Patofisiologi Hiperurisemia Dan Hubungannya Dengan Penyakit Jantung

PATOFISIOLOGI HIPERURISEMIA DAN HUBUNGANNYA DENGANPENYAKIT JANTUNG, MORBIDITAS DAN MORTALITAS(The pathophysiology of hyperuricaemia and its possible relationship tocardiovascular disease, morbidity and mortality)David Gustafsson, Robert Unwin, BMC Nephrology !"#, "$%"&$Abstrak'sa( urat adalah produ) a)hir (etabolis(e purin pada (anusia* +adar asa( uratyangtinggi adalahpenyebabgout danurolitiasis* ,iperurise(ia -ugaterlibatdala(patofisiologi hipertensi, gagal gin-al )roni), gagal -antung )ongestif,sindro((etaboli), DMtipe, danateros)lerosis, denganatautanpaserangan)ardiovas)ular* 'rti)elini se.ara ring)as (engulas (etabolis(easa(urat dan(erang)u( literatur/literatur terbaru tentang hiperurise(ia pada penya)it -antungdan berhubungan dengan )o(orbiditas, dan pilihan penanganan darurat*Kata Kunc'sa( urat,Urat,,ipertensi,Gagal gin-al )roni), Gagal -antung )ongestif,DMtipe , 0indro( (etaboli), 0erangan )ardiovas)ular, 'teros)lerosis*ULASANFs!"!# $an %ar&ak!"!#'sa( urat se.ara besar terdapat dala( bentu) urat (bentu) terionisasi, p+a1,2)padap,netral* 3tuadalahprodu)a)hir(etabolis(epurinpada(anusia*+adar seru(urat yangtinggi (erupa)anpenyebabdari gout danurolitiasis,)arenape(bentu)andandeposit )ristal (onosodiu(urat* Urat disi(pansatude(i satu dala( p, netral dan dala( )onsentrasi &,2 (g4d5 (!,$! ((ol45) padaseru( (anusia, )ristal dapat terbentu) se.ara spontan* 6enurunan daya larut uratdipengaruhi oleh pening)atan )onsentrasi sodiu( sete(pat, dan penurunan suhu-uga p,*" 7a)tor yang tera)hir (erupa)an fa)tor penting dala( pe(bentu)an batuurat pada pasien dengan )adar )easa(an tinggi dala( urin* +adar seru( urat padapria .enderung (en-adi 8nor(al9 bervariasi diantara laboratoriu( dan publi)asi,tetapi )isaranyangseringdipa)ai adalah#,1(g4d5(!,((ol45) sa(pai :,!(g4d5 (!,$ ((ol45)* 0eru( urat biasanya !,1/" (g4d5 (!,!#/!,!& ((ol45) lebihrendah pada wanita daripada pria* +adar seru( urat pada pria (ening)at se.arabertahap dari#,1(g4d5 (!, ((ol45) padatahun ";!/an (en-adi&,! (g4d5(!,#1 ((ol45) pada tahun ";:!/an*

Na(un, tida) ada pen-elasan yang diberi)anter)ait penelitian ini, tetapi (ung)in berhubungan dengan perubahan diet,.ontohnya pening)atan (asu)an fru)tosa*+adar seru( urat tergantung pada diet purin, degradasi purin endogen, dane)s)resi urat oleh gin-al dan usus* 7a)tor do(inan yang berperan dala(hiperurise(ia adalah urat yang tida) die)s)resi (under-excretion)*D't+onsu(si tinggi purin dari su(bernya (protein hewani;/se.araluas ada, tetapi lebihbanya)padabasolateral sel tubulus), se(entara 05C'"" (A'>$/hanya sedi)it) tida) terlalupenting dan bu)tinya lebih le(ah*1 +elihatannya dapat -uga ter-adi se)resi tubulusdari urat dengan beberapa bu)ti yang ada untu) 'BCG, 05C":'", 05C":'#(sebagian) dan 05C'& (A'>") dan 05C'2 (A'>#) ()eduanya basolateral)*16robenesid, BenBbro(arone dan 5esinurad (engha(bat UR'>", sehingga(enurun)an)adar urat seru(* Dli(inasi urat yangtida)(elalui gin-al tida)begitudipaha(i% sebuahpubli)asi terbaru(enyaran)anbahwaasa(urat -ugadise)resi se.ara langsung )e dala(saluran intestinal, tetapi tida) (elaluie(pedu&E penelitian pada sel Ca.o (engindi)asi)an bahwa 'BCG sangatpenting untu) -alur ini dala( proses eli(inasi urat*In%!r&as #'n'tkGenome-wideassociationstudies(GF'0)telah(elibat)anse-u(lahgenyang berhubungan dengan urat seru( dan gout* ,ipourise(ia renal tipe " bawaandisebab)an)arena)ehilanganfungsi (utasi UR'>"(05C'") danse.ararelativeter-adi di=epang, dandapat di)abur)andengannefrolitiasisataugagalgin-al a)ut a)ibat olahraga*:UR'>"telahse.arageneti)dihubung)andengan)adar urat, (es)ipun tida) ada hubungan geneti) yang di.ontoh)an untu) UR'>"dan gout*2,; 05C'; (G5U>;) bertanggung -awab )ira/)ira $C dari variasi )adarurat seru( dan (e(ili)i hubungan dengan gout*2,; Dia adalah pe(bawa glu)osa,fru)tosa, danasa(urat, (es)ipunafinitas terbesarnya untu)asa(urat* Dia(enyerap urat dari tubulus pro)si(al gin-al dan dapat -uga (un.ul pada nefrondistal (danpadahati danusus)E sebuah(utasi )ehilanganfungsi ho(osigous(enyebab)anhipourise(ia renal tipe bawaanyangberat*"!'BCGadalahe)sportir urat renal dan e)stra/renal yang bertanggung -awab untu) G "C variasiurat seru(, (es)ipun itu -uga dihubung)an dengan gout*2,;Baru/baru ini sebuahpenelitian besar dari GF'0 (H "$!*!!! orang) dipubli)asi)an*"" Dari lo)us yangdi-elas)an sebelu(nya, "! di)onfir(asi dan "2 lo)us baru diidentifi)asi* Na(un,tida) ada dari lo)us yang baru terlihat (en-adi )andidat untu) transport urat tetapilebih berhubungan dengan gli)olisis, glu)osa, insulin dan piruvat,(engindi)asi)an pentingnya sintesis purin de novo dan -uga produ)si asa( urat*"",al ini -uga (ene(u)an bahwa alel/alel berhubungan dengan pening)atan)onsentrasi urat seru(di(ana berhubungandenganpening)atanresi)ogout*')hirnya, penya)it autoso(al do(inanyang-arangse.arabersa(adi)etahuisebagaiuromodulin-associatedkidneydisease(U'+D) harus-ugadisebut)an*6enya)itinidi.iri)andenganhiperurise(ia,gout,dana)hirnya penya)itgin-altahap a)hir* Mere)a disebab)an oleh (utasi pada gen spesifi) gin-al yaituUMAD*",al ini (e(beri )esan adanya sebuah i)atan antara transport urat dangen UMAD produ)si uro(odulin,-uga di)enal sebagai protein >a(( ,orsfall,(es)ipun se.ara detail (asih tida) -elas* Uro(odulin diprodu)si oleh sel epiteldari .abangasendens tebalansa,enledan dise)resi)an)e dala(urin* 'dalah(ung)in bahwa uro(odulin dapat (engatur transport sodiu(dala(.abangasendens tebal