Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson Page 1 PENYAKIT ALZHEIMER DAN PARKINSON Peningkatan kasus dari penyakit-penyakit yang biasa ditemui berhubungan langsung dengan keluhan subyektif pada penderita, akan tetapi pola pewarisan penyakit sangat jarang mengikuti hukum Mendel. Penyakit ini ditimbulkan oleh interaksi yang rumit antara kecenderungan genetik dan faktor-faktor lain, termasuk lingkungan dan perubahan pola hidup. Mengidentifikasi faktor genetik yang rumit merupakan sebuah tantangan untuk pengobatan secara genomik. Kendatipun demikian hal ini telah ditelaah sejak 350 tahun yang lalu oleh seorang dokter berkebangsaan Inggris bernama William Harvey, menemukan adanya dasar genetika, pola hukum Mendel pada penyakit memberikan sebuah ilustrasi proses etiologi dan patogenetik yang lebih umum dalam pola kompleks. Artikel ini menguraikan tentang kemajuan dalam memahami penyakit Alzheimer dan Parkinson yang masih jarang dilakukan dalam bentuk sebagai penyakit keturunan. Penyakit Alzheimer Merupakan penyakit neurodegeneratif yang paling sering terjadi, penyakit Alzheimer merupakan penyebab dua pertiga dari keseluruhan gejala pikun (berkisar pada berbagai studi dari 42 sampai 81%), dengan kasus lain sisanya disebabkan penyakit jantung dan neurodegeneratif yang lain seperti penyakit Pick’s dan diffuse Lewy-body dementia. Penyakit Alzheimer adalah penyakit pada syaraf yang sifatnya irreversible akibat penyakit ini berupa kerusakan ingatan, penilaian, pengambilan keputusan, orientasi fisik secara keselurahan dan pada cara berbicara. Diagnosa yang didasarkan pada ilmu syaraf akan penyebab kepikunan hanya dapat dilakukan dengan cara otopsi. Tanda-tanda umum yang muncul berupa hilangnya neuron, pikun, cairan ektraseluler yang mengandung peptida β amyloid dan kusutnya neurofibril serta terjadinya hiperfosforilasi dari mikrotubular protein tau. Amyloid pada senile plaques adalah hasil dari potongan-potongan protein yang lebih besar, prekursor protein β-amyloid, tiga seri enzim protease yaitu α-,β- dan γ-sekretase. γ- sekretase secara khas muncul dan bertanggung jawab dalam pembentukan peptida β-amyloid -Aβ 42 - yaitu 42 gugus asam amino yang memiliki arti patogenetik penting karena berupa serat toksik yang tak larut dan terakumulasi dalam bentuk senile plaques berupa massa serabut amyloid pada korteks celebral yang diisolasi dari pasien Alzheimer. Pengukuran prevalensi penyakit Alzheimer dapat berbeda tergantung dari kriteria diagnosa yang digunakan. Kriteria ini dapat berupa umur populasi yang disurvey dan faktor lain termasuk geografi dan etnik. Tidak termasuk pada pasien yang masih diragukan akan tingkat kepikunannya kira-kira 1% pada usia 65-69 tahun dan meningkat 40-50% pada umur 95 tahun atau lebih (gambar 1).
15
Embed
PENYAKIT ALZHEIMER DAN PARKINSON - Nadjeeb's Blog · PDF filepada orang yang mengalami gejala demensia secara pasti meningkatkan kemungkinan seseorang
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson Page 1
PENYAKIT ALZHEIMER DAN PARKINSON
Peningkatan kasus dari penyakit-penyakit yang biasa ditemui berhubungan langsung
dengan keluhan subyektif pada penderita, akan tetapi pola pewarisan penyakit sangat jarang
mengikuti hukum Mendel. Penyakit ini ditimbulkan oleh interaksi yang rumit antara
kecenderungan genetik dan faktor-faktor lain, termasuk lingkungan dan perubahan pola
hidup. Mengidentifikasi faktor genetik yang rumit merupakan sebuah tantangan untuk
pengobatan secara genomik. Kendatipun demikian hal ini telah ditelaah sejak 350 tahun yang
lalu oleh seorang dokter berkebangsaan Inggris bernama William Harvey, menemukan
adanya dasar genetika, pola hukum Mendel pada penyakit memberikan sebuah ilustrasi
proses etiologi dan patogenetik yang lebih umum dalam pola kompleks. Artikel ini
menguraikan tentang kemajuan dalam memahami penyakit Alzheimer dan Parkinson yang
masih jarang dilakukan dalam bentuk sebagai penyakit keturunan.
