PATOFISIOLOGI DM TIPE 2DM tipe 2 dikarakteristikan dengan tiga
patofisiologi : ketidakmampuan sekresi insulin, resistensi insulin
perifer dan produksi glukosa hepatik yang berlebihan. Obesitas
sangat umum pada DM tipe 2. Sel adiposa mensekresi banyak produk
biologi seperti leptin, TNF, asam lemak bebas, resistin dan
adinopectin yang memodulasi sekresi insulin dan berkontribusi pada
terjadinya resistensi insulin. Pada fase awal kelainan, toleransi
glukosa masih memperlihatkan keadaan mendekati normal begitu juga
dengan resistensi insulin. Hal ini dikarenakan sel beta pankreas
mengkompensasinya dengan peningkatan sekresi insulin. Ketika
terjadi resistensi insulin dan dikompensasi dengan hiperinsulinemia
dalam waktu lama, pankreas pada kebanyakan individu tidak dapat
mempertahankan keadaan hiperinsulinemia sehinga membuat seseorang
jatuh kedalam kondisi Toleransi Glukosa Terganggu (TGT).
Progresifitas perjalanan penyakit dari toleransi glukosa yang
normal ke toleransi glukosa terganggu pada awalnya akan ditandai
dengan peningkatan level gukosa postprandial.9 Lebih jauh lagi,
penurunan sekresi insulin dan peningkatan produksi glukosa hepatik
akan mengakibatkan kondisi diabetes dengan hiperglikemia puasa.
Pada akhirnya kegagalan sel beta pankreas pun terjadi.1 Penanda
inflamasi seperti IL-6 dan C-reactive protein sering meningkat pada
DM tipe 2. Resistensi InsulinResistensi insulin adalah penurunan
kemampuan insulin untuk berkerja efektif pada jaringan target,
terutama otot, hati dan lemak, ini adalah gambaran penting DM tipe
2. Resistensi insulin menunjukkan adanya gangguan respon biologis
terhadap insulin baik yang diberikan eksogenatau insulin
endogen.Resistensi insulin dimanifestasikan penurunan stimulasi
oleh insulin untuk transportasi dan metabolisme glukosa dalam sel
lemak dan otot rangka dan oleh gangguanpenekanan keluaran glukosa
hati.Sensitivitas insulin dipengaruhi oleh sejumlah faktor termasuk
usia, berat badan, etnis, lemak tubuh (terutamaabdomen), aktivitas
fisik, dan obat-obatan. Dan hal ini merupakan hasil kombinasi
keterlibatan genetik dengan obesitas.10 Diabetes tipe 2 memiliki
resistensi insulin bahkan pada saat merekatidak obesitas, hal ini
menunjukan kuatnya komponen genetik dalam pengembangan resistensi
insulin. Resistensi insulin ditemukan pada pasien dengan DMT2,
danresistensi telah terjadi bertahun-tahun sebelum timbulnya
diabetes.Pengambilan glukosa oleh jaringan subjek nondiabetic and
insulin-resistant diabetic Resistensi insulin tidak hanya terjadi
pada DM tipe 2, pada obesitas dan kehamilan, sensitifitas jaringan
terhadap insulin juga menurun (bahkan ketika tidak ada penyakit
DM), dan kadar insulin dalam serum dapat meningkat untuk
mengkompensasi resistensi insulin.10,11 Resistensi insulin
mengganggu penggunaan glukosa oleh jaringan sensitif terhadap
insulin dan meningkatkan pengeluaran glukosa hati; kedua efek
tersebut menyebabkan terjadinya hyperglycemia. Peningkatan
pengeluaran glukosa hepatik utamanya akan menyebabkan peningkatan
kadar glukosa puasa. Sedangkan penurunan penggunaan glukosa di
perifer akan menyebabkan hiperglikemia postprandial. Pada otot
rangka ada terjadi penurunan lebih besar dalam penggunaan glukosa
nonoxidativ (formasi glikogen) dibandingkan gangguan metabolisme
glukosa oksidativ melalui glikolisis. Metabolisme glukosa pada
jaringan tidak tergantung insulin tidak terganggu pada DM tipe
2.