danbahwahiperurise(ia pada U'+Dadalahse)under untu)hipovole(ia dan(ening)at)anpenyerapan)e(bali dari urat (elalui tubuluspro)si(al*P'nata"aksanaan G!utGout adalah hasil dari )ristal (onosodiu( urat di persendian, yang (e(i.uinfla((aso(e N'56# (cryopyrin) dan (elepas)an sito)in pro/infla(asi,)hususnya35/"I* 'rtritis gout seringinter(iten, tetapi dapat (en-adi )roni),destru)tifdandefor(asi sendi, dannyeri terus(enerus* >ophi (deposit )ristalyang besar) dapat terbentu) dari penya)it yang berlangsung la(a* Gout (engenai"/$C orang dewasa (lebih sering ter-adi di U0') dan prevalensinya (ening)at,(ung)indisebab)anolehperubahandiet, (ening)at padagagal gin-al )roni)(gout (e(ili)i prevalensi lebihtinggi sebagai penyebabgagal gin-al )roni)"#),obesitas, dan -ang)a hidup yang lebih la(a* 0eseorang dengan urat seru( antara:/2 (g4d5 (!,$!/!,$2 ((ol45) (e(ili)i resi)o tera)u(ulasi terhadapper)e(bangangout se)itar#C, se(entarayang(e(ili)i seru(urat di atas;(g4d5 (H !,1$ ((ol45) (e(ili)i resi)o tera)u(ulasi se)itar C* 6edo(an dariAmericanCollegeof Rheumatology(ere)o(endasi)an )adartargeturat seru(G& (g4d5 (G !,#1 ((ol45) di se(ua )asus gout dan G1 (g4d5 (G!,# ((ol45)padagout dengantophi*"$Re)o(endasi di =epang-ugater(asu)didala(nya(enurun)anhiperurise(ia, bah)andala()eadaantida)adanya gout, denganpedo(an gaya hidupatau obat/obatan -i)a H2(g4d5(H!,$2((ol45) dan)etentuan/)etentuan tertentu yang berla)u*"1Gout bersifat (ahal )epada(asyara)at, se-a) (ere)a yang )ena penya)it ini sering tida) (asu) )er-a*"&6enanganan standar terdiri dari obat/obatan anti/infla(asi a)ut untu) goutyang(e(besar, dii)uti denganterapi rendah/urat -ang)apan-ang* 6engobatananti/infla(asi bertu-uan untu) (enurun)an nyeri dan pe(beng)a)an* 6engobatanyang ta) bias dilupa)an adalah A'3N0 dan beberapa )orti)osteroid* Col.hi.inedapat diguna)ansebagai profila)sis gout, )hususnya )eti)aterapi rendah/uratyang perta(a )ali diberi)an, tetapi obat ini dapat -uga diguna)an untu) gout a)ut*Abat/obatanyang (enyerang 35/"I$-uga efe)tif pada gout a)ut (.ontohnyaRilona.ept dan Cana)inu(ab)*>erapirendah/uratpri(er(Ga(bar")seringdiawali denganpengha(bat@Aseperti 'lupurinol atau7ebu?ostat, tetapi se-u(lahpasienyang(en.apai)adar urat seru(G&(g4d5(G!,#1((ol45) berada dala()isaran!/$!C'lupurinol dan $1/&:Cuntu) 7ebu?ostat (data 7ase 333":), (engindi)asi)an)ebutuhan pengobatan ta(bahan* 0elain itu, 'lupurinol dapat (e(ili)i efe)sa(ping ter)ait dosisnya (.ontohnya intoleransi gastrointestinal, rua( )ulit) danefe)sa(pingisti(ewa, yangdapat (engan.a(-iwadanlebihbanya)ter-adipada orang 'sia"&,"2* Contoh obat/obatan uri.osuri. non/spesifi) sepertipengha(bat UR'>"generasi tertua6robenesid(yang-uga(engha(bat A'>"dan#), (asihtersediadi beberapanegara, danBenBbro(aronesudahditari)a)ibat to)si)sitasnya terhadap hati* Abat/obatan uri.osuri. dala( per)e(bangan)linis lebih banya) (erupa)an pengha(bat UR'>", ya)ni 5esinurad (7ase 333),'rhalofenate (7ase 33 dan -uga ber)e(bang untu) diabetes), 5evotofisopa( (7ase33 dan 0/enantio(er dari R0/tofisopa(, sebuah agen ansioliti) yang diguna)an dibeberapa negara) dan RDD'#":! (7ase 3)$,";,!* 5esinurad dapat (en.apai )adarurat seru( )eti)a diberi)an bersa(aan dengan 'lupurinol atau 7ebu?ostat pada&!/"!!C pasien, berdasar)an data 7ase 33"&* +egunaan sevela(er pengi)at fosfatyang tida) dapat terserap dapat -uga (enurun)an urat seru(pada pasienhe(odialisis, lebih (ung)in (enghasil)an pening)atan eli(inasigastrointestinal"* BC@$!2, sebuah pengha(bat nu)leotida purin fosforilase(sebuah enBi( yang 8lebih tinggi9 dala( -alur (etabolis(e purin), terdapat padaper.obaanfase33$* >erdapat duaderivatepegylateduricase% pegloti)aseyangdia)ui padapasienyang)eras)epalaterhadappengobatan)onvensional (lebihdiguna)anpadagouttophaceousyangberat)danpegadri.asetelahadadala(per.obaan7ase33dan(ung)intetap(engala(i per)e(bangan$* >erapi/terapidarurat ini bertu-uan untu) (ening)at)an )e(an-uran dan (enurun)an efe)sa(ping$,"&*Ga(bar "* 0)e(a pe(bentu)an dan eli(inasi asa( urat dan obat/obatan yang (e(pengaruhi)edua proses tersebut*Pat!%s!"!# )('rurs'&a6e(i.uawal 8infla((aso(e9berasal dari efe))ristal (onosodiu(uratpada sel/sel )eturunan (onosit4(a)rofag*

,al ini a)an ((elalui infla((aso(eN'56#) untu) se)resi35/"I,yang a)an bera)si untu) (e(bawalebih banya)sel/sel infla(asi* Me)anis(e ini belu( di)etahui, tetapi )erusa)an sel(enga)ibat)an pelepasan '>6 dan a)tivasi reseptor 6@: (ung)in terlibat dala(proses tersebut* Dflu?potassiu(dapat (en-adi penting, sebagai(ana dengangenerasi darireactive oxygen species(RA0)* 6elepasan 35/"I (e(bawa sel/selinfla(asi lainnya dan begitu (e(per)uat rea)si infla(asi* ,asilnya adalah(e(beri -alanuntu)pelepasan(ediator/(ediator infla(asi* 3nfla(asi se.araspontandiputus)an, (ung)indi(ediasi olehpelepasansito)inanti/infla(asi,>G7/I* 3nfla((aso(e.enderung(en-adi esensial padagout dan)ristalopatilainnya, tetapi -alurnya ter)ait se(ua hal patologis (asih tida) -elas* =uga tida)-elas -i)a hiperurise(ia sendiri dapat (e(ulai proses patologi) lainnya* =i)a adainfor(asi yang tersedia, a)an dilibat)an dala( dis)usi (engenai variasi penya)ityang ter)ait dengan hiperurise(ia*'nalisis (ultivariat telah diguna)an untu) (enilai -i)a urat seru((erupa)an fa)tor resi)obebas untu)penya)it* ,ubunganyang positif telahdite(u)an antara )adar urat dengan beberapa penya)it penting, ter(asu)hipertensi, gagal gin-al )roni), gagal -antung )ongestif, sindro( (etaboli), DMtipe , disfungsi sel endotel, serangan )ardivas)ular, dan perle(a)an