Panoramica e considerazioni cliniche I risultati dellHeart Protection Study sui pazienti diabetici Il legame tra Diabete e Aterosclerosi Copyright © 2003.

Panoramica e considerazioni cliniche

I risultati dell’Heart Protection Study sui pazienti diabetici

Il legame tra

Diabete e Aterosclerosi

Copyright © 2003 Merck Sharp & Dohme Corp., una controlllata di Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, U.S.A.Tutti i diritti riservati.

12-13-ZCR-2008-IT-1865-SS Data di Deposito AIFA 12/01/2010 www.univadis.it

Sfide e problemi nella gestione del diabete mellito di tipo 2

Il problema L’aterosclerosi è una importante ma sottovalutata complicanza associata con il diabete mellito

La sfidaLe terapie per ridurre il rischio di malattia coronarica (CHD) sono efficaci. La nostra sfida è quella di riuscire a trattare in maniera abitudinaria i pazienti affetti da diabete mellito con le terapie disponibili, unitamente ad un appropriato controllo del glucosio

Tratto da : Folsum AR et al Diabetes Care 1997;20:935-942; American Diabetes Association Diabetes Care 2002; 25 (suppl 1):S33-S49.

USA

2000: 15M

2025: 21.9M

GIAPPONE

2000: 6.9M

2025: 8.5M

EUROPA

2000: 30.8M

2025: 38.5M

AMERICALATINA

2000: 20M

2025: 42M

AFRICA

2000: 9.2M

2025: 21.5M

ASIA

2000: 71.8M

2025: 165.7M

OCEANIA

2000: 0.8M

2025: 1.5M

Tratto da : King H et al Diabetes Care 1998;21:1414-1431.

Il numero di persone colpite da diabete di tipo 2 raggiungerà i 300 milioni entro il 2025

Nel 2000, a circa 155 milioni di persone in tutto il mondo è stata fatta una diagnosi di diabete:– 83 milioni di donne e 72 milioni di uomini

Tra il 1995 e il 2025, l’incidenza del diabete negli adulti aumenterà di circa il 35% e il numero di persone affette da diabete crescerà del 122%

L’aterosclerosi è una patologia frequente nei nuovi casi di diabete mellito

Le malattie cardiovascolari sono una causa frequente di morbilità e mortalità in persone affette da diabete

Più del 50% dei pazienti con nuova diagnosi di diabete di tipo 2 mostra segni evidenti di malattia cardiovascolare

L’aterosclerosi è una delle principali cause di morte per i pazienti con diabete mellito – 75% per aterosclerosi coronarica– 25% per malattia cerebrale o vascolare periferica

Più del 75% delle ospedalizzazioni dei diabetici avvengono a causa di malattia coronarica

Tratto da : Amos AF et al Diabet Med 1997;14:S7-S85; Hill Golden S Adv Stud Med 2002;2:364-370; Haffner SM et al N Engl J Med 1998;339:229-234; Sprafka JM et al Diabetes Care 1991;14:537-543.

Tratto da : Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28.

Due terzi dei diabetici muoiono per malattia cardiovascolare

Nei diabetici, le complicanze macrovascolari, comprese la cardiopatia coronarica (CHD), l’ictus e la malattia vascolare periferica, sono le principali cause di morbilità e mortalità

67%

CHD, ictus, e malattia vascolare perifericaAltro

Cause di mortalità in pazienti diabetici

Molti pazienti diabetici non sopravvivono al primo IM

Mortalità dopo il primo IM in pazienti con e senza diabete

IM = Infarto Miocardico

*p<0.001Tratto da : Miettinen H et al Diabetes Care 1998;21:69-75.

Periodo successivo al primo IM

Tas

so d

i M

ort

alit

à (

%) Con diabete

Senza diabete

0

10

20

30

40

50 44%*

33%37%*

20%

Uomini Donne

1 anno, ospedalizzati e non-ospedalizzati

n=437 n=2699 n=183 n=743

I diabetici hanno livelli di rischio di IM paragonabili a quelli di pazienti che hanno avuto pregresso IM

Tratto da : Haffner SM et al N Engl J Med 1998;339:229-234.