Penyakit Alzheimer
Merupakan penyakit neurodegeneratif yang paling sering terjadi, penyakit Alzheimer
merupakan penyebab dua pertiga dari keseluruhan gejala pikun (berkisar pada berbagai studi
dari 42 sampai 81%), dengan kasus lain sisanya disebabkan penyakit jantung dan
neurodegeneratif yang lain seperti penyakit Pick’s dan diffuse Lewy-body dementia.
Penyakit Alzheimer adalah penyakit pada syaraf yang sifatnya irreversible akibat
penyakit ini berupa kerusakan ingatan, penilaian, pengambilan keputusan, orientasi fisik
secara keselurahan dan pada cara berbicara. Diagnosa yang didasarkan pada ilmu syaraf akan
penyebab kepikunan hanya dapat dilakukan dengan cara otopsi. Tanda-tanda umum yang
muncul berupa hilangnya neuron, pikun, cairan ektraseluler yang mengandung peptida β
amyloid dan kusutnya neurofibril serta terjadinya hiperfosforilasi dari mikrotubular protein
tau. Amyloid pada senile plaques adalah hasil dari potongan-potongan protein yang lebih
besar, prekursor protein β-amyloid, tiga seri enzim protease yaitu α-,β- dan γ-sekretase. γ-
sekretase secara khas muncul dan bertanggung jawab dalam pembentukan peptida β-amyloid
-Aβ42- yaitu 42 gugus asam amino yang memiliki arti patogenetik penting karena berupa serat
toksik yang tak larut dan terakumulasi dalam bentuk senile plaques berupa massa serabut
amyloid pada korteks celebral yang diisolasi dari pasien Alzheimer.
Pengukuran prevalensi penyakit Alzheimer dapat berbeda tergantung dari kriteria
diagnosa yang digunakan. Kriteria ini dapat berupa umur populasi yang disurvey dan faktor
lain termasuk geografi dan etnik. Tidak termasuk pada pasien yang masih diragukan akan
tingkat kepikunannya kira-kira 1% pada usia 65-69 tahun dan meningkat 40-50% pada umur
95 tahun atau lebih (gambar 1).
Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson Page 2
Meskipun rata-rata umur serangan pikun
kira-kira 80 tahun, onset penyakit
menggambarkan bahwa hal ini sebenarnya
telah terjadi pada usia 60-65 tahun, ini
dapat terjadi akan tetapi jarang. Suatu
komunitas di Perancis telah diteliti bahwa
serangan terjadi pada usia sebelum 61
tahun dengan prevalensi 41 pasien tiap
100.000. Kira-kira 6-7% berhubungan
dengan faktor keturunan dengan pola
autosomal bawaan dan penetrasi yang
tinggi. Jadi, bentuk hubungan kekerabatan
pada penyakit Alzheimer yang diwariskan
pada autosomal secara dominan amatlah
jarang; akan tetapi demi untuk
memperluas kepentingan penyelidikan hal
ini masih dibolehkan sebagai bagian dari
upaya untuk mengenali jalur patogenik
pada penyakit.