hati*+e)uatan hubungan antara se(ua ini a)an dibi.ara)an dibawah* 'da -ugabeberapa penelitian intervensi, lebih banya) dengan 'lupurinol, tetapi sa(pelnya)e.il dantida)dapat (ewa)ili efe)rendahnya urat (elalui (e)anis(eyangberbeda* 'dalah penting untu) (engata)an bahwa urat -uga (e(ain)an fungsiesensialpada(anusia*+ehilangan uri.ase pada)elo(po)pri(ata yang lebihtinggi se-a-ar dengan )ehilangan )e(a(puan )ita untu) (ensintesis asa(as)orbat, sebuah antio)sidan penting, (engarah)an )epada sebuah sugesti bahwaurat dapat se.ara sepiha) (engganti asa(as)orbat pada (anusia",1,#'sa(as)orbat dan asa(urat, )eduanya (erupa)an agen peredu)si )uat (donorele.tron) dan antio)sidan poten* 6ada (anusia, )apasitas (ayor antio)sidane)strasel dala( darah berasal dari urat, tetapi urat dapat -uga (en-adi pro/o)sidantergantung )ondisi*1,#Data epide(iologi (enyi(pul)an bahwa urat pentingdala( neuroprote)tif* Ata) (udah diserang stress o)sidatif )arena )adar(etabolis(enya yang tinggi dan )adar asa(tida) tersaturasi yang tinggi*0ehingga, pening)atanle(a)pero)sidadapat (en-adi satu/satunyapen-elasanterhadaphubunganyangdite(u)anantarapenurunan)adarurat seru(denganpenya)it 006 seperti s)lerosis (ultipel, 'M5, 6ar)inson, 'lBhei(er, dan penya)it,untington* 6asiendengans)lerosis (ultipel (e(ili)i signifi)ansi )adar uratseru(yangrendahdantida)ada)asusyang(e(bu)ti)an)ese(buhana)ans)lerosis (ultipel dan gout*$H('rt'ns6er.obaan terhadap hewan telah (e(perlihat)an bahwa elevasi urat seru(a)ut (.ontohnya (elalui ha(batan uri.ase) (erangsang pening)atan .epatte)anan darah dan -uga elevasi urat yang bersifat )roni) (e(pertahan)anpening)atan te)anan darahdan (erangsang )erusa)an pe(buluha darahdanglo(erulus yang ireversibel, dan (enghasil)an hipertensi yang sensitif gara(*1,&Me)anis(eyangdiusul)anadalaharteriolopati yangdia)ibat)anolehrennin/angiotensin/aldosteron, pengha(batan sintesis o)sidasi nitrat neuronal, danfibrosis interstitial danglo(erulos)lerosis denganalbu(inuria* 0ebuah(eta/analisis dari "" penelitian (enun-u))an bahwa hiperurise(ia berhubungandenganpening)atanresi)oinsidenhipertensi, tida)bergantungdenganfa)torresi)o yang biasanya* Resi)o ini ta(pa)nya lebih nyata pada orang/orang (uda(dengan pre/hipertensi) dan pada wanita*:6ada dewasa dengan hipertensiesensial, hubungan dengan hiperurise(ia (erupa)an hal yang biasa* 7eig dan =ohnson (ene(u)an bahwa se)itar ;!C dari hipertensi pada ana)re(a-a berhubungan dengan hiperurise(ia*2Nilai a(bang hipertensi dapatserendah 1,!/1,1 (g4d5 (!,#!/!,## ((ol45), dengan -elas dibawah nilaisupersaturasi &,2 (g4d5(!,$ ((ol45)* 0ehingga, itu seharusnya bebas daripe(bentu)an)ristal (onosodiu(* Mere)a-uga(enun-u))anefe) 'lupurinol,di(ana dua/pertiga sub-e) diu-i (enor(al)an te)anan darah (ere)a*; Baru/baruini, sebuah penelitian )edua (enun-u))an perbandingan antara 'lupurinol dengan6robene.id pada ana) re(a-a dengan obesitas dan pre/hipertensi* Dfe)(enurun)an)adar urat beradapada)isaranyangsa(adari &,#(en-adi $,"(g4d5 (!,#2 (en-adi !,$ ((ol45)* +edua pengobatan tersebut efe)tif, denganpenurunan dari "! dan ; ((,g pada te)anan darah sistoli) dan diastoli),berturut/turut, (e(perlihat)an bahwa penurunan urat bertanggung -awabterhadap efe) tersebut dan tida) (enurun)an a)tivitas @A*#! 0ebuah (eta/analisissiste(ati) dari "! penelitian longitudinal (:#2 pasien) yang (enilai efe)'lupurinol terhadap te)anan darah (enun-u))an signifi)an penurunan #,# dan ",#((,g pada te)anan darah sistoli) dan diastoli), berturut/turut*#"Na(un, ulasanCo.hrane terbaru hanya (ene(u)an satu penelitian yang (e(enuhi )riteria(ere)a; dan (enyi(pul)an bahwa data tersebut tida) .u)up untu) re)o(endasipengobatan tersebut*#')hirnya, seharusnya disebut)an bahwa 5osartan danbeberapacalciumchannel blockersadalahuri.osuri. dan(enurun)anresi)ogout* Data -uga (enun-u))an bahwa agen/agen ini dapat (e(ili)i efe)(enurun)an te)anan darah yang besar, )arena sifat uri.osuri. (ere)a*##Ga#a" #n*a" kr!nk6enelitian terhadap hewan dengan per.obaan hiperurise(ia (.ontohnya(elalui ha(batan terhadap uri.ase) (enyara)an sebuah peran )ausatif untu) uratpadapolapenya)it renal#$, )hususnya-i)aadagangguanrenal yangsudahadasebelu(nya sebagai(ana pada 14& .ontoh nefre)to(i*#1 6ada (anusia, situasi inilebih ru(it* Beberapa penelitiancross-sectionaltelah (ene(u)an sebuahhubungan )adar urat dengan penurunan eG7Ratau (i)roalbu(inuria, tetapiintepretasinya sulit, )arena gagal gin-al )roni) dapat (ening)at)an )adar urat danhiperurise(ia dapat (enyebab)an atau (e(perburu) gagal gin-al )roni)* +eti)atiba pada insiden gagal gin-al )roni), banya) penelitian (enun-u))an hubunganbebas dengan)adar urat seru(* Na(un, analisis terhadapprogresivitas gagalgin-al)roni)#/$dan hubungannyadengan )adarurat (enun-u))anhasilyangbertentangan, banya) penelitian (ene(u)an tida)ada hubunganyang bebasdengan hiperurise(ia* ,al ini dapat (engindi)asi)an bahwa urat lebih (erupa)anfa)tor resi)o daripada per)e(bangan gagal gin-al )roni) itu sendiri* +eti)a tibapada )erugian transplantasi gin-al atau penurunan fungsigraft, data -ugabertentangan dengan banya) penelitian yang (enun-u))an bahwa tida) adahubungan bebas dengan )adar urat seru(*#$Na(un,ulasan terbaru (endu)ungurat sebagai fa)tor resi)o gagal gin-al )roni)*#&>erdapatsetida)nya$penelitianintervensional se.araa.a)(engguna)an'lupurinol terhadap penya)it renal* 0iud))se.ara a.a) (engu-i 1$pasiendengan gagal gin-al )roni) #/$ dengan 'lupurinol atau plasebo sela(a " bulan*'lupurinol (enurun)ante)anandarahsistoli)(dari "$!(en-adi ":((,gE)ontrol berubah pada "#1 ((,g) dan (e(perla(bat progresifitas gagal gin-al)roni) (diarti)an dengan H$!C pening)atan seru( )reatininE " vs $C pasien)#:*Goi.oe.hea d)) se.ara a.a) (engu-i ""# pasien dengan eG7R G &! (54(in4",:#(