Dasar-dasar molekuler untuk resistensi insulin masih belum
jelas. Penurunan jumlah reseptor insulin dan aktivitas tyrosine
kinase pada otot rangka berkurang , 11 Akan tetapi perubahan ini
akibat sekunder dari hiperinsulinemia bukan merupakan kerusakan
primer. Yang diyakini sebagai penyebab utama dari resistensi
insulin adalah adanya gangguan pada sinyal post reseptor yang
diberikan insulin.Patogenesis resistensi insulin difokuskan pada
defek sinyal Proinsulin-3-kinase, yang akan mengurangi translokasi
GLUT4 ke membran plasma.10 Seperti diketahui, ikatan insulin dan
reseptornya menyebabkan translokasi GLUT4 terhadap sel membrane
yang akan memfasilitasi pengambilan glukosa oleh sel. Diduga
pengurangan sintesis dan translokasi GLUT4 pada otot dan sel-sel
lemak menjadi penyebab dasar dari insulin resisten yang terdapat
pada obesitas dan juga pada DM tipe 2.11 . Polimorfisme pada IRS-1
(Insuline Reseptor Substrat) dapat berhubungan dengan intoleransi
glukosa, peningkatan kemungkinan polimorfisme pada molekul post
reseptor merupakan kombinasi untuk menciptakan keadaan resistensi
insulin. Sebagian besar penderita diabetes melitus tipe 2 memiliki
berat badan berlebih. Obesitas terjadi dengan penyebab yang
multifaktorial, beberapa dari hal tersebut adalah faktor genetik,
asupan makanan yang berlebihan, dan aktifitas fisik yang kurang.
Ketidakseimbangan antara asupan dan pengeluaran energi akan
menyebabkan peningkatan konsentrasi asam lemak (FFA) di dalam
darah.7 Hal ini selanjutnya akan menurunkan penggunaan glukosa di
otot dan jaringan lemak. Akibatnya, terjadi resistensi insulin di
otot rangka dan hati yang merangsang terjadinya hiperinsulinemia,
peningkatan produksi glukosa dari hati, dan gangguan fungsi sel
beta pankreas. Karena adanya penurunan regulasi insulin, resistensi
insulin akan semakin meningkat.7,10 Pada keadaan obesitas, terjadi
suatu mekanisme perubahan metabolik yang belum jelas dimengerti,
yang mana terjadi perubahan sesitivitas jaringan adiposa terhadap
insulin untuk menyesuaikan berat badan, selera makan, dan
pengeluaran energi.10
Sebagai akibat dari resistensi insulin di jaringan adiposa dan
pada obesitas, FFA dari jaringan adiposa meningkat, yang berakibat
pada peningkatan sintesis lipid (VLDL dan Trigliserid) dalam
hepatosit. Penumpukkan lipid dalam hati tersebut akhirnya dapat
berakhir pada penyakit perlemakan hati non-alkoholik (NAFL) dan tes
fungsi hati yang abnormal. Hal ini juga yang menyebabkan terjadinya
dislipidemia pada DM tipe 2 (peningkatan TG, penurunan HDL,
peningkatan LDL).10
Keadaan resistensi insulin secara fisiologik akan menyebabkan
ketidakmampuan insulin untuk menetralisir glukosa, sehingga terjadi
hiperglikemia persisten, dan stimulasi terus-menerus tehadap sel
beta pankreas sebagai tindakan kompensasi tubuh.10
Peningkatan produksi glukosa hepatik
Pada DM tipe 2, resistensi insulin pada hati menggambarkan
kegagalan hiperinsulinemia untuk menekan glukoneogenesis, yang akan
menyebabkan kenaikan gula darah puasa dan penurunan penyimpanan
glikogen oleh hati saat keadaan postprandial. Peningkatan produksi
glukosa hepatik biasanya terjadi pada fase awal rangkaian
perkembangan diabetes, namun demikian mungkin juga terjadi setelah
kondisi sekresi insulin abnormal dan resistensi insulin di otot
skelet.