Mutasi missense yang mengubah asam amino tunggal dan oleh karena itu dikenal
adanya tiga jenis gen dalam satu jalur kekerabatan tertentu memiliki potensi sebagai pencetus
timbulnya Alzheimer. Kajian mengenai hubungan kekerabatan dan DNA sequencing
menunjukkan bahwa mutasi yang bertanggung jawab atas pewarisan Alzheimer adalah
penyandian prekursor protein β-amyloid pada kromosom 21 (gambar 2.) dan dua gen yang
satu sama lainnya mirip yaitu presenilin 1 (PSEN1) pada kromosom 14 dan presenelin 2
(PSEN2) pada kromosom 1. Mutasi pada PSEN1 lebih banyak dibandingkan dengan mutasi
di PSEN2. Sebagai contoh penelitian pada sebuah keluarga di Perancis, separuh dari keluarga
yang menderita Alzheimer karena faktor keturunan disebabkan oleh mutasi pada PSEN 1,
16% oleh mutasi pada prekursor protein β-amyloid (βAPP). Mutasi pada PSEN 2 tidak
ditemukan dan sisanya 30% merupakan faktor genetik atau dalam beberapa kasus tidak
diketahui.
Mutasi pada PSEN dan βAPP ditemukan pada pasien Alzheimer yang disebabkan
oleh keturunan menunjukkan adanya peningkatan produksi Aβ42. Aβ42 merupakan bahan
neurotoksik penyebab Alzheimer secara patogen (gambar 3). Dalam bentuk penyakit
Alzheimer, mutasi terjadi pada βAPP atau PSEN dapat mengganti fragmen pada situs γ-
sekretase dan secara khusus meningkatkan produksi toksin peptida Aβ42 yang lebih pendek,
peptida Aβ40 yang kurang toksik. Presenilin 1 sebenarnya adalah γ-sekretase itu sendiri atau
kofaktor pada aktifitas γ-sekretase. Peptida toksik meningkat dalam serum penderita dengan
berbagai mutasi pada βAPP, PESN1 dan PSEN2 menyababkan timbulnya potensi Alzheimer.
Kultur transfeksi sel yang dapat menunjukkan aktifitas normal βAPP menghasilkan toksik
peptida Aβ42 mendekati 10%. Ekspresi dari berbagai mutan βAPP atau gen PSEN 1
Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson Page 3
berhubungan dengan potensi timbunya Alzheimer yang hasilnya dapat berupa meningkatnya
produksi Aβ42
yang nilainya lebih dari 10%. Identifikasi mutasi βAPP dan PSEN pada
potensi Alzheimer tidak hanya disarankan untuk menelaah pada mekanisme yang umum saja,
akan tetapi juga pada faktor gen yang memungkinkan timbulnya gangguan (sebagai contoh
meningkat atau menurunnya bersihan Aβ42 dan pembentukan agregat protein berupa amyloid
plaque) tapi juga dapat juga disebabkan oleh sifat Aβ42 dan PSEN secara patogenetik. Pada
kedaan sebaliknya, mutasi pada gen tau, yang melakukan pengkodean protein megandung
struktur neuropatologi Alzheimer yang lain, penanda serat neuron, tidak dapat mengenali
faktor pencetus Alzheimer melalui jalur hereditas, meskipun hal ini dilihat pada sisi yang
lain, jarang ditemukan kekeliruan neurodegeneratif seperti pada penderita Parkinsom yang
mengalami degenerasi fronto temporal (gambar 3)
Sama pentingnya seperti
penyakit Alzheimer bentuk
early-onset familial yang
jarang ditemui telah
digunakan untuk memahami
patogenesis penyakit,
mayoritas pasien berbagai
usia mengalami penyakit
secara sporadis (nonfamilial)
dimana tidak ada mutasi
pada gen βAPP atau
presenilin yang
teridentifikasi.
Bagaimanapun, faktor risiko
lain, variasi dari APOE,
yaitu gen yang menyandi
apolipoprotein E, sebuah
konstituen dari low-density
lipoprotein, telah
dihubungkan dengan
penyakit Alzheimer. Tiga
varian gen dan protein
ditemukan pada populasi
manusia dan hasil dari
perubahan asam amino
tunggal pada apolipoprotein
E (mengacu pada alel
APOEε2, ε3, dan ε4).