20%19%

0

5

10

15

20

25

diabete (senza pregresso IM)(n=890)

pregresso IM (senza diabete)(n=69)

Inci

den

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i IM

fat

ale

o

no

n-f

atal

e (%

)

Tipologia di paziente

Pazienti con diabete ma senza pregresso IM hanno lo stesso livello di rischio di IM di un paziente non diabetico con pregresso IM

Questi dati forniscono un razionale per applicare ai diabetici con fattori di rischio cardiovascolare lo stesso trattamento aggressivo applicato su pazienti non diabetici con pregresso IM

I diabetici presentano un aumento dei fattori di rischio cardiovascolare

Fattori di Rischio Tipo 1 Tipo 2

DislipidemiaLDL piccole e dense + ++Aumentata apoB + ++Basse HDL +/– ++Ipertrigliceridemia ++ ++

Ipertensione + ++Iperinsulinemia/insulino-resistenza + ++Obesità – ++Storia familiare di aterosclerosi – +Fumo di sigarette – –

+ = aumento moderato rispetto alla popolazione di non-diabetici; ++ = aumento marcato rispetto alla popolazione di non-diabetici; – = nessun aumento rispetto alla popolazione di non-diabetici; LDL = lipoproteine a bassa densità; apoB = apolipoproteina B; HDL = lipoproteine ad alta densità

Tratto da : Chait A, Bierman EL. In: Joslin's Diabetes Mellitus. 13th ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1994:648-664.

Maggiore rischio di mortalità con diabete + 1 fattoredi rischio che senza diabete + 3 fattori di rischio*

140

120

100

80

60

40

20

0

Con diabeteSenza diabete

Tas

so d

i mo

rtal

ità

CV

ag

giu

stat

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tà s

u

10.0

00 p

erso

ne/

ann

o

*Colesterolo totale >200 mg/dl, fumo, pressione arteriosa sistolica >120 mmHg

Tratto da : Stamler J et al Diabetes Care 1993;16:434-444.

nessuno uno solo solo due tutti e tre

Fattori di Rischio

CV = cardio-vascolare

Tratto da : Stamler J et al Diabetes Care 1993;16:434-444.

Mo

rtal

ità

CV

su

10.

000

per

son

e/an

no

Con diabeteSenza diabete

Colesterolo Totale (mmol/L)

0

20

40

60

80

100

120

140

<4.7 4.7–5.1 5.2–5.7 5.8–6.2 6.3–6.7 6.8–7.2 >7.3

160

Diabetici con bassi livelli di colesterolo sono a rischio maggiore di

mortalità CV rispetto a non-diabetici con elevati livelli di colesterolo

Livelli “normali” di LDL nei diabetici possono ingannare...

Particelle di LDL piccole e dense sono più aterogene

Con diabete

Particelle di LDL

Livello “normale” di LDL, ma:Livello “normale” di LDL

Senza diabete Particelle di LDL

Numero di particelle LDLConcentrazione di apoB

Minore

Rischio di malattia coronarica

Maggiore

LDL piccole e dense: ad ogni particella corrisponde una molecola di apoB

Tratto da : Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.

apoB

LDL

Nei diabetici le complicanze macrovascolari sono due volte maggiori rispetto a quelle microvascolari

20%

9%

0

5

10

15

20

25

Complicanze macrovascolari Complicanze microvascolari

Dia

bet

ici

che

svil

up

pan

o c

om

pli

can

ze

entr

o 9

an

ni

dal

la d

iag

no

si

(%)

Tratto da : Turner R et al Ann Intern Med 1996;124:136-145.

n=5102 n=5102

NS = non significativo; PVD = malattia vascolare periferica *Per 1000 pazienti/anno**Eventi microvascolari e macrovascolari combinati

Tratto da : United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) Lancet 1998;352:837-853.