terhadap 'lupurinol atau pengobatan yang biasa sela(a $ bulan* 'da efe)terhadap penurunaneG7R(diarti)an sebagaipenurunan dariH!,(54(in4",:#(

E (engatur ,R!,1) danhs/CR6(dari $,$(en-adi #,!vs #,$/#,(g4l)(endu)ungpengobatan 'lupurinol, dan sebuah efe)(enguntung)an padatiti)a)hir )ardiovas)ular (:41:vs "141&), tetapi tida)ada efe)terhadapte)anandarah*#2Mo(eni d))se.araa.a)(engu-i $!pasiendenganDMtipedandiabetes nefropati terhadap 'lupurinol dan plasebo, dengan penurunan proteinuria(dari ",2(en-adi ",!vs",:(en-adi ",&grper"-a()pada)elo(po)yangdiobati dengan 'lupurinol*#;0hi d)) se.ara a.a) (engu-i $! pasien dengan 3g'nefropati terhadap 'lupurinol atau pengobatan yang biasa sela(a & bulan*>erdapat bu)ti tida) langsung terhadap penurunan te)anan darah pada 'lupurinol(dosis obat antihipertensi turun :4; )asus dengan hipertensi dengan 'lupurinol vs!4;pada)elo(po))ontrol), tetapi tida)adaperbedaanpadaeG7R*$!Dala(analisisposthocdari per.obaan RDN''5, 5osartan (engurangi )adar uratsebesar !,"& (g4d5 (!,!" ((ol45) dari &,: (g4d5 (!,$ ((ol45) sela(a & bulanperta(aE penyesuaian untu) efe) urat (engindi)asi)an bahwa "41 efe)renoprote)tif 5osartan dapat (enyebab)an penurunan urat*$"Na(un, sulit untu)(engga(bar)an )esepa)atan u(u( untu) gagal gin-al )roni), (es)ipun adanyaefe) 'lupurinol terhadap te)anan darah dan (ung)in adanya efe) terhadap eG7R*Ga#a" Jantun# K!n#'s%Gout berhubungandengangagal -antung)ongestif, pengu)uransub)lini)dari disfungsi sistoli) dan (ortalitas berdasar)an analisis dariramingham!ffspring "tudy*$Na(un, tetap terlihat pening)atan a)tivitas @A pada(io)ardiu( yang gagal, (ung)in )arena hipo)sia dan apoptosis, (enghasil)ana)u(ulasi pre)ursor asa( urat (hipo?antin dan ?antin) dan produ)si RA0 a)ibatdari @A, (enyebab)an daur )erusa)an sel yang buru)*$# 'da beberapa penelitian(enun-u))anhubunganantarapening)atan)adar urat seru(di gagal -antung)ongestif dan (orbiditas dan (ortalitas*$#/$1Gots(an d))$1dala(sebuahpenelitian gagal -antung 3sraeli (ene(u)an bahwa pengobatan dengan 'lupurinoldi gagal -antung )ongestif berhubungan dengan pening)atan usaha bertahanhidup*0ebuah )elo(po) yang (engevaluasi data dari#eta-#locker $valuationof "urvival Trial(endapat)anpandanganyangberbeda*$&Mere)aberpendapatbahwahiperurise(ia tanpa gagal gin-al )roni)se.ara uta(a disebab)anolehpening)atanprodu)si asa(urat darigagal -antung, se(entarahiperurise(iadipasien dengan gagal gin-al )roni) adalah sebagian besar dia)ibat)an olehgangguan e)s)resi urat oleh gin-al* +esi(pulan yang dibuat adalah bahwahiperurise(ia berhubungandengan)eluaranyang)urangpada gagal -antung)ongestif tanpa gagal gin-al )roni), tetapi tida) pada (ere)a dengan gagal -antung)ongestif dan gagal gin-al )roni)* ,al ini (enyaran)an bahwa hiperurise(ia padagagal -antung)ongestif tanpagagal gin-al )roni)dapat dianggapberasal daripening)atan a)tivitas @A* Mes)ipun peran @A di gagal -antung )ongestif tida)tida) ditetap)an se.ara -elas, ta(pa) bahwa pengha(batan pada pasienhiperurise(ia(ung)in(e(ili)i efe)(enguntung)anpadafungsi sel endotel,fungsi (io)arddanfra)si e-e)si, se(entara)ontrasnya, penurunan)adar uratdengan6robenesidatauBenBbro(arontida)(ening)at)anfungsi sel endotelatau gangguan he(odina(i), daripada signifi)ansi penurunan )adar urat seru(*Data/dataini (e(perlihat)anbahwapening)atana)tivitas@A, daripada)adarurat seru( per se, ter(asu) dala( patofisiologi gagal -antung )ongestif*M'tab!"k sn$r!&, DM t(' +, $an Ob'stas6asien dengan sidro( (etaboli) harus (e(ili)i tiga dari li(a ge-ala )linis%obesitas abdo(inal, gangguan (etabolis(e glu)osa, hipergliseride(ia, )olesterol,D5 rendah, dan pening)atan te)anan darah* 6ening)atan )onsentrasi urat darahbiasanyaberhubungandengansindro((etaboli), yang(en-adi bagian)eduadari pening)atanlevel urat darah*Jangperta(a, pening)atanlevel urat dala(darah, yangbiasanya (endahului resistensi insulin, DMtipe, danobesitas,di(ana hiperurise(ia (erupa)an fa)tor penyebab se(entara* 'da(e)anis(eyang ter-adi pada hiperurise(ia% ") ,iperurise(ia yang didala(nya terdapat)erusa)an endoteal, (enga)ibat)an penurunan ransangan nitrit o)sid insulin padaotot dan tulang, dan sebagai )onse)uensinya, (enurun)an penga(bilan glu)osapada otot dan tulang* ) infla(asi dan o)sidasi (engubah )adarurat intraselularpada adiposit* 6enelitian terbaru (enun-u)an adanya hubungan penyebab antarahiperurise(ia danhiperinsuline(ia, di(ana ber)aitan erat dengan penurunanbioavalibitasnitricoxydedanpadaa)hirnya(enyebab)anpenurunane)s)resiurat di gin-al* +lirens urat di gin-al yangdite(u)ansangat ber)aitandenganresistensi insulin, yang didu)ung dengan penelitian tentang )esehatan dan pasienhipertensi*6oli(orfologi dari pe(bawa asa(urat 05C'; berhubungan dengan(ening)atan urat darah dan (en-adi fa)tor resi)o dari penya)it gout, tapi05C'; tida) berhubungan dengan obesitas atau sindro( (etaboli)*Bagai(anapun -uga, 05C'; bertugas (e(bawa urat )eluar dari sel, yang (anaberbeda dengan pe(bawa UR'>" (05C'"), yang bertugas (e(bawaurat(asu) )edala( sel* UR'>" sendiri berlo)asi di dala( adiposit dan perubahanbentu)UR'>"selalupada)asushipertensi yangberhubungandenganinde)s(assa tubuh, )olesterol/,D5, dan sindro((etaboli)* 6enurunan level uratdengan alopurinol (e(perbai)i