Memiliki satu alel APOEε4
menggandakan risiko waktu hidup penyakit Alzheimer (dari 15% menjadi 29%), sementara
tidak memiliki alel APOEε4 menurunkan risiko sebanyak 40%. Awalnya, kurva
Gb.2 Perubahan Residu Asam Amino pada Suatu Segmen Protein
Prekursor β-amyloid Berbatasan dengan Domain Transmembran
Dihasilkan dari Mutasi Missense dan Menyebabkan Penyakit
Alzheimer Familial Early-Onset.Huruf-huruf merupakan kode asam
amino huruf tunggal pada protein prekursor β-amyloid, dan angka-angka
menunjukkan posisi asam amino. Perubahan residu asam amino dekat
dengan sisi pemotongan β-, α-, dan γ-sekretase (segitiga merah). Residu
normal yang terlibat dalam mutasi missense diperlihatkan sebagai lingkaran
hijau, dimana residu asam amino yang merepresentasikan berbagai mutasi
missense diperlihatkan dengan kotak kuning. Mutasi menyebabkan
akumulasi peptida Aβ42 toksik dibandingkan peptida wild type Aβ40.
Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson Page 4
kelangsungan hidup menganalisa efek alel APOEε4 pada timbulnya penyakit Alzheimer
menyatakan 70-90% orang tanpa alel ini bebas penyakit pada usia 80 tahun, sementara 30-
60% orang dengan 1 alel APOEε4 dan hanya 10% orang homozygot yang bebas penyakit
pada usia 80 tahun.
Pada penelitian terkini juga membuktikan bahwa APOEε4 berperan pada penyakit
Alzheimer, tetapi efeknya kurang nyata, dengan rata-rata bebas penyakit sebanyak 70% pada
orang-orang homozigot.
Meskipun besarnya efek alel APOEε4 berbeda pada tiap penelitian, dimana
tampaknya merupakan efek dosis, pada kelompok bebas penyakit lebih rendah pada orang-
orang homozigot dibandingkan dengan orang-orang heterozigot. Penelitian ini telah
mengarahkan pada kesimpulan bahwa efek utama dari alel APOEε4 adalah untuk perubahan
usia pada onset rata-rata sekitar 5-10 tahun lebih cepat pada kemunculan 1 alel dan 10-20
tahun lebih cepat dengan adanya 2 alel pada orang yang rentan terhadap penyakit Alzheimer.
Mekanisme molekular dimana variasi alel APOE mengubah usia timbulnya penyakit dan,
bagaimanapun, risiko waktu hidup pada penyakit Alzheimer tidak diketahui. Sejumlah
Gb.3 Proses Normal Protein Prekursor β-amyloid Seperti Efek Pada Proses Perubahan Protein yang
Dihasilkan dari Mutasi Missense yang Berhubungan dengan Penyakit Alzheimer Familial Early-Onset.
Mutasi ini (disimbolkan dengan kuning terang) meskipun diganggu oleh α-sekretase atau peningkatan pemotongan
β-, atau γ-sekretase, menghasilkan peningkatan produksi peptida Aβ42 toksik dibandingkan dengan peptida wild type
Aβ40. Obat-obat dengan selektivitas untuk sekretase tertentu akan mengurangi atau menghilangkan proses protein
prekursor β-amyloid menjadi peptida Aβ42 toksik dan akan membantu mencegah penyakit Alzheimer atau
memperlambat perkembangan penyakit. Ketebalan panah memperlihatkan jumlah tiap peptida yang dibuat relatif terhadap peptida-peptida lain.
Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson Page 5
hubungan penyakit dengan variasi gen selain APOE juga telah dilaporkan tetapi masih perlu
untuk dikonfirmasi dan merupakan subjek pada penelitian yang sedang berlangsung.
Karena relatif jarangnya mutasi βAPP, PSEN1, dan PSEN2 pada pasien dengan
penyakit Alzheimer yang lambat muncul (late-onset), uji molekuler pada mutasi gen ini harus
dibatasi terhadap mereka yang memiliki probabilitas meningkat mendapatkan mutasi – yaitu,
orang-orang dengan penyakit early-onset atau memiliki sejarah penyakit dalam keluarga.