Nello studio UKPDS

Un intenso controllo della glicemia ha ridotto significativamente le malattie microvascolari

Incidenza*Controllo Controllo glicemico glicemiconormale intenso Riduzione %(n=2729) (n=1138) del rischio p

Eventi Macrovascolari IM 17.4 14.7 16 0.052Ictus 5.0 5.6 –11 NSPVD 1.6 1.1 35 NS

Mortalità diabete-correlata 11.5 10.4 10 NSMortalità per tutte le cause 18.9 17.9 6 NSEventi Microvascolari 11.4 8.6 25 0.0099Tutti gli eventi** 46.0 40.9 12 0.029

Aumento % del rischio CHD

LDL pari a 1 mmol/L 57 HDL pari a 0.1 mmol/L –15 Pressione arteriosa sistolica pari a 10 mmHg 15 Livello diHbA1c pari a 1% 11 Il fumo è un altro importante fattore di rischio CHD

Tratto da : Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828.

Questi dati dimostrano l’importanza di ridurre i livelli di LDL per diminuire il rischio di cardiopatia coronarica (CHD) nei diabetici. Il controllo della glicemia è altrettanto importante per ridurre il rischio di complicanze microvascolari.

Nello studio UKPDS

Il colesterolo LDL si è rivelato il miglior predittore del rischio di malattia coronarica nei diabetici

Linee Guida sulle dislipidemie per i pazienti diabetici

Linee Guida della American Diabetes Association

Livello di inizio Livello di inizioAdulti con diabete Obiettivo LDL della dieta della terapia farmacol.

Senza CHD <100 mg/dl 100 mg/dl 130 mg/dlCon CHD <100 mg/dl 100 mg/dl 100 mg/dl

“...persone con diabete di tipo II di solito presentano una prevalenza di particelle LDL più piccole e più dense, che probabilmente aumentano la aterogenicità….”

Tratto da : American Diabetes Association Diabetes Care 2002;25(suppl 1):S33-S49; American Diabetes Association Diabetes Care 2002;25(suppl 1):S74-S77.

I pazienti diabetici necessitano di una terapia ipolipemizzante in quanto un controllo efficace della glicemia migliora i livelli plasmatici di LDL o HDL soltanto in misura modesta

Il rischio di CHD aumenta con il diabete Obiettivo LDL: <100 mg/dl (2,5 mmol/l)

– Per pazienti diabetici o con patologia cardiovascolare accertata

Tratto da De Backer G et al Eur Heart J 2003;24:1601-1610.

Linee Guida sulle dislipidemie per i pazienti diabetici Linee Guida delle società europee

“…nei pazienti diabetici, il valore (di colesterolo) da raggiungere dovrebbe essere più basso….”


National Cholesterol Education Program (NCEP)

Il diabete è un equivalente del rischio di cardiopatia coronarica (CHD):– il diabete conferisce lo stesso rischio di una storia familiare di CHD– pazienti con diabete presentano un tasso di mortalità post-IM insolitamente

elevato

Livello di inizio Livello di inizio Adulti con diabete Obiettivo LDL della dieta della terapia farmacol.

Con o senza CHD <100 mg/dl 100 mg/dl 130 mg/dl(100–129 mg/dl:

terapia farmacol. opzionale)

Tratto da : Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497.

Una intensa strategia di prevenzione della malattia coronarica è consigliabile [per pazienti diabetici] che abbiano i livelli di LDL come obiettivo primario di trattamento


International Atherosclerosis Society

Tutti i pazienti dovrebbero modificare lo stile di vita

Terapia farmacol. Terapia farmacol.Adulti con diabete Obiettivo LDL consigliabile opzionale

Rischio elevato* <100 mg/dl 100 mg/dl <100 mg/dl

Fattori di rischio multipli**<130 mg/dl 130 mg/dl <130 mg/dl

*I pazienti ad alto rischio comprendono quelli con CHD conclamata (storia di IM, angina stabile o instabile, o procedure di rivascolarizzazione coronariche), forme non-coronariche di malattia aterosclerotica o fattori di rischio multipli (rischio a 10 anni > 20%)**Fattori di rischio che modificano gli obiettivi LDL sono il fumo, l’ipertensione, i bassi livelli di HDL, e l’età avanzata (uomini 45 anni; donne 55 anni).

