın (1B)
Aktif kanseri olan hastalar (özellikle kür – bekleniyorsa) (1B)
Kanser öyküsü (2C) İnme öyküsü (1B)
ESA kullanırken dikkatli olunacak hastalar:
ESA kullanımından kaçınılması gereken hastalar
Kan basıncı kontrolü sağlanamamış hastalar
Yeni serebrovasküler hastalık geçirmiş olanlar
Aktif malignitesi olan hastalar
Geçirilmiş serebrovasküler hastalığı veya iyileşmiş malignitesi olan hastalarda tedavi bireyselleştirilmelidir:
- ESA kullanmamak ya da
-düşük doz ESA ile daha düşük Hb düzeyi hedeflenerek kullanmak.
KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease: Kidney Int 2012; 2: 280-323
-Mutlak demir eksikliği -B12 ve folat eksikliği-Hipotiroidizim-ACE-İ ve ARB kullanımı-Tedaviye uyumsuzluk
Kolayca düzeltilebilir Potansiyel düzeltilebilir
-İnfeksiyon,İnflamasyon-Hemoliz-Kanama-Hiperparatiroidizm-PRCA ( Pure red cellaplazia )-Malignite-Malnütrisyon-Yetersiz diyaliz
Düzeltilmesi imkansız nedenler
- Hemoglobinopatiler- Kemik iliği hastalıkları
ESA Direncinin Nedenleri
Hb’ni hedef düzeyde tutmak için sürekli 300 Ü/kg/hf EPO veya 1.5 μg/kg/hf (100 μg/hf) üzerinde dozda darbepoetin kullanılması gereken olgularda eritropoezi stimüle eden ajanlara dirençten şüphelenilmelidir.
ESA Direncine yaklaşım
Anemi tedavisinde hedef!
CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epo beta)TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy)
Anemi Tedavisinde Hedef Hemoglobin Düzeyi Ne Olmalı?
Singh AK, et al. N Engl J Med 2006;355:2085-98
1432 KBH hasta – Epoetin alfa715 hasta → Hb hedefi 13.5 gr/dl717 hasta → Hb hedefi 11.3 gr/dl
Ortanca izlem süresi 16 ay
Primer Bileşik Sonlanım Noktası Ölüm Miyokart infarktüsü KKY için hospitalizasyon İnme
p=0.03
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Yü
kse
k H
b k
olu
Yü
kse
k H
b k
olu
He
de
fe u
laşa
mam
a
Yü
kse
k H
b k
olu
Yü
kse
k d
oz
ESA
Yü
kse
k H
b k
olu
He
de
fe u
laşa
mam
a
Yü
kse
k d
oz
ESA
Re
lati
fri
sk
HR % 95 CI P
Yüksek Hb hedefi 1.17
0.81-1.68
0.41
Hedefe ulaşamama1.21
0.78-1.89
0.39
Yüksek doz ESA 1.571.04-2.36
0.03
Hipertansiyon0.94
0.48-1.85
0.86
Önceki CABG2.44
1.70-3.49
HR % 95 CI P
Kardiyovasküler bileşik sonlanım 1.05 0.94-1.17 0.41
Herhangi bir nedene bağlı ölüm 1.05 0.92-1.21 0.48
Miyokart infarktüsü 0.96 0.75-1.22 0.73
İnme 1.92 1.38-2.68
Skali H, et al. Circulation 2011;124:2903-8
NEJM 2006;355:2071-2084.
GFR’si 15-35 ml/dk arası olan kby’li hastalarda:Aneminin kısmen ya da tamamen düzeltilmesinin kardiyovasküler olaylar üzerine etkisi.
Çok merkezli, prospektif, randomize kontrollü çalışma
605 hasta
CREATE çalışması(Cardiovascular Risk reduction by Early Anemia Treatment with Epoietin beta)
CREATE çalışması sonuç;Hafif-orta derecede anemisi olan prediyaliz hastalarında aneminin tamamen düzeltilmesi kısmen düzeltmeye göre kardiyovasküler olayları azaltmıyor.Diyaliz gerekliliği yüksek Hb gurubunda anlamlı olarak artıyor (p
Hafif orta derece anemisi ve Evre 1-3 kronik böbrek yetersizliği olan hastalar, 15 ay izlemPrimer •Sol ventrikül kitle indeksinde değişikliklerSekonder,•Eko değişiklikleri•Renal fonksiyon•Yaşam kalitesi•Hasta güvenliği
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Bazal 6.ay 15.ayOrt
alama s
ol v
ent
. Kitle ind
eksi (gr
/m2
Daha yüksek Hb grubunda sol ventrikül kitle indeksinde gerileme anlamlı değil.Sekonder sonlanımlar üzerine ‘de katkısı yok AJKD, Vol 49, No 2 (February), 2007: pp 194-207
CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with
Epo beta)
TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy)
Hb >13 g/dl olmasınınKardiyovasküler olayı ve renal hasarı
yavaşlatmada ek yararı yokYüksek Hb hedeflerinde olumsuz sonuçlar !