Kemungkinan, hubungan gejala orang-orang dengan dokumentasi mutasi pada βAPP atau
seseorang dengan presenilin juga dapat meminta uji untuk kepentingan keluarga, keuangan,
atau rencana pribadi. Uji orang presimtomatik harus dilakukan dengan sangat hati-hati dan
hanya dilakukan setelah konseling sebelum tes yang mendalam sehingga orang yang meminta
uji waspada terhadap potensial komplikasi fisiologis parah dari hasil uji positif terhadap
penyakit yang tak terobati dan menghancurkan ini. Terdapat pula masalah serius pada
pekerjaan dan dalam menyikapi hidup, perawatan jangka panjang, ketidakmampuan, atau
asuransi kesehatan. Juga penting bahwa hasil uji positif akan mengindikasikan anggota
keluarga lain, yang tidak berpartisipasi dalam konseling atau menyetujui uji, akan juga
teridentifikasi secara substansial meningkatkan risiko penyakit Alzheimer early-onset karena
hubungannya dengan orang yang hasil ujinya positif.
Kegunaan uji terhadap alel APOEε4 juga terbatas. Menemukan 1 atau 2 alel APOEε4
pada orang yang mengalami gejala demensia secara pasti meningkatkan kemungkinan
seseorang berhadapan dengan penyakit Alzheimer dan dapat digunakan sebagai tambahan
pada diagnosa klinis. Di sisi lain, 50% pasien yang terbukti dengan otopsi mengidap penyakit
Alzheimer tidak memiliki alel APOEε4, ini merupakan nilai prediksi negatif pada orang
dengan gejala sangat terbatas. Uji APOEε4 terhadap pasien tanpa gejala memiliki nilai
prediksi positif dan negatif yang sangat lemah dan tidak dapat digunakan.
Wawasan yang diketahui dari identifikasi mutasi pada keluarga yang jarang terjadi
dengan penyakit Alzheimer early-onset membuktikan kegunaan identifikasi target terapi dan
membuat model hewan untuk mengevaluasi terapi. Contohnya, inhibitor β-sekretase telah
dikembangkan dan terbukti berguna untuk pengobatan penyakit Alzheimer dengan
mengurangi produksi Aβ42. Tikus transgenik mengekspresikan protein prekursor β-amyloid
mutan memiliki peningkatan tergantung usia terhadap jumlah pembentukan Aβ42,
meningkatkan pembentukan plaque, dan defisit memori spasial; mereka bagaimanapun,
hanya kehilangan neuron minimal. Sebagai tambahan, tikus transgenik untuk mutasi βAPP
dan PSEN1 memperlihatkan akselerasi deposisi Aβ42, dibandingkan dengan tikus yang hanya
mengekspresikan transgen. Pada tikus transgenik dengan protein prekursor β-amyloid mutan,
imunisasi dengan Aβ42 menghasilkan penurunan pembentukan plaque dan perbaikan dari
kehilangan memori. Bagaimanapun, uji klinis fase 2 menyelidiki terapi imunisasi dengan
Aβ42 harus ditunda karena akan meningkatkan risiko aseptik meningoensefalitis. Sebagai
tambahan, obat-obat lain seperti statin, kliokuinol, dan obat-obat NSAID tertentu sedang
dievaluasi pada model tikus terhadap bentuk menurun dari penyakit Alzheimer.
Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson Page 6
Penyakit Parkinson
Penyakit Parkinson merupakan gangguan neurodegeneratif kedua terbanyak, setelah
penyakit Alzheimer. Dikarakterisasi secara klinis oleh parkinsonisme (resting tremor,
bradikinesia, rigiditas, dan ketakstabilan postural) dan secara patologis dengan kehilangan
neuron pada substantia nigra, dan dimana saja yang berhubungan dengan adanya deposit
protein ubiquinated pada sitoplasma neuron (Lewy bodies) dan inklusi pada proteinaseus
seperti benang dalam neurit (Lewy neurites). Kejadian penyakit Parkinson sekitar 0,5-1%
pada orang usia 65-69 tahun, meningkat 1-3% pada orang usia 80 tahun atau lebih. Diagnosa
secara klinis, meskipun gangguan lain dengan gejala menyolok dan tanda parkinsonisme,
seperti postencephalitis, drug-induced, dan parkinsonisme arteriosklerotik, dapat rancu
dengan penyakit Parkinson sampai diagnosa dipastikan dengan otopsi.