agen proinfla(atory pada -aringan adiposadengan (enunrun)an infiltrasi (a)rofag dan resistensi insulin*6enelitian )linis tera)hir tentang benBbro(aron pada pasien C,7,(enun-u)an tida) ada efe) perubahan her(odina(i) pada pasien, dan )adar uratyang rendah -uga (e(perbai)i resistensi insulin* Bagai(anapun -uga, tida) dapatdibantah)an bahwa efe)fara(a)ologi se)under dari benBbro(aron ber)aitandengana)tifitas agonis 66'R* 6enelitiandi 6olandia, (enun-u)anbahwa2pasien gagal gin-al )roni), berubah dari diet fru)tosa reguler, (en-adi dietfru)tosarendahdala(wa)tu&(inggu, di(anaterdapat penurunansignifi)anpada insulin seru(dan penanda infla(asi, serta penurunan urat seru(dante)anan darah* ,iperurise(iadapar (en-adi fa)tor resi)odari DMtipe, tetapi untu)(en-adi penyebab dari DMtipe(asih dipertanya)an, di)arena)an adapenelitianyang(enun-u)anhubungan, na(unada-ugapenelitianyangtida)(enun-u)an hubungan* Abesitas berhubungan dengan penurunan harapan hidup,yang biasanya di)arena)an pening)atan resi)o dari penya)it )ardiovas)uler*Bagai(anapun-uga, obesitasindividu)etigatida)selalu(ening)at)anresi)openya)it -antung dan pe(buluh darah* +elo(po) obesitas ini biasanya (eru-u))epada obesitas (etaboli) yang nor(al4sehat* Dala(penelitian ter)ini, uratseru( yang dipredi)si sebagai obesitas (etaboli) terganggu (ter-adinya sindro((etaboli)), dengan pening)atan resi)o penya)it )ardiovas)ular pada dewasa danana)/ana)* Beberapapenelitian-uga(enun-u)anadahubungantida)langsungantara penya)it hati nonal)oholi) denganhiperurise(ia* ,iperurise(ia -uga(e(ili)i hubungan tida) langsung dengan steatosis berat dan hepatitis C )roni)dengan respon terapi le(ah*Disebut)an ter-adi pening)atan insiden dan prevalensi dari nefrolitiasis padapasien dengan DM tipe , dan )e(ung)inan di terapi dengan UR'>" inhibitor,yang(ana(e(ili)i efe)sa(ping, resi)ope(bentu)anbatuurat* 0edang)aninsulin resisten, walaupun level urat pada urin biasanya tida) (ening)at ()arenapening)atan absorpsi urat di tubular gin-al), a)an (enyebab)an e)s)resi a(oniu(urin (enurun dan p, urin (en-adi lebih asa(, yang (ana a)an (ening)at)anresi)o pe(bentu)an )ristal urat* At'"!sk"'r!ss $an ('n,akt kar$!-asku"arThe ramingham%eart "tudy(enun-u)an bahwa urat bu)anlah resi)o daripenya)it )ardiovas)ulaer, )arena urat tida) ber)aitan dengan hipertensi* Na(un,siste(ati) review dan (eta analisis (enetap)an bahwa resi)o penya)it -antung)oroner berhubungan dengan hiperurise(ia sebanya) & )asus pada $!# dewasa*3tu di)arena)an hiperurise(ia sebenarnya se.ara ta) langsung (ening)at)anresi)o penya)it -antung )oroner, walaupun pada dasarnya tida) ter(asu) dala(penyebab langsung ter-adinya penya)it -antng )oroner, di(ana pere(puan padadasarnya (e(ili)i ang)a (ortalitas lebih tinggi daripada pria* 0ebuah penelitian(eta analisis tentang hiperurise(ia dan stro)e, penun-u)an bahwa hiperurise(iase.arata)langsung(ening)at)anresi)oinsidendan(ortalitasstro)e, na(untanpa perbedaan -enis )ela(in*,ubungan potensial antara hiperurise(ia dan penya)it -antung adalahtentang hipertensi, na(un (ung)in sa-a itu )arena ada pengaruh terhadap fungsiendotel sebagai )onse)uensi dari penurunanprodu)sinitric oxide* Disfungsiendotel ini yangdiya)ini (e(egangperananpentingdari arteros)lerosis danpe(bentu)an pla)* 6enelitian terbaru dan (eta analisis dari @Ainhibitor(engevaluasi tiga para(eter penilaian dan (enun-u)an berbagai perubahan darisetiap inhibisi @AE dilatasi arteri bra.hial (1 )asus% inhibisi @A nK :1, .ontol n K&;) diting)at)an (en-adi ,1C (;1C C3, !,"1/$,2$)E respon aliran darah lenganterhadap infus asetil)olin (1 )asus% inhibisi @AnL :$, .ontrol n L :$)diting)at)an (en-adi &2,2C (;1C C3, "2,:/""2,;E perubahan presentasetergantung )ontrol dari tanganyang tida) diinfus)E ditandai denganpenandao?idasi ((alondialdehid, & )asusE inhibisi @A nL:2, .ontrol n L &2) diturun)an(en-adi !,1& n(ol4(5 (;1C C3, !,&/!,2:)* >iga penelitian sudah dipubli)asi)an,di(ana dua (enun-u)an hasil positif M:&,::N dan satu (enun-u)an hasil negatifM:2N* Bagai(anapun-uga, patut diperhati)anbahwaurat seru(rendahdenganintravena tida) (e(ili)i efe) terhadap respon asetil)olin pada aliran darah lengandan 5/NM' (n L "! pasien dan n L "! sub-e) sehat)*K's&(u"an6resentase tehadap literatur yang ada (enun-u)an bahwa terdapat hubunganantara)adar urat seru(denganhipertensi, gagal gin-al )roni), gagal -antung,sindro( (etaboli),obesitas dan penya)it -antung dan pe(buluh darah lainnya*Bagai(anapun-uga, literatur/literaturyangadapada)enyataannyatida)selalusepenuhnya didu)ung* +enyataan di lapangan, bahwa se(uanya itu diha(bat olehperbedaandari (etabolis(eurat antarahewandan(anusia, di(anapenelitianpadahewanlebihsulit untu)diinterpretasi)an, sehinggabu)tiyangadabelu(terlalu )uat* 0edang)an penelitian pada (anusia yang berdasar)an hipotesisu(u(, )ualitas desain penilitian, durasi, u)uran sa(pel, sering tida) .u)up untu)(eng)larifi)asi bu)ti urat padapenya)it )ardiovas)ular* 0ebagai pena(bahan,)ebanya)an penelitian tentang allopurinol, yang (enurun)an )adar urat denganinhibisi @A, sehinggadapat(enyebab)anprodu)siRA0, (e(ili)i efe)yang(enguntung)an* Na(un, -awaban terhadappertanyaan tentang apa)ah terapi uratrendah dapat (enurun)an (ortalitas dan (orbiditas penya)it )ardiovas)ular,(asih (e(erlu)an penelitian lebih lan-ut* 0elain itu, )ea(anan dari allopurinolsendiri (asih diragu)an* 0ehingga disaran)an )ea(anan yang lebih bai) terhadappenelitian allopurinol yang diberi)an pada -ang)a wa)tu pan-ang* 3dealnya perlupen.egahan terhadap inhibisi @A dan UR'>" pada penelitian selan-utnya, untu)dapat (ene(u)an )euntungan yang bai) terhapap penanganan hiperurise(ia*6enelitian yang paling baru sudah (e(publi)asi)an penyelidi)anta(bahanterhadaphubunganpenya)it -antungis)e(i), denganhipertensi dan(enyi(pul)anbahwatida)adabu)ti yang)uat untu)hubungansebab/a)ibat,dan hubungan yang ada dite(u)an pada hubungan terhadap (assa tubuh*RD7DRDN03"* Choi ,+, MountDB, Reginato 'M% 6athogenesisofGout*'nn3nternMed !!1, "$#(:)%$;;O1"&** 7eig D3, +ang D,, =ohnson R=% Uri. a.id and .ardiovas.ular ris)* N Dngl= Med !!2, #1;(":)%"2""O"2"*#* Choi ,+, Curhan G% 0oft drin)s, fru.tose .onsu(ption,and the ris) ofgout in (en% prospe.tive .ohort study* Br Med = !!2, ##&%#!;O#"*$* CrittendenDB, 6illinger M,% Newtherapiesforgout*'nnuRevMed!"