Patofisiologi gejala DMPada keadaan defisiensi insulin relatif,
masalah yang akan ditemui terutama adalah hiperglikemia dan
hiperosmolaritas yang terjadi akibat efek insulin yang tidak
adekuat.8, 6 Hiperglikemia pada diabetes melitus terjadi akibat
penurunan pengambilan glukosa darah ke dalam sel target, dengan
akibat peningkatan konsentrasi glukosa darah setinggi 300 sampai
1200 mg per 100ml.6,7 Hal ini juga diperberat oleh adanya
peningkatan produksi glukosa dari glikogen hati sebagai respon
tubuh terhadap kelaparan intrasel.6 Keadaan defisiensi glukosa
intrasel ini juga akan menimbulkan rangsangan terhadap rasa lapar
sehingga frekuensi rasa lapar meningkat (polifagi). Penimbunan
glukosa di ekstrasel akan menyebabkan hiperosmolaritas.8 Kadar
glukosa plasma yang tinggi (di atas 180 mg%) yang melewati batas
ambang bersihan glukosa pada filtrasi ginjal, yaitu jika jumlah
glukosa yang masuk tubulus ginjal dalam filtrat meningkat kira-kira
diatas 225mg/menit, maka glukosa dalam jumlah bermakna mulai
dibuang atau terekskresi ke dalam urin yang disebut glukosuria.4,6
Keberadaan glukosa dalam urin menyebabkan keadaan diuresis osmotik
yang menarik air dan mencegah reabsorbsi cairan oleh tubulus
sehingga volume urin meningkat dan terjadilah poliuria.8,4,6 Karena
itu juga terjadi kehilangan Na dan K berlebih pada
ginjal.8Pengeluaran cairan tubuh berlebih akibat poliuria disertai
dengan adanya hiperosmolaritas ekstrasel yang menyebabkan penarikan
air dari intrasel ke ekstrasel akan menyebabkan terjadinya
dehidrasi, sehingga timbul rasa haus terus-menerus dan membuat
penderita sering minum (polidipsi).6,8 Dehidrasi dapat
berkelanjutan pada hipovolemia dan syok, serta AKI akibat kurangnya
tekanan filtrasi glomerulus.6 Jadi, salah satu gambaran diabetes
yang penting adalah kecenderungan dehidrasi ekstra sel dan intra
sel, dan ini sering juga disertai dengan kolapsnya sirkulasi.6 Dan
perubahan volume sel akibat keadaan hiperosmotik ekstrasel yang
menarik air dari intrasel dapat mengganggu fungsi sel-sel dalam
tubuh.6,8
Sejumlah besar data menunjukkan bahwa resistensi insulin
memainkan peran utama dalam terjadinya intoleransi glukosa dan
diabetes.Resistensi insulin ditemukan pada pasien dengan DMT2,
danresistensi telah terjadi bertahun-tahun sebelum timbulnya
diabetes.[81] [82] [83] [84] [85] [86] Penelitian prospektiv
menunjukkan bahwaresistensi insulin memprediksi terjadinya
diabetes.[82] [83]Resistensi insulin menunjukkan adanya gangguan
respon biologis terhadap insulin baik yang diberikan eksogenatau
insulin endogen.Resistensi insulin dimanifestasikan penurunan
stimulasi oleh insulin untuk transportasi dan metabolisme glukosa
dalam sel lemak dan otot rangka dan oleh gangguanpenekanan keluaran
glukosa hati.Sensitivitas insulin dipengaruhi oleh sejumlah faktor
termasuk usia, [87] berat badan, etnis, lemak tubuh
(terutamaabdomen), aktivitas fisik, dan obat-obatan. Derajat
pertama diabetes tipe 2 memiliki resistensi insulin bahkan pada
saat merekatidak obesitas, menunjukan kuatnya komponen genetik
dalam pengembangan resistensi insulin.[82] [88] [89].
Hubungan obesitas dengan DMT2 telah diakui selama beberapa
dekade.Sebuah hubungan yang erat antara obesitas dan resistensi
insulin terlihat pada semua kelompok etnis dan ditemukan,di semua
usia, dan pada kedua jenis kelamin.[92] [93] [94] Sejumlah studi
epidemiologi besar menunjukkan bahwa risiko diabetes, dan mungkin
resistensi insulin, meningkat dengan meningkatnya kandungan lemak
tubuh dari sangat kurus ke obesitas, yang menyiratkan bahwa jumlah
absolut dari lemak tubuhberpengaruh terhadap sensitivitas insulin.
[95] [96] [97] Namun, lemak total dibandingkan lemak
intra-abdominal lebih kuat lemak intra-abdomen terkait dengan
resistensi insulin dan sejumlah variabel metabolik penting,
termasuk glukosa plasma, insulin, kolesterol total plasma dan
konsentrasi trigliserida, dan penurunan high density
plasmalipoprotein (HDL).[98] [99] [100] [101] [102] [103] [104]
Hubungan lemak intra-abdominal dengan metabolisme abnormal tidak
didefinisikan secara jelas
The physiologic basis for this abnormal lipid profile appears to
be overproduction of apolipoprotein Bcontaining VLDL particles. The
apolipoprotein B production by the liver isprimarily
post-translational[309] and augmented by insulin and by the
increased availability of FFAs in the portal circulation, probably
as a result of increased lipolysis in the visceral adipose tissue.
Part of the post-translational regulation may be due to insulin and
fatty acidmediated increases in microsomal triglyceride transfer
protein levels that catalyze the transfer of lipids to
apolipoprotein B and decrease the ubiquination-dependent
degradation of apolipoprotein B.