Komponen genetik pada penyakit Parkinson telah lama dibicarakan, karena
kebanyakan pasien memiliki penyakit sporadis dan penelitian awal pada orang kembar
memperlihatkan persamaan rata-rata rendah dari concordance pada kembar monozigot dan
dizigot. Pandangan bahwa genetik terlibat pada beberapa bentuk penyakit Parkinson telah
diperkuat, bagaimanapun, dengan penelitian bahwa kembar monozigot dengan onset penyakit
sebelum usia 50 tahun memiliki pembawa genetik yang sangat tinggi, lebih tinggi dari
kembar dizigot dengan penyakit early-onset. Lebih jauh, tanpa memperhatikan usia onset, hal
yang nyata terlihat antara kembar monozigot dapat ditingkatkan secara signifikan jika uptake
dopaminergik striatial abnormal pada kembar tanpa gejala dari pasangan yang tidak
harmonis, sebagai pernyataan oleh tomografi emisi positron dengan fluorodopa F18,
digunakan sebagai tanda penyakit Parkinson presimtomatik. Peningkatan risiko penyakit
Parkinson juga dapat dilihat pada hubungan tingkat-pertama pasien, biasanya ketika hasil
tomografi emisi positron hubungan asimtomatik diambil untuk dihitung, memenuhi bukti
lebih lanjut dari adanya komponen genetik terhadap penyakit.
Bagaimanapun, keuntungan nyata muncul ketika sejumlah kecil keluarga dengan
early-onset, Lewy body penyakit Parkinson didomiasi oleh faktor autosomal positif
teridentifikasi. Penelitian pada keluarga ini, dari Mediterania dan Jerman, mengarahkan
identifikasi dari 2 mutasi missense (Ala53Thr dan Ala30Pro) pada gen penyandi α-synuclein,
protein presinaps kecil yang tidak diketahui fungsinya. Meskipun mutasi pada α-synuclein
terbukti jarang pada pasien penyakit Parkinson, mereka telah memenuhi petunjuk pertama
bahwa protein ini dapat terlibat dalam rantai molekuler kejadian yang menyebabkan penyakit.
Pentingnya α-synuclein telah ditingkatkan oleh penemuan bahwa Lewy-bodies dan Lewy
neurit yang ditemukan pada penyakit Parkinson pada umumnya mengandung agregat α-
synuclein (gambar 4). Molekul protein α-synuclein cenderung untuk menjadi oligomer in
vitro; protein dengan mutasi missense Ala53Thr dan Ala30Pro tampaknya lebih cenderung
seperti ini.
Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson Page 7
M
Meskipun penelitian pada keluarga dengan penyakit Parkinson early-onset
membuktikan bahwa α-synuclein abnormal dapat menyebabkan penyakit, hal ini masih
belum jelas apakah fibril dari agregat α-synuclein, yang terlihat pada Lewy-bodies dan Lewy
neurit, berperan penting sebagai penyebab pada bentuk umum penyakit Parkinson atau hanya
merupakan penanda untuk proses patogenetik yang terjadi. Positif Lewy-bodies pada α-
synuclein tidak hanya ditemukan pada berbagai subnuklei pada substantia nigra, locus
ceruleus, dan brain-stem lain dan thalamic nuclei pada pasien penyakit Parkinson, tetapi juga
pada distribusi yang lebih menyebar, termasuk korteks pada beberapa pasien penyakit
Parkinson seperti pada pasien demensia jenis diffuse Lewy-bodies . α-synuclein teragregasi
pada glia juga merupakan gambaran atropi berbagai sistem, menyebabkan penciptaan
terhadap terminologi nosologic baru, “synucleinopathy”, untuk mengacu pada kelas penyakit
neurodegeneratif yang berhubungan dengan α-synuclein teragregasi.
Gb4. Analisis Immunohistochemical dari Belahan Substantia Nigra pada Pasien dengan Penyakit Parkinson
Sporadis, Mengindikasikan Keterlibatan α-synuclein dalam Pembentukan Lewy Bodies dan Lewy Neurit.