#, &$%#1O##:*1* Bobules.u 3', Moe AF% Renal transport of uri. a.id% evolving .on.eptsand un.ertainties* 'dv Chroni. +idney Dis !", ";(&)%#12O#:"*&* ,oso(i ', Na)anishi >, 7u-ita >, >a(ai 3% D?tra/renal eli(ination of uri.a.idvia intestinal efflu?transporter BCR64'BCG* 65o0Ane !",:()%e#!$1&*:* Dinour D,Bahn ',Ganon 5,Ron R,Geif(an ,oltB(an A,+ne.ht ',Gafter U, Ruth Ra.ha(i(ov R, 0ela B', Gerhard Bur.)hardt G,,oltB(an D=% UR'>" (utations .ause renal hypouri.ae(ia type " in 3raPi=ews* Nephrol Dial >ransplant !"", &(:)%":1O"2"*2* +olB M, =ohnson >, 0anna 0, >eu(er ', Qitart Q, 6erola M, Mangino M,'lbre.ht D, Falla.e C, 7arrall M, =ohansson ', Nyholt DR, 'ul.hen)o J,Be.)(ann =0, Berg(ann 0, Bo.hud M, Brown M, Ca(pbell ,, for theDURA06'N Consortiu(, Connell =, Do(ini.Ba) ', ,o(uth G, 5a(inaC, M.Carthy M3, for the DNG'GD Consortiu(, Meitinger >, Mooser Q,Munroe 6, Nau.) M, 6eden =, 6ro)is.h ,, 0alo 6, et al% Meta/analysis of2,"$"individualsidentifies.o((onvariantswithinfivenewlo.ithatinfluen.e uri. a.id .on.entrations* 65o0 Genet !!;, 1(&)%e"!!!1!$*;* Jang R, +Sttgen ', Dehghan ', 0(ith 'Q, GlaBer N5, Chen M,,Chas(an D3, 'spelund >, Diri)sdottir G, ,arris >B, 5auner 5, Nalls M,,ernandeB D, 'r)ing DD, Boerwin)le D, Grove M5, 5i M, +ao F,5,Chon.hol M, ,aritunians >, 5i G, 5u(ley>, 6satyBM, 0hlipa)M,,wang0=, 5arssonMG, ATDonnell C=, Upadhyay', vanDui-nCM,,of(an ', et al% Multiple geneti. lo.i influen.e seru( urate levels andtheir relationship with gout and .ardiovas.ular disease ris) fa.tors* Cir.Cardiovas. Genet !"!, #(&)%1#O1#!*"!* Dinour D, GrayN+, Ca(pbell 0, 0hu@, 0awyer 5, Ri.hardsonF,Re.havi G,""* (ariglioN, Ganon5, 0elaB', Bahat ,, Gold(anM, Feissgarten=,Millar MR, Fright'7,,oltB(anD=% ,o(oBygous05C';(utations.ause severe renal hypouri.e(ia* = '( 0o. Nephrol !"!, "(")%&$O:*"* +Sttgen ', 'lbre.ht D, >eu(er ', Qitart Q, +ru(sie) =, ,undert(ar) C,6istis G, RuggieroD, AU0eaghdhaCM, ,aller >, JangR, >ana)a>,=ohnson 'D, +utali) V, 0(ith 'Q, 0hi =, 0tru.halin M, Middelberg R60,Brown M=, Gaffo '5, 6irastu N, 5i G, ,ayward C, Ve(uni) >, ,uff(an=, Jengo 5, Vhao =,, De(ir)an ', 7eitosa M7, 5iu @, et al% Geno(e/wideasso.iationanalyses identify"2newlo.i asso.iatedwithseru(urate.on.entrations* Nat Genet !"#, $1()%"$1O"1$*"#* Mos)owitB=5, 6iret 0D, 5hotta+, +itBler >M, >ash(an '6,QeleBD,>ha))er RQ, +otan)o 6% 'sso.iation between genotype and phenotype inuro(odulin/asso.iated )idney disease* Clin = '( 0o. Nephrol* in press*"$* =uras.he) 06, +ovell 5C, Miller DR 333, Gelber 'C% 'sso.iation of )idneydisease with prevalent gout in the United 0tates in ";22O";;$ and !!:O!"!* 0e( 'rthritis Rheu(atis( !"#, $(&)%11"O1&"* "1* +hanna D, 7itBgerald =D, +hanna 66, Bae 0, 0ingh M+, Neogi >, 6illingerM,, Merill =, 5ee 0, 6ra)ash 0, +aldas M, Gogia M, 6ereB/RuiB 7, >aylorF, 5ioteW 7, Choi ,, 0ingh =', Dalbeth N, +aplan 0, Niyyar Q, =ones D,Jarows 0', Roessler B, +err G, +ing C, 5evy G, 7urst DD, Ddwards N5,Mandell B, 0.hu(a.her ,R, et al% !" '(eri.an College ofRheu(atologyguidelines for (anage(ent of gout* 6art "% 0yste(ati.nonphar(a.ologi. and phar(a.ologi.therapeuti. approa.hes tohyperuri.e(ia* 'rthritis Care Res !", &$("!)%"$#"O"$$&*"&* Ja(ana)a,% =apaneseguidelineforthe(anage(ent ofhyperuri.e(iaandgout%0e.ondedition* Nu.leosidesNu.leotidesNu.lei. '.ids!"",#!(")%"!"2O"!;*":* 0.hlesinger N% Diffi.ult/to/treat gouty arthritis* ' disease warranting better(anage(ent* Drugs !"", :"("")%"$"#O"$#;*"2* Be.)er M',, Ralph 0.hu(a.her ,R, DspinoBa 5R, Fells '7,Ma.Donald 6, 5loyd D, 5ade(a.her C% >he urate/lowering effi.a.y andsafetyoffebu?ostat inthetreat(ent ofthehyperuri.e(iaofgout% theCAN73RM0 trial* 'rthritis Res >her !"!, "%R*";* Ryu ,=, 0ong R, +i( ,F, +i( =,, 5ee DJ, 5ee J=, 0ong JF, 5ee DB%Clini.al ris) fa.tors for adverse events in allopurinol users* = Clin6har(a.ol !"#, 1#()%""O"&*!* 7leis.h(ann R, 0hen V, Jeh 5/>, +err B, 6olvent D, 0uster M, ,ingoraniQ, Miner =N, Manhard +, Ruart B% 5esinurad (RDD'1;$), a noveluri.osuri. agent, in .o(bination with febu?ostat shows signifi.antadditive urate lowering effe.ts in gout patients with "!!Cresponsea.hievedforall .o(binationdoseregi(ensMabstra.tN*'nnRheu(Dis!"", :!(0uppl* #)%"22*"* +otB =% >he gout pipeline .rystalliBes* Nature Rev Drug Dis.ov !", ""(&)%$1O$&** Ahno 3, Ja(agu.hi J, 0ai)awa ,, Ueta)e D, ,i)ita M, A)abe ,, 3.hida+, ,osoya >% 0evela(er de.reases seru( uri. a.id .on.entration throughadsorption of uri. a.id in (aintenan.e he(odialysis patients*3nter Med!!;, $2(&)%$"1O$!*#* DalbethN, 0o'% ,yperurie(ia andgout% state of theart andfutureperspe.tives* 'nn Rheu( Dis !"!, &;("!)%":#2O":$#*$* 0o ', >horensB% Uri.a.idtransport anddisease* =Clin3nvest !"!,"!