Patofisiologi DM

PATOFISIOLOGI SISTEM ENDOKRIN(DIABETES MELLITUS)

Rennie Puspa N, M.Farm.Klin.,Apt

DIABETES MELLITUS : Sekelompok gangguan metabolik khronik, ditandai oleh hiperglikemia yang berhubungan dengan abnormalitas , metabolisme karbohidrat, lemak, protein,disebabkan oleh defek sekresi insulin, sensitivitas insulin atau keduanya dan mengakibatkan terjadinya komplikasi kronis termasuk mikrovaskular, makrovaskular dan neuropati

DIABETES MELLITUS (DM) DM termasuk penyakit endokrin

Endokrin: 1. Glandula suprarenalis a. adrenal korteks (kortikosteroid)b. adrenal medula (NE, E) 2. Paratiroid hormon - metabolisme kalsium 3. Tiroid ( T3, T4) 4. Hormon reproduksi (pria & wanita) 5. Hipofisis Pituitari a. anterior (ACTH, GH, LH dll)b. posterior (oksitosin, vasopresin/ADH) 6. Pankreas a. eksokrin (zimogen, pepsinogen, tripsinogen, lipase dsb)b. endokrin (insulin, glukagon, somatostatin dsb)

ENDOKRIN PANKREAS: (setidaknya ada 4 macam sel pankreas) apa kaitan dengan DM ?

Sel A menghasilkan: glukagon, proglumid, GLP-I (glucagon like peptide) & GLP-2 Sel B menghasilkan: insulin,amyllin, GABA (gamma aminobutyric acid) diduga GABA disini bekerja menghambat pelepasan glukagon (counter regularory hormon) Sel D menghasilkan: somatostatin Sel F/ PP (poly peptide) cell menghasilkan : polipeptid

Hormon islet pankreas HORMONKENDALI SEKRESI ( dan hasil aksi)GlukagonStimulasi : penurunan glukosa darah, intake proteinInhibisi : somatosatin, insulinAksi : peningkatan glukosa darah--- mekanisme?

Insulin Stimulasi : peningkatan kadar glukosa darah, ACH, arginin-leusin, glukagon, GIP, hGH, ACTHInhibisi : somatostatinAksi : penurunan glukosa darah, peningkatan lipogenesis, sintesa proteinSomatosatin Inhibisi : panreatic polipeptidaAksi: hambat sekresi glukagon dan insulinPacreatic polipeptida :Stimulasi : intake protein, puasa, olah raga, hipoglikemi akutInhibisi : peningkatan kadar glukosaAksi : inhibisi sekresi somatostatin, kontraksi kantung empedu, sekresi enzim pankreas

III. Efek metabolik dari insulin (di liver, otot, dan jaringan adipose) (i) KH (karbohidrat): meningkatkan () glikogenesis (otot, liver) () glikolisismenurunkan () glikogenolisis (otot, liver) () glukoneogenesis(liver) (ii) lipida : () penggunaan lemak diet (adipose) ( ) lipogenesis (adipose) () ketogenesis (otot, liver, adipose) (iii) protein: () sintesis protein (otot, liver, adipose) () proteolisis (otot, liver, adipose)

METABOLISME NORMAL : energi dari nutrisi growth, repair dan normal functioning A. Metabolisme KH : 1) absorpsi KH d-form hexose (glukose,galaktose, fruktose) untuk:i) menghasilkan ATPii) sintesis asam amino iii) sintesis glikogen iv) sintesis TG/lemak

A. Metabolisme KH :

2) glukose katabolisme :

a. dalam sitosol tahap i) glikolisis 1 mol glukose 2 mol asam piruvat ii) asam piruvat jalur aerobik asam piruvat masuk dalam mitokondria pembentukan gugus asetil + CoA, masih dlm mitokondria aseti-CoA masuk siklus Krebs/ siklus sitrik reaksi rantai transport elektron (dari hasil siklus Krebs) ; iii) dari tahap (i) tsb piruvat ke jalur anaerobik /dalam sitosol: asam piruvat oleh NADH asam laktat (CoA derived dari asam panntothenat /vit B endogen/ bakteri usus)

b. hasil utama Krebs: energi besar berupa NADH, H, FADH2 dan ATP utk proses respirasi oksidasi dll, + CO2 diekskresi lewat paru (electron transport chain) N/FAD=Nikotinamid/Flavin Adenin DinukleotidSumber NAD (endonenous diderived dari asam amino triptofan nikotinamid/niacin)

c. Electron transport chain dg bantuan electron carrier molecule a.l.:i) FMN (flavin mono nukleotid (dari vit. B2)ii) cytochrom (protein dg Fe grup/hemiii) Fe-Sulfur (Fe-S) iv) atom Cuv) Coenzyme 10 (Q) non protein BM kecil mobile pada lipid bilayer inner membran sel

3) Glukose anabolisme : a. glikogenesis (dg ATP, UDP) glikogenesis distimulasi insulin reaksi dari glikogen ke glukose oleh ensim fosforilase glikogenolisis/ peruraian glikogen distimulasi oleh glukagon dan epinefrin

b. glukoneogenesisi konversi molekul non-karbohidrat (asam amino, asam laktat, gliserol) lewat piruvat glukose Glukoneogenesis distimulasi oleh glukagon dan kortisol.