Kotak A memperlihatkan Lewy body diwarnai oleh antibodi terhadap ubiquitin (hijau) (x3000). Kotak B
memperlihatkan Lewy body yang sama yang diwarnai oleh antibodi terhadap α-synuclein (merah) (x3000). Kotak
C, menggabungkan gambar yang tampak pada kotak A dan B, memperlihatkan bahwa Lewy bodies mengandung
inti sentral protein ubiquinated dan α-synuclein dikelilingi oleh lingkaran material fibrilar positif α-synuclein
(x3000). Kotak D,E, dan F menunjukkan proses neuronal dari substantia nigra pasien penyakit Parkinson sporadis
dimana neurit mengembang dan dilatasi dan mewarnai α-synuclein (warna hitam). Kotak skala pada kotak D, E,
dan F adalah 10 μm.
Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson Page 8
Autosomal recessive juvenile parkinsonism adalah sindrom neurologi genetik lain
yang telah memenuhi pandangan penting terhadap penyakit parkinson. Autosomal recessive
juvenile parkinsonism merupakan sindrom yang relatif jarang yang memberikan banyak
gambaran parkinsonisme, termasuk ketidakresponsifan terhadap levodopa dan hilangnya
nigrostriatal dan neuron lokus ceruleus, tetapi ini memiliki onset yang sangat dini (sebelum
usia 40 tahun), penelitian klinis selama beberapa dekade menunjukkan tidak ada Lewy bodies
dan Lewy neurit pada otopsi. Pemetaan genetik sindrom pada 6q25-27 menutun untuk
identifikasi mutasi yang bertanggungjawab terhadap terhadap Autosomal recessive juvenile
parkinsonism pada gen penyandi protein yang disebut parkin. Parkin diekspresikan utamanya
di sistem saraf dan merupakan salah satu anggota keluarga protein yang dikenal sebagai E3
ubiquitin ligase, yang menempel pada rantai peptida ubiquitin pendek pada protein, suatu
proses yang disebut ubiquination, dengan cara demikian menandai mereka untuk degradasi
melalui jalur degradasi proteosomal.
Tabel 1. Mutasi gen tunggal yang mengarah pada penyakit Parkinson
Locus/letak Gen Lokasi Mode keturunan Dimana didapat
PARK1
PARK2
PARK3
PARK4
PARK5
PARK6
PARK7
PARK8
Α-synuclein
Parkin
Tdk diketahui
Tdk diketahui
Ubiquitin C-terminal Hydrolase
Tdk diketahui
DJ-1
Tdk diketahui
4q21
6q25-27
2p13
4p15
4p14
1p35
1p36
12p11.2-q13.1
Autosomal dominan
Autosomal recessive
mungkin juga yang
dominan
Autosomal dominan
Autosomal dominan
Mungkin autosomal
Dominan
Autosomal recessive
Autosomal recessive
Autosomal dominan
Yunani, Itali, dan Jerman
Ubiquitous
Jerman
United state
Jerman
Itali
Belanda
Jepang
Autosomal recessive juvenile parkinsonism yang dihasilkan dari hilangnya fungsi
pada kedua kopi gen parkin, mengakibatkan keturunan autosomal resesif, sebagai kebalikan
dari mutasi missense yang mengubah α-synuclein dan menyebabkan gangguan yang dominan
diturunkan. Saat ini, bagaimanapun, spektrum penyakit yang diketahui disebabkan oleh
mutasi parkin telah tersebar luas, dengan penyakit Parkinson rupanya muncul sporadis pada
orang dewasa, pada dekade ke-5 dan 6 kehidupan, yang berhubungan dengan mutasi gen
parkin. Telah ada beberapa pasien dengan penyakit Parkinson sporadis klasik dengan onset
pada orang dewasa yang hanya memiliki 1 alel parkin mutan, meskipun demonstrasi yang
lengkap bahwa alel lain normal dan tidak mengandung mutasi tidak biasa diluar sekuens
penyandian dan sekitarnya masih kurang. Tepatnya peran apa yang dimiliki oleh mutasi
parkin pada mayoritas kasus penyakit Parkinson dan adanya heterozigot (dimana lebih umum
Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson Page 9
pada populasi dibandingkan homozigositas terhadap 2 alel mutan) menunjukkan faktor risiko
penting yang tak dapat dipungkiri.
