Differenziazione Differenziazione neuroendocrina: neuroendocrina: ricadute ricadute cliniche cliniche
Differenziazione Differenziazione neuroendocrina:neuroendocrina:ricadute clinichericadute cliniche
Cellule neuroendocrineCellule neuroendocrine
normalmente localizzate in acini e dottinormalmente localizzate in acini e dotti AR, PSA neg, non proliferantiAR, PSA neg, non proliferanti controllo di proliferazione, omeostasi, controllo di proliferazione, omeostasi,
secrezionesecrezione ChrA e B, CCK, GRP, istamina, ChrA e B, CCK, GRP, istamina,
serotonina, somatostatina, NSE, PHRP, serotonina, somatostatina, NSE, PHRP, et al.et al.
transdifferenziazione cellulare transdifferenziazione cellulare
Cellule neuroendocrineCellule neuroendocrine
>NE >aggressività biologica>NE >aggressività biologica >NE >più rapida ormonorefrattarietà >NE >più rapida ormonorefrattarietà >NE >peggiore prognosi >NE >peggiore prognosi
Deprivazione androgenica (LHRH o Deprivazione androgenica (LHRH o 5ARIs) induce NED5ARIs) induce NED
Cellule neuroendocrine e Cellule neuroendocrine e oncologiaoncologia
Cellule NE vereCellule NE vere
Carcinomi NE puriCarcinomi NE puri Prevalenza : <0.1%Prevalenza : <0.1% Rapida evoluzioneRapida evoluzione Pessima prognosiPessima prognosi
Cellule NE Cellule NE transdifferenziate da transdifferenziate da PCaPCa
Adenocarcinomi Adenocarcinomi prostatici con NEDprostatici con NED
Prevalenza: 5-100%Prevalenza: 5-100% Lenta (?) evoluzioneLenta (?) evoluzione Prognosi cattivaPrognosi cattiva
Compartimento epiteliale
Compartimento neuroendocrino
Compartimento stromale
Androgen depletion, VIP, bombesin, calcitonin, growth
factors and cytokines
Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin, serotonin, growth
factors and cytokines
PCa + NED
TERAPIA
ORMON ALE
Attività neuroendocrina Attività neuroendocrina prostaticaprostatica
Monitoraggio NED?Monitoraggio NED? Quali markers?Quali markers? Plasmatici (ChrA) meglio di IHC?Plasmatici (ChrA) meglio di IHC?
Tessuto bioptico o naive?Tessuto bioptico o naive? Quali kit per dosaggio ChrA?Quali kit per dosaggio ChrA? Quali cut off per dare una positività? Quali cut off per dare una positività?
Poche certezze, molte
speculazioni!
NeuroendocrineNeuroendocrine-differentiation -differentiation
NeuroendocrineNeuroendocrine-differentiation -differentiation
NeuroendocriNeuroendocrine-ne-
differentiation differentiation
NeuroendocriNeuroendocrine-ne-
differentiatiodifferentiation n
Roudier, J Clin Pathol 2004;57:321–323
chromogranin-Achromogranin-A
NeuroD1 & ChrA in PCaNeuroD1 & ChrA in PCa
hormones, GF, autocrine-paracrine regulatory loops,
stromal-epithelial interactions
typical NE cells, rare, ChrA+, Serotonin+, probably AR+
Prostate cellNE and prostate cells homeostasis and proliferation
NE cell
differentiation or trans-differentiation
towards NE phenotypeandrogen deprivation
therapycAMP induction
adrenergic agents (stress)
NeuroD1
proliferation differentiation
Neuro-D1
Proliferation Androgen-independence
NE cell
TGF, NGF, KGF, VEGF, neurotropin,
bombesin
GABAimidazol-4-acetate
indol-3-acetateglicine
IL8
AR activationincreased AR activity
increased AR sensitivityProstate cell
Via CXCR2
Via CXC
R1
autocrine loop
stimulation
Variazione dei recettori per la somatostatina durante la progressione dei tumori neuroendocrini
puri e dell’adenocarcinoma prostatico
Normal epithelialcells
Primaryadenocarcinoma
Undifferentiatedadenocarcinoma
SST-
SST-Normal NE cells
Well differentiatedNE tumor
UndifferentiatedNE tumor
SST +
SST +
SST -
SST-
SST-
SST+
SST+
Nuovi concreti spazi Nuovi concreti spazi terapeuticiterapeutici
Farmaci contro enzimi del Farmaci contro enzimi del metabolismo cellulare e/o della sintesi metabolismo cellulare e/o della sintesi e della neurotrasmissionee della neurotrasmissione
Analoghi somastostatinaAnaloghi somastostatina
Chemioterapia (taxani, etoposide, Chemioterapia (taxani, etoposide, platino)platino)
Quale ricaduta clinica?Quale ricaduta clinica?
A journey of one thousand miles begins with a single step.
Lao-Tzu
Compartimento epiteliale
Compartimento neuroendocrino
Compartimento stromale
Androgen depletion, VIP, bombesin, calcitonin, growth
factors and cytokines
Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin, serotonin, growth
factors and cytokines
Ab contro bombesin/GRP inibiscono Ab contro bombesin/GRP inibiscono linee cellulari di CaP in vitro linee cellulari di CaP in vitro
Inibitori di serotonina inibiscono Inibitori di serotonina inibiscono linee cellulari di CaP in vitro linee cellulari di CaP in vitro
Amiloride, carbidopa, flumazenil Amiloride, carbidopa, flumazenil determinano riduzione di ca. 40% determinano riduzione di ca. 40% della crescita tumorale nel topodella crescita tumorale nel topo
Compartimento epiteliale
Compartimento neuroendocrino
Compartimento stromale
Androgen depletion, VIP, bombesin, calcitonin, growth
factors and cytokines
Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin, serotonin, growth
factors and cytokines
Somatostatina &Co.Somatostatina &Co.