Epinephrine

Adenylate cyclase

ATP

Cyclic AMP

Protein kinase

Inactive

Activated

phosphorilase b phosphorilase b

kinase + ATP kinase

Phosphorylase b Phosphorylase a

+ ATP

GlycogenGlucose-1-phosphate

B. Metabolisme lipida:

transport lipida : Eksogen : dengan bantuan apoprotein (Apo B100, Apo C2, Apo E dsb) Lipoprotein Endogen : LDL, IDL, VDL, HDL

1) lipid katabolisme/ lipolisis: trigliserid/TG asam lemak dan gliserol ;gliserol piruvat glukose; sedang asam lemaknya asetil-CoA keton bodies /ketogenesis dalam liver (Asetil-CoA juga akan masuk ke siklus Krebs). Lipogenesis distimulasi insulin ; Lipolisis distimulasiepinefrin, NE, dan kortisoll.

B. Metabolisme lipida

2) lipid anabolisme / lipogenesis:di sel hepatosit dan sel adipose, dari asam amino tertentu atau glukose lipogenesis, distimulasi insulin.

Ketositosis terjadi bila: i) glukose tdk masuk sel (pada DM) TG digunakan untuk produksi ATP;ii) insulin tidak ada, yang seharusnya menghambat lipolisis iii) keton bodies banyak dalam darah ketosis H+ asidosis ketotik

C. Metabolisme protein: 1) Anabolisme protein - ada 20 asam amino dalam tubuh, 10 adalah esensial diperlukan tubuh yang harus ada dalam diet. Jadi asam amino hrs didapat dari makanan. Asam amino non-esensial dapat disintesis dalam tubuh poses transaminasi piruvat dalam siklus Krebs.

Sintesis protein melibatkan RNA, dan DNA. Stimulasi sintesis oleh: IGF /Insulin Growth Factor, Thyroid hormon (T3, T4), insulin, estrogen, testostero transport asam amino masuk sel distimulasi IGF (Insuline growth factor. Kegunaan protein a.l.: hormon, protein, sel, komponen struktur tubuh.

2) katabolisme protein : (i) distimulasi oleh kortisol (adrenal korteks), penurunan insulin, starvation.Protein asam amino. (ii) asam amino masuk siklus Krebs asetil-CoA oksidasi energi (Ganong 276) (iii) dalam hepatosit asam amino asam lemak/fatty acid, benda keton, atau glukose

BATASAN DIABETES MELLITUS

Kriteria diagnostik DM apabila terdapat gejala DM (poliuri, polidipsi, polifagi dan penurunan berat badan tanpa sebabyang jelas) ditambah salah satu dari :

1. GDA 200 mg/dl ( 11,1 mmol/L) Acak --- waktu kapapun tanpa memperhatikan jangka waktu sejak terakhir makan

2. GDP 126 mg/dl (7 mmol/L). Puasa --- tidak ada asupan kalori selama 8 jam

3. GD 200 mg/dl sesudah beban glukosa 75 g pada TTGO

Apabila tidak terdapat gejala DM maka harus terdapat hasil duadari kadar glukosa yang telah disebutkan di atas

GANGGUAN TOLERANSI GLUKOSA (IFG)

Katagori toleransi glukosa

Gula darah puasaNormal : < 110 mg/dlGTG : 110 mg/dl tetapi < 126 mg/dlDM : 126 mg/dl

Gula darah -TTGO :Normal : < 140 mg/dlGTG : 140 mg/dl tetapi < 200 mg/dlDM : > 200 mg/dl

25 % berkembang menjadi DMDM-penetapan diagnosa oleh klinisi!! Aspek sosial, asuransi , pekerjaan dll

KLASIFIKASI DIABETES MELLITUS

- DM tipe I karena destruksi sel beta---defisiensi insulin absolut- DM tipe II karena resistensi insulin dan atau defek sekresi insulin- DM tipe lain :- penyakit dari pankreas eksokrin (pankreatitis, Neoplasia) - endokrinopati (al. acromegaly, cushing syndrome)- induksi obat atau zat kimia dan lain2- DM Gestasional