(&)%":;"O":;;*1* XlvareB/5ario B, Ma.arrYn/Qivente =% 3s there anything good in uri. a.idZR=M !"", "!$(")%"!"1O"!$*&* MaBBali M, ,ughes =, +i( JG, =efferson =', +ang D,, Gordon +5, 5an,J, +ivlighn 0, =ohnson R=% Dlevated uri. a.id in.reases blood pressure intherat byanovel .rystal/independent (e.hanis(* ,ypertension!!",#2(1)%""!"O""!&*:* MaBBali M, +anellis =, ,an5, 7eng5, @iaJJ,ChenR, +angD,,Gordon +5, Fatanabe 0, Na)agawa >, 5an ,J, =ohnson R=%,yperuri.e(ia indu.es a pri(ary renal arteriolopathy in rats by a bloodpressure/independent (e.hanis(* '(= 6hysiol Renal 6hysiol !!,2(&)%7;;"O7;;:*2* Grayson 6C, +i( 0J, 5aQalley M, Choi ,+% ,yperuri.e(ia and in.identhypertension% 'syste(i.reviewand(eta/analysis* 'rthritis CareRes!"", (")%"!O""!*;* 7eig D3, =ohnson R=% ,yperuri.e(ia in .hildhood pri(ary hypertension*,ypertension !!#, $(#)%$:O1*#!* 7eig D3, 0olets)y B, =ohnson R=% Dffe.t of allopurinol on blood pressureof adoles.ents with newly diagnosed essential hypertension% a rando(iBedtrial* = '( Med 'sso. !!2, #!!(2)%;$O;#*#"* 0olets)y B, 7eig D3% Uri. a.id redu.tion re.tifies prehypertension in obeseadoles.ents* ,ypertens !", &!(1)%""$2O""1&*#* 'garwal Q, ,ans N, Messerli 7,% Dffe.t of allopurinol on blood pressure%' syste(ati. review and (eta/analysis* = Clin ,ypertens !"#, "&(&)%$#1O$$*##* Gois 6,7, 0ouBa DRDM% 6har(a.otherapy for hyperuri.e(ia inhypertensive patients* Co.hrane 5ibrary !"#, "*http%44onlinelibrary*wiley*.o(4doi4"!*"!!4"$&1"212*CD!!2&1*pub4full*#$* Choi ,+, 0oriano 5C, Vhang J, Rodrigues 5'G% 'ntihypertensive drugsandris)ofin.ident gout a(ongpatientswithhypertension% populationbased.aseO.ontrol study* Br Med= !", #$$%d2";!* GustafssonandUnwin BMC Nephrology !"#, "$%"&$ 6age : of ;http%44www*bio(ed.entral*.o(4"$:"/#&;4"$4"&$#1* Nashar +, 7ried 57% ,yperuri.e(ia and the 6rogression of Chroni.+idney Disease% 3s uri. a.id a (ar)er or an independent ris) fa.tor* 'dvChroni. +idney Dis !", ";(&)%#2&O#;"*#&* +ang D,, Na)agawa >, 7eng 5, Fatanabe 0, ,an 5, MaBBali M, >ruong5, ,arris R, =ohnson R=% ' role for uri. a.id in the progression of renaldisease* = '( 0o. Nephrol !!, "#(")%222O2;:*#:* =ohnson R=, Na)agawa >, =alal D, 0[n.heB 5oBada 5G, +ang D,, RitB D%Uri. a.id and .hroni. )idney disease% whi.h is .hasing whi.hZ NephrolDial >ransplant !"#* in press* #2* 0iu J6, 5eung +>, >ong M+, +wan >,% Use of allopurinol in slowing theprogression of renal disease through its ability to lower seru( uri. a.idlevel* '( = +idney Dis !!&, $:(")%1"O1;*#;* Goi.oe.heaM, deQinuesa0G, QerdallesU, RuiB/CaroC,'(puero=,Rin.Yn', 'rroyoD, 5u\o=% Dffe.t of allopurinol in.hroni.)idneydisease progression and .ardiovas.ular ris)* Clin = '( 0o. Nephrol !"!,1(2)%"#22O"#;#*$!* Mo(eni ', 0hahidi 0, 0eirafian 0, >aheri 0, +heiri 0% Dffe.t of allopurinolinde.reasingproteinuriain>ypediabeti.patients* 3ranian=+idDis!"!, $()%"2O"#*$"* 0hi J, Chen F, =alal D, et al% Clini.al out.o(e of hyperuri.e(ia in 3g'nephropathy% a retrospe.tive .ohort study and rando(iBed .ontrolled trial*+idney Blood 6ress Res !", #1(#)%"1#O"&!*$* Miao J, Attenbros 0', 5aver(an GD, Brenner BM, Cooper MD, 6arving,,, GrobbeeDD, 0hahinfar 0, deVeeuwD, 5a(bers ,eerspin),=%Dffe.t of a redu.tioninuri. a.idonrenal out.o(es duringlosartantreat(ent% ' post ho. analysis of the redu.tion of endpoints in non/insulin/dependent diabetes (ellitus withtheangiotensinii antagonist losartantrial* ,ypertension !"", 12(")%O:*$#* +rishnanD% Gout andthe ris)for in.ident heart failure andsystoli.dysfun.tion* Br Med = Apen !", (")%e!!!2*$$* >a(ariB 5, Qer(a 0% Uri. a.id as a predi.tor of all/.ause (ortality in heartfailure% ' Meta/analysis* Congest ,eart 7ail !"", ":(")%1O#!*$1* ,a(agu.hi 0, 7uru(oto>, >su.hihashi/Ma)aya M, Goto+, GotoD,Jo)ota>, +inugawa0, Jo)oshi)i ,, >a)eshita ', >sutsui ,, for the=C'RD/C'RD 3nvestigators% ,yperuri.e(ia predi.ts adverse out.o(e inpatients with heart failure* 3nternat = Cardiol !"", "1"()%"$#O"$:*$&* Gots(an 3, +ern ', 5otan C, Vwas DR% Changes in uri. a.id levels andallopurinol use in .hroni. heart failure% 'sso.iation with i(provedsurvival* = Cardia. 7ailure !", "2(;)%&;$O:!"*$:* 7ilippatos G0, 'h(ed M3, Gladden =D, 'ban 3B, 5ove >D, 0anders 6F,6itt B, 'n)er 0D, 'h(ed '% ,yperuri.e(ia, .hroni. )idney disease, andout.o(es in heart failure% potential (e.hanisti. insights fro(epide(iologi.al data* Dur ,ear = !"", #(&)%:"O:!*$2* ,arBand ', >a(ariB 5, ,are =M% Uri. a.id, heart failure survival, and thei(pa.t of ?anthine o?idase inhibition* Congest ,eart 7ail !","2(#)%":;O"2*$;* George =, Carr D, Davies =, Bel.h ==7, 0truthers '% ,igh/dose allopurinoli(proves endothelial fun.tion by profoundly redu.ing vas.ular o?idativestress and not by lowering U'* Cir.ulation !!&, ""$(#)%1!2O1"&*1!* No(an ', 'ng D0C, Agston 0, 5ang CC, 0truthers 'D% Dffe.t of high/doseallopurinol one?er.ise inpatients with.hroni.stable angina% arando(ised, pla.ebo .ontrolled .rossover trial* 5an.et !"!,#:1(;:#)%"&"O"&:*1"* Agino +, +ato M, 7uruse J, +inugasa J, 3shida +, Asa)i 0, +inugawa >,3gawa A, ,isato(e 3, 0hige(asa C, 'n)er 0D, Doehner F% Uri.a.idlowering treat(ent with benBbro(arone in patients with heart failure%a double/ blind pla.ebo/.ontrolled .rossover preli(inary study* Cir. ,eart7ail !"!, #(")%:#O2"*1* >souli 0G, 5iberopoulos DN, Mi)hailidis D6,'thyros QG, Dlisaf M0%Dlevated seru(uri. a.id levels in (etaboli. syndro(e% an a.tive.o(ponent or aninno.ent bystanderZ Metabolis(!!&, 11("!)%";#O"#!"