Tratto da : International Atherosclerosis Society Harmonized Clinical Guidelines on Prevention of Atherosclerotic Vascular Disease. Available at: http://www.athero.org/download/guidelines.pdf.

“I pazienti con diabete vanno incontro ad una significativa riduzione del rischio cardiovascolare attraverso il controllo di altri fattori di rischio. . . comprese le LDL”

Heart Protection Study con simvastatina 40mg

Risultati sul diabete

Quasi 6000 uomini e donne, di 40–80 anni con diabete mellito– 1981 individui con storia di CHD– 3982 individui senza storia di CHD

Randomizzati a simvastatina 40 mg o placebo

Durata media del follow-up: 5 anni

Obiettivo—valutare i benefici a lungo termine di simvastatina 40mg e/o degli antiossidanti nei diabetici con o senza CHD, indipendentemente dai livelli di colesterolo

Endpoint primari—primi eventi coronarici maggiori* e primi eventi vascolari maggiori**

Statine non considerate chiaramente indicate o controindicate dai medici curanti dei pazienti

*IM non-fatale o morte per malattia coronarica **Eventi coronarici maggiori, ictus di qualunque tipo e rivascolarizzazioni coronariche o non-coronariche

Tratto da : Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741; Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016


9 su 10 pazienti con diabete hanno raggiunto l’obiettivo di C-LDL*

*Dopo 4 mesi

**Queste popolazioni di pazienti sono diverse da quelle riportate nelle successive pubblicazioni dell’HPS (3982 and 1981) perchè 3 pazienti sono stati riclassificati dopo il periodo iniziale di 4 mesi. Le percentuali di pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo LDL comunque non hanno subito alcuna variazione.***Basato su un campione random di pazienti diabetici

Tratto da : Armitage J, Collins R Heart 2000;84:357-360

92% 91%

0

20

40

60

80

100

Senza CHD Con CHD

I risultati a 5 anni dell’Heart Protection Study (HPS) sui quasi 6000 pazienti diabetici con o senza CHD hanno indicato che il 92% dei pazienti con diabete, ma senza CHD, e il 91% dei pazienti con CHD che sono stati trattati con simvastatina 40 mg ha raggiunto l’obiettivo di trattamento di LDL<3 mmol/L (115 mg/dl) fissato dalle Linee Guida Europee***

Paz

ien

ti (

%)

n=3985** n=1978**


Impatto sui primi eventi vascolari maggiori

25.2

19.8

0

10

20

30

Tutti i pazienti*

Paz

ien

ti c

on

eve

nti

va

sco

lari

mag

gio

ri

entr

o 5

an

ni (

%)

2585pazienti

con eventi

*Inclusi pazienti con CHD, malattia occlusiva delle arterie non-coronariche, diabete, o ipertensione trattata

Tratto da : Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.

-24%(p<0,0001)

2033pazienti

con eventi

PlaceboSimvastatina 40mg

25.1

20.2

Pazienti con diabete

748pazienti

con eventi601

pazienticon eventi

n=10,267 n=10,269 n=2985 n=2978

-22%(p<0,0001)

360

269

0

200

300

400

Tutti i pazienti*

Nu

me

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i

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gg

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00

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ti e

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o 5

an

ni

2585pazienti

con 3697 eventi

*Inclusi pazienti con CHD, malattia occlusiva delle arterie non-coronariche, diabete, o ipertensione trattata

Tratto da : Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.