Lain: Primary DM : Tipe I, II, GestasionalSecondary DM

ETIOLOGI - DM tipe I - Autoimun - Infeksi virusGenetik-HLA deteksi : ICA-islet cell antibody IAA-Insulin Autoantibody- DM tipe II Tidak jelasDefisiensi insulinResistensi insulinGenetik berperanInsulin dapat normal bahkan meningkat tetapi sensitivitas target menurunObeseIntake berlebihan, aktivitas fisik kurang

Some feature distinguishing tipe 1 from tipe 2 DM

SynonymAge at onsetKetosisBody weightPrevalence/IncidenceGenetics HLA association Monozygotic twin StudiesCirculating islet cell antibodiesAssociated with other autoimmune phe- nomenaTreatment with insulinComplicationsInsulin secretion

Insulin resistanceIDDMUsually < 30CommonNonobese0.2 0.3 %/ 10-1%

Yes30-50 % concordance rate

Yes

Occasionally

Always necessaryFrequentSevere deficiency

Occasional with poor control or excessive insulin antibodiesNIDDMUsually > 40RereObese ( 80 % )2 4 %/ >75%

No90 100 % concordance rateNo

No

Usually not necessaryFrequentVariable : moderate deliciency to hyperinsulinemia Usual due to receptor and postreceptor defects.

Type IType II

A. Defisiensi insulin

(absolut = DM-tipe-1 & relatif= DM-Tipe-2)

penurunan

peningkatan

peningkatan

glucose

protein

lipolisis

uptake

katabolisme

Hiperglikemia,

peningkatan plasma peningkatan plasma FFA,

glikosuria,

asam amino ,

ketogenesis,

osmotik diuresis,

nitrogen loss

ketonuria,

elektrolit deplesi

dalam urin

ketonemia

Dehidrasi,

asidosis

Akibat metabolisme - DM : a. Hiperglikemia hiperosmolar poliuria, polidipsia, polifagia, elektrokit dsb.

b. hiperglikemia poliol reaksi /reaksi aldose reduktase sorbitol dsb

c. gluokose + amine dr asam amino base Schiff reaksi Amadori/produk AGEs

d. produk AGEs kerusakan struktur protein, MB, endotel, vaskuler , kolagen sendi/tulang

e. benda keton ketonemia & ketoasidosis

f. laktat lakto asidosis (bila ada stress metabolik, CHF) pada anaerobik piruvat laktat

g. lipida produk lipolisis dislipidemia (lipoprotein VDL, IDL, TG, kholesterol, HDL)

komplikasi akut dan/atau khronis

DIABETES MELLITUS

Komplikasi

Komplikasi Akut:

Komplikasi Khronik:

- hiperglikemia akut

- hipogkilemia ( koma infeksi mikrovaskuler: makrovaskuler

foot ulcer (a) retinopathi (a) CAD

- ketoasidosis ( koma

(b) CVD

- hiperosmolar (800-2400)( koma

(b) nefropathi:

- laktoasidfosis ( koma

(i) mikroalbuminuria

(ii) progresif ESRF

(c) neuropathi:

(i) peripheral simetrisneuropati

iii) mononeuropati

(iv) otonomik neuropati (GIT,

dis.sexual) gastroparesis

TERAPI - DIABETES MELLITUS

TUJUAN TERAPI- Pengendalian kadar glukosa darah sepanjang hari pada rentang acceptable- Menjaga pertumbuhan dan perkembangan normal pada anak-anak- Menghindarkan gejala DM- Menghindarkan hipoglikemia- Meminimalkan dan mencegah komplikasi GOALS OF THERAPY

ParameterNormalAcceptableFairPoorFasting plasma glucose (mg/dl)Postprandial plasma glicose (mg/dl)Glycosylated hemoglobin (%)< 110

Non Obat a. latihan/excersisemeperbaiki sensitivitas insulin , toleransi glukosab. diet ada formula komposisi makanan kebutuhan kalori/hari DM2 pencapaian glukosa darah, juga profil lipid, tekanan darah dan penurunan berat badane. restriksi alkohol/rokok lipolisis, HT

Obat- Insulin - OAD DM2 pengendalian glukosa gagal walau diet tepat, olah raga dan berat badan turun

Kelompok Obat DM : mekanisme kerja ? Aturan pakai? Sesuai utk Px?

(I) OAD : a. sulfonil urea (generasi I s.d. IV): beda aturan pakai, sesuai siapa (usia ?)b. biguanide (plilihan untuk Px apa?)c. alfa-glukosidase inhibitor : acarbose vs miglitol? d. Insuline sensitisizer: pada PPAR-gamma? (peoxisome proliferator-activated receptor gamma): pioglitazone, rosiglitazon e. Non-sulfonilurea insulin stimulator : ripaglinide

REFERENSITEXTBOOK : FISIOLOGIK (GANONG)PATOFISIOLOGI (Kowalk)PHARMACOTERAPY (Dipiro, Herfindal, Neil)OBAT (DRUG FACT & COMPARISON, BNF)