Renal Anemi Nedenleri-Sonuçları

Renal Anemi Nedenleri-Sonuçları

Dr. Şehsuvar ErtürkAnkara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Nefroloji Bilim Dalı

TND Renal Anemi Çalışma Grubu

Sürekli Eğitim Toplantısıİstanbul, 5 Nisan 2008

Sunu hedefi

Kronik böbrek hastalığı anemisinin

• mekanizmalarını

• fizyopatolojisini

• klinik sonuçlarını bilmek

Sunu planı

• Renal anemi tanım, sıklık, belirleyiciler

• Normal eritropoez ve KBH’de durum

• Fizyopatolojik ve klinik sonuçlar

Renal anemi

Erkek

Hb < 13.5 g/dL

Kadın

Hb < 12 g/dL

Bright-1836

Anemia is a characteristic manifestation ofchronic kidney disease

Tarihçe

• Bright 1836 Üremi-Anemi• Carnot-Deflandre1906 Hemopoietine• Miyake 1977 Pürifikasyon• Lin/Jacobs 1985 Gen klonlanması

rHuEPO

• Winearls/Escbach 1986-87 Klinik uygulama

Renal anemi tedavisinde devrim (!?)

KBH’de Anemi prevalansı

• 1.058 hasta, ortalama yaş 66 yıl. • KBH (prediyaliz)

Evre 3 4 5

%16 %32 %51

De Nicola L, et al (TABLE in CKD Study Group). Kidney Int 69:538-545, 2006

KBH’de aneminin belirleyicileri

• Yaş

• Cinsiyet (kadın)

• Diabetes mellitüs

• Kalp yetersizliği

• GFR düşüklüğü

• Proteinüri

Levin A. Kidney Int 61 (Suppl 80):S35-S38, 2002

KBH’de 5 yıllık izlem sırasında Hb düzeyinde değişim:(A) Albümin atım hızına göre (B) Başlangıç GFR’ye göre

Thomas MC, et al. Am J Kidney Dis 48:537-545, 2006

Eritropoez

…….………………..

Pluripotent Stem Cell

BFU-E

CFU-e

Pronormoblast Normoblast

Retikülosit

Eritrosit

IL-3, IL-6, IL-11

GM-CSF, IL-3

IGF-1

EPO

EPO

Kemik iliği-normal eritropoetik ada

Sieff CA. UpToDate 16.1, 2008

Hipoksi / HIF-/ EPO

Sieff CA. UpToDate 16.1, 2008

EPO Reseptör aktivasyonu

Dimerizasyon Transfosforilasyon Fosforilasyon Protein (Scr homology 2) bağlanma noktaları oluşumu

Lacombe C, Mayeux P. Nephrol Dial Transplant 14(Suppl 2):22–28, 1999.

EPO-biyolojik etki

Singh AK. The Newer Erythropoietins. ASN Renal Week - November 2006

KBH’de aneminin etyolojisi

• Kemik iliği baskılanmasıEPO eksikliği/EPO direnci İnflamatuvar sitokinlerApopitoz, eritroid öncülerde azalmaACEi/ARB

• Demir eksikliğiMalnutrisyonAbsorpsiyon azalmasıGIS kayıpları (ASA, NSAID)İatrojenik (kan örneklemeleri)

• Hemodilüsyon (su ve sodyum birikimi)

Rao M and Pereira BJG. Kidney Int 68:1432-38, 2005Lewis BS, et al. Nephrol Dial Transplant 20(Suppl 7):vii3-6, 2005

Hematokrit-Epo düzeyi ilişkisi

Sieff CA. UpToDate 16.1, 2008

Eritropoez - negatif düzenleme

T lenfositler (CD8-supresor)

eritropoetik aktiviteyi baskılar

• Hücre-hücre etkileşimi

• SitokinlerCD3/IL-2/IFN-

CD2/LFA3

TNF-/IL1-

rHuEPO direnci sebepleri

• Demir eksikliği• Vit B12 eksikliği• Folik asit eksikliği• Diyaliz yetersizliği• Sekonder hiperparatiroidizm• Alüminyum intoksikasyonu• İnfeksiyon/İnflamasyon/Malnutrisyon• ACEi/ARB’ler• Genetik özellikler?

• Hemodinamik (Kardiyak output artışı)

Sistemik arteriyel dilatasyonTPR azalışıAfterload azalışıAtım volümü artışı

Kan viskozitesi azalışıVenöz dönüş artışıPreload artışı

Sempatik aktivasyonKalp hızı artışı

• Non-hemodinamik (O2)

EPO oluşumu artışı (!)2,3-DPG artışı

Anemiye bağlı kronik hipoksemiye yanıtlar

Yeni kardiyovasküler ve renal risk faktörleri

• Anemi• Hiperfosfatemi ve SHPT

• Hiperhomosisteinemi

• C-reaktif protein

• Proinflamatuvar sitokinler

• Sempatik aktivite artışı

• Endotelyal disfonksiyon (NO/ADMA)

Zoccali C. Kidney Int 70:26-33, 2006

Ölüm

Anemi

Egzersiz kapasitesi Koagulasyon

İmmün yanıt

Kognitif fonksiyon

Seksüel fonksiyon

İştah/Nutrisyon

Yaşam kalitesi

Büyüme-gelişme

Depresyon

Anjina pektoris

Sol ventrikül hipertrofisi

Kalp yetersizliği

Miyopati

Renal hasar progresyonu

Gomez JML, Carrera F. Kidney Int 61 (Suppl 80):S39-S43, 2002

Aneminin olası sonuçları

Epo-renal hasar progresyonu

Rossert J, et al. Kidney Int 68(Suppl 99):S76-S81, 2005

Anemi-progresyon(RENAAL/post-hoc analiz)

Başlangıç Hb düzeyine göre SDBY gelişme riski.