Somatostatina e analoghi sono stati Somatostatina e analoghi sono stati usati in varie forme di neoplasie usati in varie forme di neoplasie endocrine con vario successo endocrine con vario successo
meccanismo di azione più complesso meccanismo di azione più complesso e mediato da mediatori secondari e mediato da mediatori secondari (IGF)(IGF)
Problematiche relative alle isoforme Problematiche relative alle isoforme recettorialirecettoriali
SomatostatinaSomatostatina
Effetti direttiEffetti diretti Inibizione segnali Inibizione segnali
mitogenimitogeni Induzione apoptosiInduzione apoptosi
Effetti indirettiEffetti indiretti Inibizione fattori di Inibizione fattori di
crescita e ormoni crescita e ormoni Riduzione angiogenesiRiduzione angiogenesi Effetto Effetto
immunomodulatorioimmunomodulatorio
Somatostatina &Co.Somatostatina &Co.
Lanreotide ed octreotide attive (studi Lanreotide ed octreotide attive (studi su piccole serie o casi clinici)su piccole serie o casi clinici)
Ottimo profilo di tollerabilità Ottimo profilo di tollerabilità (che gli
estrogeni non hanno) con tossicità GI lieve con tossicità GI lieve Non monoterapiaNon monoterapia Non ci sono RCTNon ci sono RCT Proposta Proposta
Schmid, Urol Int 2008; 81: 17-22Nelson, PCPD 2006; 1-9
Proposta Proposta KPNE-GSTU-09KPNE-GSTU-09 Studio multicentrico, randomizzato, prospettico fase II-Studio multicentrico, randomizzato, prospettico fase II-
IIIIII 78 pazienti reclutati in 1 anno, durata 3 anni78 pazienti reclutati in 1 anno, durata 3 anni ENDOPOINTS: risposta biochimica, obiettiva e ENDOPOINTS: risposta biochimica, obiettiva e
soggettivasoggettiva CAP T3-T4, N0-3, M0-1 in progressione sotto LHRH CAP T3-T4, N0-3, M0-1 in progressione sotto LHRH
analogo +/- AA e con componente NE istologica o analogo +/- AA e con componente NE istologica o biochimica, biochimica, Test < 0.5 ng/ml, incremento PSA Test < 0.5 ng/ml, incremento PSA >50% rispetto al valore minimo raggiunto con la >50% rispetto al valore minimo raggiunto con la precedente terapia e/o progressione soggettiva e/o precedente terapia e/o progressione soggettiva e/o progressione oggettiva confermate da almeno un progressione oggettiva confermate da almeno un mese mese
CGA superiore al limite massimo della normaCGA superiore al limite massimo della norma
Proposta Proposta KPNE-GSTU-09KPNE-GSTU-09 Braccio A: Braccio A: Analogo LHRH + Docetaxel (75 mg/mq Analogo LHRH + Docetaxel (75 mg/mq
e.v, 90gtt/min, ogni 21 giorni) e prednisone (5 mg x e.v, 90gtt/min, ogni 21 giorni) e prednisone (5 mg x 2/die, x os) per 6 cicli o sino progressione o necessità 2/die, x os) per 6 cicli o sino progressione o necessità di sospensione per tossicitàdi sospensione per tossicità
Braccio B: Braccio B: Analogo LHRH + Docetaxel (75 mg/mq Analogo LHRH + Docetaxel (75 mg/mq e.v, 90gtt/min, ogni 21 giorni per 6 cicli) e e.v, 90gtt/min, ogni 21 giorni per 6 cicli) e prednisone (5 mg x 2/die, x os) o sino progressione o prednisone (5 mg x 2/die, x os) o sino progressione o necessità di sospensione per tossicitànecessità di sospensione per tossicità
+ Lanreotide 120 mg s.c. ogni 28 giorni per i primi 3 + Lanreotide 120 mg s.c. ogni 28 giorni per i primi 3 mesi mantenimento della terapia nei responders per mesi mantenimento della terapia nei responders per complessivi 12 mesicomplessivi 12 mesi
ConclusioniConclusioni
Difficoltà a monitorare un’attività su cui Difficoltà a monitorare un’attività su cui interferiscono volume prostatico, farmaci, interferiscono volume prostatico, farmaci, produzione non-NE, natura focale NEDproduzione non-NE, natura focale NED
Meglio outcomes come variabili paziente-Meglio outcomes come variabili paziente-dipendente (dolore, QoL, PS)dipendente (dolore, QoL, PS)
Necessità di studi clinici di buona qualitàNecessità di studi clinici di buona qualità
SuggerimentiSuggerimenti
Non ChrA a tutti!Non ChrA a tutti!
Se BAT o CRPC oltre la T, il dosaggio della ChrA Se BAT o CRPC oltre la T, il dosaggio della ChrA potrebbe essere utile perché potrebbe potrebbe essere utile perché potrebbe modificare le scelte terapeutichemodificare le scelte terapeutiche
Terapia con desametasone + lanreotide + Terapia con desametasone + lanreotide + LHRH supportata e proponibile per comodità LHRH supportata e proponibile per comodità uso, agevole somministrazione, scarsa tossicitàuso, agevole somministrazione, scarsa tossicità
Conclusioni : quale strategia?Conclusioni : quale strategia?
Opzione 1• non specifica• solo citotossica• efficace su sopravvivenza e non su QoL
Opzione 2• bersaglio NE
• prima proapoptotica e poi citotossica
•miglioramento sopravvivenza e QoL
Chemioterapia Antisurvival +
ormoni