Anemi Tedavisinde Hedef Normal hemoglobin Düzeyi ?
Phrommintikul A, et al. Lancet 2007;369:381-8
5143 hastayı kapsayan 9 randomize kontrollü çalışma Tüm nedenlere bağlı mortalite Kardiyovasküler olaylar Vasküler giriş trombozu ve hipertansiyon
RR (% 95 CI) Ağırlık
Besarab 1.21 (1.02-1.45) 57.9Foley 1.33 (0.31-5.75) 1.1Furuland 0.99 (0.61-1.62) 10.1Levin 0.34 (0.04-3.22) 1.1Parfrey 0.66 (0.33-1.30) 7.2Drucke 1.48 (0.87-2.52) 7.6Rossert 0.17 (0.02-1.37) 2.2Singh 1.45 (0.96-2.19) 13.0
Genel 1.17 (1.01-1.35)
Düşük hedefte artmış risk Yüksek hedefte artmış risk
0.1 1 10
Yüksek ESA dozlarına eşlik eden kötü klinik sonuçların olası mekanizmaları
Vaziri ND, Zhou XJ. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1082-88
YÜKSEK ESA DÜZEYLERİ
Vasküler düz kas [Ca++] ↑
RAS aktivasyonu ↑
Endotelin-1 ↑
Tromboksan ↑
Prostasiklin ↓
ADMA ↑
NO ↓
HİPERTANSİYON
Vas. düz kas proliferasyonu
Endotel proliferasyonu
Anjiogenez
Vasküler giriş stenozuRetinopatiVasküler remodelingTümör büyümesi
Trombosit yapımı ↑
Trombosit aktivitesi ↑
E-selektin ↑
P-selektin ↑
vWF ↑
PAI-1 ↑
TROMBOZ
Eritropoezi uyaran yeni ajanlar…
Sentetik EPO-mimetiklerPeginesatidCentocor molekulleriAplagen
EPO Fuzyon proteinleriIgG-EPOEPO-EPO DimerleriAlbumin-EPO
EPO gen terapisi
HIF stabilize eden küçük solutlerRoxadustatVadadustatMolidustat
GATA-2 inhibitörleri
Aktivin tuzaklarıSotaterseptDalanterceptLuspatersept
Eritropoetin reseptörü üzerinden etkili ajanlar
Eritropoetin gen regülasyonu yapan ajanlar
M . Bonomini ;Am J Kidney Dis. 2016;67(1):133-142
HIF stabilizasyonu ile; EPO, EPO reseptörü, demir absorpsiyonu, demir taşınması ve heme sentezini destekleyen proteinler de dahil olmak üzere bir grup "erken yanıt" hedef genin aktivasyonunu indüklenerek aneminin tedavi edilmesini sağlamak amaçlanmıştır
Kronik böbrek hastalığında anemi sıktır ve önemli bir morbiditeve mortalite nedenidir.
Renal anemi tedavisinin ana elemanı ESA’lardır. Ancak, son veriler yüksek doz ESA uygulamasının, özellikle yetersiz yanıtlı hastalarda zararlı olabileceğini düşündürmektedir.
Hb 11-12 gr düzeyinde hedeflenmeli,Hb > 13 g/dL olgularda ESA kesilmeli bu düzeylere getirilmeye çalışılmamalıdır.
Yüksek doz ESA uygulaması, kötü ESA yanıtı ve hemoglobindeki dalgalanmalar ve hızlı artışlar zararlı olabilir.
ESA tedavisinde androjen , vitamin C,D,E, folik asit , l karnitinve pentosifilin önerilmez.
ESA’lara yetersiz yanıtlı olgularda dozu artırmak yerine direnç nedenlerini araştırmak ve demir desteği, yeterli diyaliz sağlanması, hiperparatiroidizmin tedavisi, inflamasyonunönlenmesi
Son kılavuzlar ışığında özellikle diyabeti, kardiyovaskülerhastalığı,damar erişim yolu sorunu olan hastalarda hemoglobin hedefi düşük tutulmalı; inme ve malignite öyküsü olan hastalarda ESA’lardan kaçınılmalıdır
TEŞEKKÜRLER…
EPO mimetik peptidler
• EPO reseptör agonisti sentetik peptidler…
• Avantajları: • Üretim maliyetleri düşük.• Yarı ömürleri uzun. • Immunojeniteleri düşük - antikor
oluşumuna yol açmazlar. • Amino-asid dizeleri rhEPO dan farklı
- çapraz reaksiyon vermezler.• 2012 de FDA onayı aldı.• 2013 de fatal akut hipersensitivite
reaksiyonları ile marketten çekildi.
Peginesatid;
Transfüzyon endikasyonları
Akut kanama: Volüm replasmanına rağmen hastasemptomatikse ve/veya %25-30’da fazla volüm kaybı olduğudüşünülüyorsa
Akut koroner olay ve unstable angina varlığındatransfüzyonun katkısı olacağı düşünülüyorsa
Preoperatif hızlı düzeltme gerekiyorsa: Diğer açılardansağlıklı kişilerde Hb