91 eventi evitatiper 1000 pazienti

trattati con simvastatina

2033pazienticon 2763

eventi


371

286

Pazienti con diabete

748pazienticon 1109

eventi

85 eventi evitati per 1000 pazienti

trattati con simvastatina

601pazienticon 852eventi

n=10,267 n=10,269 n=2985 n=2978

100


Impatto sui primi e successivi eventi vascolari maggiori


Eventi coronarici maggiori, ictus e rivascolarizzazioni nei pazienti diabetici

0

10

15

Eventi coronarici maggiori

Ictus Rivascolarizzazioni

Paz

ien

ti c

on

eve

nti

en

tro

5 a

nn

i (%

)

n=2985 n=2978 n=2985 n=2978 n=2985 n=2978


12.6

6.5

9.4

5.0

10.4

8.7


5

-27% (p<0,0001)

-24% (p<0,01)

-17% (p=0,02)


Eventi vascolari maggiori in pazienti diabetici senza CHD

0

5

10

15

Paz

ien

ti c

on

eve

nti

vas

cola

ri

mag

gio

ri e

ntr

o 5

an

ni (

%)

-33%(p=0,0003)

Placebo

n=1455

13.5

n=1457

9.3

Simvastatina 40


0

5

10

20

25

Livelli al basale di LDL<3.0 mmol/L

20.9

15.7

n=1207 n=1219

Livelli al basale di LDL<3.0 mmol/L

senza CVD

11.1

8.0

n=668 n=675Paz

ien

ti c

on

eve

nti

vas

cola

ri

mag

gio

ri e

ntr

o 5

an

ni (

%)

-27% (p=0,0007) Placebo

Simvastatina 40mg

15



Eventi vascolari maggiori in pazienti diabetici con bassi livelli di C-LDL

-30% (p=0,0005)

0

10

20

30

Controllo glicemico non ottimale(HbA1C 7.0%)

Controllo glicemico ottimale(HbA1C <7.0%)

n=1355 n=1334 n=1595 n=1610

27.5

22.6 22.6

18.3

-21% (p=0,002)

Paz

ien

ti c

on

eve

nti

vas

cola

ri

mag

gio

ri e

ntr

o 5

an

ni (

%)




Eventi vascolari maggiori nei pazienti diabetici in base al controllo glicemico

-21% (p=0,002)

0

10

20

30

Pa

zie

nti

co

n e

ve

nti

va

sc

ola

ri

ma

gg

iori

en

tro

5 a

nn

i (%

)

Senza ipertensione trattata

22.3

17.9

n=1783 n=1782

Con ipertensionetrattata

29.1

23.6

n=1202 n=1196

Normali

n=646

24.0

19.6

n=629

Obesi

n=1123

24.020.3

n=1060

Placebo

Simvastatina 40mg

0

10

20

30

Indipendentemente da ipertensione trattata

Indipendentemente dall’indice

di massa corporea

Tratto da . Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.


Eventi vascolari maggiori nei pazienti diabetici in base a

ipertensione trattata o obesità

-21% (p<0,05)

-17% (p<0,05)

-22% (p<0,05)

-22% (p<0,05)

Paz

ien

ti c

on

eve

nti

vas

cola

ri

mag

gio

ri e

ntr

o 5

an

ni

(%)

0

10

20

30

40

Età <65 anni

20.1

15.7

n=1696 n=1675

Età 65 anni

31.6

25.9

n=1289 n=1303

Uomini

n=2083

27.8

22.8

n=2064

Donne

n=902

18.6

14.2

n=914

Placebo

Simvastatina 40mg

0

10

20

30

40

-24% (p<0,05)

Indipendentemente dall’età Indipendentemente dal sesso



Eventi vascolari maggiori nei pazienti diabetici in base a età e sesso

-21% (p<0,05) -21%

(p<0,05)

-25% (p<0,05)


Simvastatina 40 mg ha avuto un profilo di sicurezza simile al placebo

0

2

4

6

8

Pa

zie

nti

(%

)

10

Simvastatina 40 (n=10,269)

4.8%

Placebo(n=10,267)