Hastalar: DM Tip 2, aşikar nefropati.

Shahinfar S, et al. Kidney Int 67(Suppl 93):S48-S51, 2005

Aneminin sonuçları (KKY - 1,061 hasta)

Horwich TB, et al. J Am Coll Cardiol 39:1780-86, 2002

Hb 1g/dL Mortalite 13%

Aneminin sonuçları (KBH-prediyaliz)

• 246 hasta, 12 ay izlemSVKİ’de >20% artış Hb 0.5 g/dL OR 1.32

• 853 hasta Mortalite ve SDBY gelişimi

Hb<12 g/dL 1.97Hb<11 g/dL 2.57

Kovesdy CP, et al. Kidney Int 69:560-64, 2006

Levin A, et al. Am J Kidney Dis 27:347-54, 1996

Aneminin sonuçları (SDBY)

• 93.087 hasta (mortalite)Hb<10 g/dL HR: 1.64 Hb 12-13 g/dL HR: 0.79

Roberts TL, et al. Nephrol Dial Transplant 21:1652-62, 2006.

• 432 hastaHb 1 g/dL Mortalite 14%

Foley RN, et al. Am J Kidney Dis 28:53-61, 1996.

Aneminin sonuçları (SDBY)

• Hemodiyaliz hastalarında uzun dönemde sol ventrikül kitlesi artışının bağımsız belirleyicisi

Ertürk S, et al. Nephrol Dial Transplant 11:2050-2054, 1996.

Kutlay S, et al. Am J Kidney Dis 47:485-492, 2006.

Aneminin klinik sonuca etkisi

1 Milyon Medicare bireyi, yaş>67y

1-yıllık mortalite:

Anemi % 8KBH % 8KKY %13Hiçbiri % 4Hepsi %23

Herzog CA, et al. J Card Fail 10:467-72, 2004

Fishbane S, Berns JS.Kidney International 68: 1337–1343, 2005

0 1 2 3 4 5 1.5 2.5 5.1

N

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

%

40

30

20

10

0

Hb değişim sıklığı Hb değişim düzeyi, g/dL

Hemoglobin düzey değişimi

Hemoglobin düzey değişimi nedenleri

• Hedef hemoglobin aralığının dar olması

• Ani rHuEPO doz değişiklikleri

• Demir tedavisi dozu

• Hastaneye yatış gerektiren akut hastalıklar

Hb düzeyi değişimi-klinik sonuç (SDBY)

54,328 insidan HD hastasıHb<11.0 g/dL; 0-1-2-3 ay

• Hastaneye yatış RR 1.70, 95% CI 1.63-1.76

• Ölüm RR 2.48, 95% CI 2.28-2.69

Ishani A, et al (Chronic Disease Research Group). Nephrol Dial Transplant. 2007 Dec 8 (Epub ahead of

print).

Hb hedefine geç ulaşmak-klinik sonuç

• 29,131 HD hastası• %36 hasta > ortalama süre (1.3 ay)

• Hastaneye yatış RR 1.15, 95% CI 1.12-1.19

• Ölüm RR 1.26, 95% CI 1.20-1.33

Ishani A, et al(Chronic Disease Research Group). Nephrol Dial Transplant 22:2247-55, 2007.

Ekonomik yön

• Anemik ve anemik olmayan hastaların maliyet farkı: (Amerikan Doları/hasta/yıl)

KKY 29.511 KBH 20.529Kanser 18.418

Ershler WB, et al. Value Health 8:629-38, 2005

Ülkemizde durum

• Anemik ve anemik olmayan hastaların maliyet farkı 25,000 YTL/hasta/yıl

• Ülkemizde ESA kullanımıHD %59.8SAPD %55.4

• Ülkemizde SDBY hastalarında ESA’lara yapılan harcama>150 Milyon YTL/yıl

Dünyada durum

• 1.353 hasta, KBH Evre 3-5

Anemiklerin %78’i EPO almıyor. De Nicola L, et al (TABLE Study Group). Kidney Int 69:538-45, 2006.

• 24.778 hasta, yaş>67Diyaliz öncesi 2 yıl içinde anemiye yönelik test <50%Kausz AT, et al. J Am Soc Nephrol 16:3092-101, 2005.

Anemi yeterli tedavi edilmemektedir

Renal anemi tedavisinin olası yarar ve riskleri

YararEgzersiz kapasitesi artışı

Yaşam kalitesi artışı

Progresyon yavaşlaması

SVKİ azalışı

? Hastaneye yatış azalışı

Sağ kalımda artış

RiskHipertansiyon

Tromboz

Mortalite artışı ?

Sonuç

• KBH’li hastalarda aneminin temel sebebi EPO eksikliğidir.

• Anemi KBH’nin erken evrelerinde başlar ve sıklığı zamanla artar.

• KBH’li hastalarda anemi önemli bir morbidite ve mortalite sebebidir.

• Tedavinin klinik sonuçlara etkisine ilişkin daha fazla çalışmalara gereksinim vardır.