*1#* +oda(a 0, 0aito +, Ja.hi J, 'su(i M, 0ugawara ', >otsu)a +, 0aito ',0one ,% 'sso.iation between seru( uri. a.id and develop(ent of type diabetes* Diabetes Care !!;, #(;)%":#:O":$* 1$* Dehghan ', van ,oe) M, 0i-brands D=, ,of(an ', Fitte(an =C% ,ighseru( uri. a.id as a novel ris) fa.tor for typediabetes* Diabetes Care!!2, #"()%#&"O#&*11* Masuo +, +awagu.hi ,, Mi)a(i ,, Agihara >, >u.) M5% 0eru( uri. a.idand plas(a norepinephrine .on.entrations predi.t subsePuent weight gainand blood pressure elevation* ,ypertension !!#, $(#)%$:$O$2!*1&* +anellis =, +ang D,% Uri. a.id as a (ediator of endothelial dysfun.tion,infla((ation, and vas.ular disease* 0e(in Nephrol !!1, 1(")%#;*$*1:* 5i C, ,sieh MC, Chang 0=% Metaboli. syndro(e, diabetes, andhyperuri.e(ia* Curr Apin Rheu(atol !"#, 1()%"!O"&*12* 7a..hini 7, Chen JD, ,ollenbe.) CB, Reaven GM% Relationship betweenresistan.e to insulin/(ediated glu.ose upta)e, urinary uri. a.id .learan.e,and plas(a uri. a.id .on.entration* = '( Med 'sso. ";;", &&(")%#!!2O#!""*1;* Ruinones Galvan ', Natali ', Baldi 0, 7ras.erra 0, 0anna G, Cia.iaro D,7errannini D% Dffe.t ofinsulinonuri.a.ide?.retioninhu(ans*'(=6hysiol ";;1, &2(")%D"OD1*&!* Mus.elli D, Natali ', Bian.hi 0, BigaBBi 0, Ruinones Galvan 'R, 0ironi'M, 7ras.erra0, Cio.iaroD, 7errannini D% Dffe.t of insulinonrenalsodiu( and uri. a.id handling in essential hypertension* '( = ,ypertens";;&, ;(2)%:$&O:1*&"* Bibert 0, ,ess 0+, 7irsovD, >horens B, Geering+, ,orisberger =D,Bonny A% Mouse G5U>;% eviden.es for a urate uniporter* '( = 6hysiolRenal 6hysiol !!;, ;:(#)%7&"O&";*&* 'nBai N, 3.hida+,=utabha6,+i(ura >,Babu D,=inC=,0rivastava 0,+ita(ura +, ,isato(e 3, Dndou,, 0a)urai ,% 6las(a urate level isdire.tlyregulatedbyavoltage/drivenurateefflu?transporter UR'>v"(05C';) in hu(ans* = Biol Che( !!2, 2#(1)%&2#$O&2#2** 6ri.e +5, 0autin JJ, 5ong D', Vhang 5, MiyaBa)i ,, Mu F, Dndou ,,=ohnson R=% ,u(an vas.ular s(ooth (us.le .ells e?press a uratetransporter* = '( 0o. Nephrol !!&, ":(:)%":;"O":;1*&$* 0autin JJ, Na)agawa >, Vhari)ov 0, =ohnson R=% 'dverse effe.ts of the.lassi. antio?idant uri.a.idinadipo.ytes% N'D6,o?idase(ediatedo?idative4nitrosative stress* '( = 6hysiol Cell 6hysiol !!:, ;#()%C12$O1;&*&1* 0hafiuM, =ohnsonR=, >urner 0>,5angaee>,GongJ,Chap(an'B,Gu(s =G, =ohnson ='% Urate transporter gene 05C'" poly(orphis(sasso.iated with obesity and (etaboli. syndro(e in Cau.asians withhypertension* +idney Blood 6ress Res !", #1(&)%$::O$2*&&* Baldwin F, M.Rae 0, Mare) G, Fy(er D, 6annu Q, Baylis C, =ohnsonR=, 0autin JJ% ,yperuri.e(ia as a (ediator of the proinfla((atoryendo.rine i(balan.e in the adipose tissue ina (urine (odel of the(etaboli. syndro(e* Diabetes !"", &!($)%"12O"&;*&:* Bry(ora ', 7lisins)i M, =ohnsonR=, GosB)aG, 0tefans)aManitius=%5owfru.tose diet lowers blood pressure and infla((ation in patients with.hroni. )idney disease* Nephrol Dial >ransplant !", :()%&!2O&"*&2* Mangge ,, VelBer 0, 6uerstner 6, 0.hnedl F=, Reeves G, 6ostola.he >>,Feghuber D% Uri. a.id best predi.ts (etaboli.ally unhealthy obesity within.reased .ardiovas.ular ris) in youth and adults* Abesity !"#,"(")%D:"OD::*&;* 6etta 0, Ca((a CD, Cabibi D, Di Mar.o Q, Cra?i '% ,yperuri.e(ia isasso.iatedwithhistologi.al liverda(ageinpatientswithnon/al.oholi.fatty liver disease* 'li(ent 6har(a.ol >herapeut !"", $(:)%:1:O:&&*:!* 6etta 0, Ma.aluso 07, Ca((] C, Di Mar.o Q, Cabibi D, Cra?^ '%,yperuri.ae(ia% another (etaboli. feature affe.ting the severity of.hroni. hepatitis be.ause of ,CQ infe.tion* 5iver 3nt !", #(;)%"$$#O"$1!*:"* Bell D0,% Beware of the low urine p,/the (a-or .ause of the in.reasedprevalen.e of nephrolithiasis in the patient with typediabetes* DiabetesAbes Metab !", "$($)%;;O#!#*:* Culleton B7, 5arsonMG, +annel FB% 0eru(uri. a.idandris)for.ardiovas.ular disease and death% the 7ra(ingha( ,eart 0tudy* 'nn 3nternMed ";;;, "#"(")%:O"#*:#* +i(0J, Guevara =6, +i(+M, Choi ,+, ,eit-an D7, 'lbert D'%,yperuri.e(ia and .oronary heart disease% ' syste(ati. review and (eta/analysis* 'rthritis Rheu( !"!, &()%":!O"2!*:$* +i(0J, Guevara =6, +i(+M, Choi ,+, ,eit-an D7, 'lbert D'%,yperuri.e(ia and ris) of stro)e% ' syste(ati. review and (eta/analysis*'rthritis Rheu( !!;, &"(:)%221O2;*:1* Rablin) >=,5us.her >7%Dndothelialnitri. o?ide synthase%hostdefenseenBy(e of the endotheliu(Z 'rterios.ler >hro(b Qas. Biol !!&,&()%&:O:"*:&* ,iggins 6,Dawson=, 5ees +R, M.'rthur +, Ruinn>=, Falters MR%@anthine o?idase inhibition for the treat(ent of .ardiovas.ular disease% asyste(ati. review and (eta/analysis* Cardiovas. >herap !", #!($)%":O&* Gustafsson and Unwin BMC Nephrology !"#, "$%"&$ 6age 2 of ;http%44www*bio(ed.entral*.o(4"$:"/#&;4"$4"&$::* Ra-endraN0, 3reland0, George=, Bel.h==7,5angCC, 0truthers 'D%Me.hanisti. insights into the therapeuti. use of high/dose allopurinol inangina pe.toris* = '( Coll Cardiol !"", 12(2)%2!O22*:2* Dogan ', Jarlioglues M, +aya MG, +aradag V, Dogan 0, 'rdi. 3, DogduA, +ilin. J, Ven.ir C, ')pe) M, ABdogru 3, AguBhan +alay 'N% Dffe.t oflong/ter(andhigh/doseallopurinol therapyonendothelial fun.tioninnor(otensive diabeti. patients* Blood 6ress !"", !(#)%"2O"2:*:;* Greig D, 'l.aino ,, Castro 67, Gar.ia 5, Qerde-o ,D, Navarro M, 5YpeBR, MelladoR, >apia7,Gabrielli 5', Nogerol C, ChiongM, Godoy3,5avandero0% @anthine/o?idase inhibitors andstatins in.hroni. heartfailure% Dffe.ts on vas.ular and fun.tional para(eters* = ,eart 5ung>ranspl !"", #!($)%$!2O$"#*2!* FaringF0, M.+night =', FebbD=% 5oweringseru(uratedoes noti(prove endothelial fun.tion in patients with typediabetes*