5.1%

100


Interruzioni della terapia a causa di qualsiasi evento avverso

Dati relativi all’intera popolazione dell’HPS

Percentuale di pazienti con dolore muscolare nell’arco dello studio

Anno 1 2 3 4 5 6

Simvastatina 40 mg 5 6 6 6 6 7

Placebo 5 6 6 6 7 7

Il rischio di miopatia* con simvastatina 40 mg è stato dello 0,01% superiore al placebo su base annualizzata


Simvastatina 40 mg simile al placebo nell’incidenza di dolore muscolare

*Miopatia definita come dolori muscolari in aggiunta a valori di creatin-chinasi > 10 volte oltre il limite superiore della norma


Dati relativi all’intera popolazione dell’HPS

0

10

15

Tutti i pazienti Pazienti diabetici

n=7697 n=7999 n=2172 n=2291 n=5525 n=5708

Tratto da: Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.

8.9

12.9

7.1

10.7

–1.8(p<0.0001)

–2.2(p<0.05)

7.4

5.7

–1.7(p<0.001)


5

Pazientinon diabetici

Au

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on

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l/L

)


Effetto della simvastatina sulla funzione renale

I pazienti diabetici sono particolarmente soggetti ad eventi coronarici e molti non sopravvivono al primo IM

Nello studio UKPDS e in tutte le principali linee guida, le LDL sono state identificate come il target primario per la riduzione del rischio di cardiopatia coronarica nei pazienti diabetici

Nell’UKPDS, un attento controllo della glicemia ha ridotto significativamente gli eventi microvascolari come la retinopatia; inoltre, ha determinato anche una lieve e non-significativa riduzione degli eventi macrovascolari, quali IM e ictus

I pazienti diabetici necessitano di una terapia ipolipemizzante poichè un efficace controllo della glicemia migliora solo lievemente i livelli plasmatici di LDL o HDL; tale miglioramento solitamente non è sufficiente per raggiungere i livelli raccomandati dalle linee guida

Tratto da : American Diabetes Association Diabetes Care 2002;25(suppl 1):S33-S49; Miettinen H et al Diabetes Care 1998;21:69-75; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285: 2486-2497; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group Lancet 1998;352:837-853; American Diabetes Association Diabetes Care 2002;25(suppl 1):S74-S77; Wood D et al Atherosclerosis 1998;140:194-270.


Conclusioni (1)

In quasi 6000 pazienti diabetici oltre il 90% dei pazienti in trattamento con simvastatina 40mg ha

raggiunto l’obiettivo LDL fissato dalle Linee Guida Europee* simvastatina 40mg ha ridotto significativamente il rischio di

– eventi vascolari maggiori del 22% (p<0.0001)– ictus del 24% (p=0.01)– rivascolarizzazioni del 17% (p=0.02)

i benefici di simvastatina 40mg sono stati evidenti indipendentemente da una storia pregressa di CHD, dal controllo della glicemia, dai livelli di LDL al basale, dal grado di ipertensione, da obesità, età, e sesso

la terapia con simvastatina 40mg è stata ben tollerata e il profilo di sicurezza è risultato simile al placebo

*dal quarto mese, sulla base di un campione random di pazienti diabetici dell’HPS

Tratto da : Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; Armitage J, Collins R Heart2000;84:357-360; Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.


Conclusioni (2)


Implicazioni cliniche

Sulla base dei risultati dell’HPS, una terapia a base di simvastatina 40 mg/die dovrebbe essere somministrata regolarmente a tutti i pazienti con diabete– simvastatina 40 mg è la sola statina con provate evidenze

su un’ampia gamma di pazienti diabetici capace di ridurre il rischio di eventi coronarici maggiori ridurre il rischio di ictus ridurre il rischio di rivascolarizzazioni sia coronariche che non-coronariche ridurre il rischio di sviluppare complicanze macrovascolari

periferiche (comprese rivascolarizzazioni periferiche, amputazioni di arti e ulcere della gamba)


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Panoramica e considerazioni cliniche I risultati dellHeart Protection Study sui pazienti diabetici Il legame tra Diabete e Aterosclerosi Copyright © 2003.

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