Bukti terkini menunjukkan bahwa ubiquinasi oleh parkin mungkin penting dalam
pergantian normal α-synuclein. Penemuan 1 keluarga dengan beberapa anggota mengidap
penyakit Parkinson yang memiliki mutasi missense mengganggu pada gen yang menyandi
neuron hidrolase ubiquitin c-terminal spesifik, yaitu gen lain yang terlibat dalam metabolisme
ubiquitin. Kesimpulan yang jelas dari bagian yang berbeda dari data ini adalah agregasi
protein abnormal, disfungsi ubiquitin yang memediasi mesin degradasi, atau keduanya
mungkin merupakan langkah penting dalam patogenesis penyakit Parkinson.
Demikian juga pada gen α-synuclein, parkin, dan ubiquitin C-hydrolase, setidaknya
lima tempat-tempat (lokus) lain sedang diusulkan untuk autosomal dominan dan autosomal
resesif pada penyakit Parkinson (tabel 1). Analisis genetik secara umum, bentuk sporadis
penyakit Parkinson menunjukkan bahwa ada suatu komponen yang dapat diturunkan dalam
bentuk yang tidak jelas diturunkan sebagai autosomal dengan sifat dominan atau resesif.
Sebagai contoh, alel tertentu pada suatu polimorfis kompleks pengulangan DNA yang
terletak sekitar 10 kilobase yang selalu digunakan bersama-sama ke hulu oleh gen α-
synuclein menunjukkan hubungan dengan penyakit Parkinson sporadis dalam beberapa
populasi, tetapi tidak pada yang lain. Identifikasi positif gen pada lokus/letak tersebut seperti
membuktikan gen tambahan dan protein yang dapat dipelajari perannya dalam patogenesis
suatu penyakit.
Karena mutasi α-synuclein yang amat sangat jarang didapat, tes genetik pada mutasi
ini seharusnya hanya dilakukan pada penelitian yang mendasar saat sejarah keluarga yang
kuat autosomal dominan penyakit Parkinson ditemui. Mutasi parkin yang homozigot
diperoleh pada hampir setengah dari pasien yang menunjukkan penyakit Parkinson pada
anak-anak dan masa remaja dan mungkin 5% orang dewasa muda dengan penyakit
Parkinson. Ada kejadian kecil yang mendukung suatu peran mutasi dalam gen parkin pada
jenis penyakit Parkinson late-onset, dan bahkan pengujian α-synuclein ataupun gen parkin
yang saat ini dilakukan dalam pelayanan klinis rutin.
Kesimpulan
Penyakit neurodegeneratif umumnya merupakan gangguan idiopatik pre-dominan yang tidak
diketahui patogenesisnya. Sebagai contoh, penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson
menunjukkan; bagaimanapun, pemetaan genetik dan tatacara isolasi gen yang dibuat oleh
Human Genome Project pada dekade terakhir secara luas telah mempercepat jumlah
identifikasi gen yang terlibat dalam bentuk turunan/warisan yang jarang dari penyakit ini dan
saat ini digunakan untuk menentukan kontribusi genetik yang lebih umum, bentuk-bentuk
multi faktorial dari penyakit ini. Pentingnya hipotesis konsensus – agregat Aβ42 dan α-
synuclein merupakan neurotoksik pada penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson, berturut-
turut – dapat menjelaskan patogenesis tidak hanya bentuk keturunan dari penyakit ini tetapi
juga variasi idiopatik. Pengetahuan terhadap penyebab dan patogenesis dapat membantu
mengidentifikasi target-target pengobatan baru untuk gangguan yang debilitasi ini.
Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson Page 10
Referensi
1. Garrod A. The lessons of rare maladies. Lancet 1928;1:1055-1060.
2. Martin JB. Molecular basis of the neurodegenerative disorders. N Engl J Med
1999;340:1970-1980. [Erratum, N Engl J Med 1999;341:1407.]