Dasar fisiologi untuk hasil yang abnormal pada profil lipid
terjadi karena produksi yang berlebihan dari apolipoprotein B yang
mengandung partikel VLDL.
The suppression of lipoprotein lipase and very-low-density
lipoprotein (VLDL) production by insulin is defective in insulin
resistance, leading to increased free fatty acid (FFA) flux to the
liver and increased VLDL production, which results in increased
circulating triglyceride concentrations. The triglycerides are
transferred to low-density lipoprotein (LDL) and high-density
lipoprotein (HDL), and the VLDL particle gains cholesterol esters
by the action of the cholesterol ester transfer protein (CETP).
This leads to increased catabolism of HDL particles by the liver
and loss of apolipoprotein (Apo) A, resulting in low HDL
concentrations. The triglyceride-rich LDL particle is stripped of
the triglycerides, resulting in the accumulation of atherogenic
small, dense LDL particles.
The overproduction of VLDL triglyceride results in increased
transfer of VLDL triglyceride to HDL particles in exchange for HDL
cholesterol esters mediated by the cholesterol ester transfer
protein.[321] The triglyceriderich HDL is hydrolyzed by hepatic
lipase, which results in the generation of small HDL, which is
degraded more readily by the kidney, resulting in low HDL levels in
serum. Cholesterol ester transfer proteinmediated exchange of VLDL
triglyceride for LDL cholesterol esters and subsequent triglyceride
hydrolysis by hepatic lipase probably result in generation of the
small, dense LDL particles found in insulin-resistant subjects.
[
Penekanan lipoprotein lipase dan produksi very-low-density
lipoprotein (VLDL) terganggu oleh insulin terganggu pada resistensi
insulin, sehingga terjadi perubahan peningkatan masuknya asam lemak
bebas (FFA) ke dalam hati dan peningkatan produksi VLDL. Hal ini
menyebabkan peningkatan konsentrasi trigliserida yang bersirkulasi
meningkat. Trigliserida berubah menjadi low-density lipoprotein
(LDL) dan high-density lipoprotein (HDL), dan VLDL. Perubahan VLDL
menjadi HDL kolesterol ester dimediasi oleh kolesterol ester
transfer protein. Trigliserida yang kaya HDL di hidrolisis oleh
hepatic lipase, yang menghasilkan small HDL, yang lebih mudah
terdegradasi oleh ginjal, yang menyebabkan HDL serum menurun.
Perubahan VLDL menjadi LDL kolesterol ester dimediasi oleh
kolesterol ester transfer protein. Selanjutnya trigliserida akan
dihidroslisis oleh hepatic lipase yang menyebabkan partikel dense
LDL yang bersifat aterogenic
Insulin decreases endogenous glucose production by direct and
indirect mechanisms ( Fig. 30-10 ).[368] In itsdirect action,
portal insulin suppresses glucose production by inhibiting
glycogenolysis through an increasein phosphodiesterase activity
[369] [370] or changes in the assembly of protein phosphatase
complexes. [371][372] Insulin can also directly suppress
gluconeogenesis by inhibiting the activation of
phosphoenolpyruvatecarboxykinase transcription through the
insulin-dependent phosphorylation of the forkhead
transcriptionfactor (Foxo1 and perhaps FoxoA2), sequestering it in
the cytoplasm. [
Insulin menurunkan produksi glukosa hepatik dengan cara langsung
dan tak langsung. Pada aksi langsung insulin menekan produksi
glukosa dengan menghambat glikogenolisis dengan melalui peningkatan
aktivitas phospodiesterase atau perubahan pembentukan kompleks
protein fosfatse. Insulin juga dapat langsung menghambat
glukoneogenesis dengan menghambat aktivasi transkripsi
phosphoenolpyruvate carboxykinase melalui insulin-dependent
fosforilasi
In insulin resistance, insulin's ability to suppress lipolysis
in adipose tissue and glucagon secretion by alpha cells in the
islet results in increased gluconeogenesis. In addition, insulin
inhibition of glycogenolysis is impaired. Thus, both hepatic and
peripheral insulin resistance results in abnormal glucose
production by the liver.
Pada resistensi insulin, kemampuan insulin untuk menekan
lipolisis di jaringan adiposa dan sekresi glukagon oleh sel alfa
terganggu sehingga glukoneogenesis meningkat.Selain itu, fungsi
insulin menghambat glikogenolisis terganggu.Dengan demikian, hasil
resistensi r insulin perifer dan hati adalah produksi glukosa yang
abnormal oleh hati.