néoadjuvant et adjuvant du de la invasif

Traitement néoadjuvant et adjuvant du cancer de la vessie invasif 

 Comité de l’évolution des pratiques en oncologie  

(CEPO)  

Juillet 2011

CEPO 2011‐02 

Ce guide constitue un outil d’aide à la décision clinique fondé sur les données probantes. Il a été élaboré par le Comité de l’évolution des pratiques en oncologie (CEPO) en partenariat avec des cliniciens 

experts. Son contenu n’engage que ses auteurs. 

Il ne se substitue pas à la Liste de médicaments – établissements prévue à l’article 116 de la Loi sur les Services de Santé et les Services sociaux, laquelle constitue le cadre général de la fourniture de 

médicaments dans les établissements de santé.  

Ce document n’est disponible qu’en version électronique à l’adresse www.msss.gouv.qc.ca/cancer.  Le genre masculin utilisé dans ce document désigne aussi bien les femmes que les hommes.    Dépôt légal Bibliothèque et Archives nationales du Québec, 2011 Bibliothèque et Archives Canada, 2011  ISBN : 978‐2‐550‐62550‐6 (version PDF) 

Tous droits réservés pour tous pays. La reproduction, par quelque procédé que ce soit, la traduction ou la  diffusion  de  ce  document,  même  partielles,  sont  interdites  sans  l’autorisation  préalable  des Publications du Québec. Cependant,  la  reproduction partielle ou  complète de  ce document à des  fins personnelles et non  commerciales est permise, uniquement  sur  le  territoire québécois et à  condition d’en mentionner la source. 

© Gouvernement du Québec, 2011 

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Le guide Traitement néoadjuvant et adjuvant du cancer de  la vessie  invasif a été préparé par  le Comité de l’évolution des pratiques en oncologie. La production de ce document a été rendue possible grâce au soutien financier de la Direction québécoise du cancer du ministère de la Santé et des Services sociaux. 

Rédaction Docteur Ghislain Cournoyer, hématologue et oncologue médical, Hôpital régional de Saint‐Jérôme (CSSS de Saint‐Jérôme) Madame Stéphanie Goulet, Ph.D., méthodologiste, Direction québécoise du cancer (MSSS) Docteur Wassim Kassouf, urologue, Hôpital Général de Montréal (CUSM) Docteur Louis Lacombe, urologue, Hôtel‐Dieu de Québec (CHUQ) Docteur Marc Lalancette, hématologue et oncologue médical, Hôtel‐Dieu de Québec (CHUQ) Madame Mélanie Morneau, M.Sc., MBA, méthodologiste, Direction québécoise du cancer (MSSS) 

Révision externe Docteur Frédéric Pouliot, urologue, Hôtel‐Dieu de Québec (CHUQ) Docteur Denis Soulières, hématologue et oncologue médical, Hôpital Notre‐Dame (CHUM) Docteur Simon Tanguay, urologue, Hôpital Général de Montréal (CUSM) Docteur Daniel Taussky, radio‐oncologue, Hôpital Notre‐Dame (CHUM) 

Révision interne et adoption Comité de l'évolution de la pratique en oncologie Exécutif :  Docteur Félix Couture, président, hématologue et oncologue médical, Hôtel‐Dieu de Québec (CHUQ) 

Docteure Isabelle Roy, vice‐présidente, radio‐oncologue, Hôpital Notre‐Dame (CHUM) Monsieur Alain Bureau, pharmacien, Hôpital Sainte‐Croix (CSSS Drummond) (jusqu’au 31 mars 2011)  Madame Mélanie Kavanagh, coordonnatrice, Ph.D., Direction québécoise du cancer (MSSS) 

Membres :  Monsieur Jim Boulanger, Ph.D., méthodologiste, CEPO/INESSS Docteur Ghislain Cournoyer, hématologue et oncologue médical, Hôpital régional de Saint‐Jérôme (CSSS de Saint‐Jérôme) Madame  Nicole  Déry,  coordonnatrice  scientifique,  représentante  de  la  Direction  scientifique  de l’inscription du médicament, INESSS Madame Suzanne Frenette, pharmacienne, Hôpital Maisonneuve‐Rosemont Docteur Normand Gervais, chirurgien, Centre hospitalier régional du Grand‐Portage (CSSS de Rivière‐du‐Loup) Madame Stéphanie Goulet, Ph.D., méthodologiste, Direction québécoise du cancer (MSSS) Monsieur  Jean‐Marie  Lance,  conseiller  scientifique principal,  représentant de  la Direction de  l’ETMIS, INESSS Docteur Bernard Lespérance, hématologue et oncologue médical, Hôpital du Sacré‐Cœur de Montréal, représentant du GEOQ Monsieur Sylvain L’Espérance, Ph.D., méthodologiste, CEPO/INESSS Madame Nathalie Letarte, pharmacienne, Hôpital Saint‐Luc (CHUM), représentante du PGTM Madame Mélanie Morneau, M.Sc., MBA, méthodologiste, Direction québécoise du cancer (MSSS) Docteur Jean‐François Ouellet, chirurgien, Hôtel‐Dieu de Québec (CHUQ) Madame Mireille Poirier, pharmacienne, Hôtel‐Dieu de Québec (CHUQ) Monsieur Éric Potvin, Ph.D., méthodologiste, CEPO/INESSS Docteur Raghu Rajan, hématologue et oncologue médical, Hôpital Général de Montréal (CUSM) Docteur Benoît Samson, hématologue et oncologue médical, Hôpital Charles LeMoyne Docteur Lucas Sideris, chirurgien, Hôpital Maisonneuve‐Rosemont Madame Lucie Surprenant, pharmacienne, Centre hospitalier St. Mary's Docteur François Vincent, radio‐oncologue, Pavillon Sainte‐Marie (CSSS de Trois‐Rivières) 

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RÉSUMÉ 

La  Société  canadienne  du  cancer  et  l’Institut  national  du  cancer  du  Canada  estiment  que,  en  2011, 2 480 nouveaux  cas  de  cancer  de  la  vessie  seront  diagnostiqués  au  Québec  et  440  décès  seront enregistrés. Le cancer de la vessie est diagnostiqué environ trois fois plus fréquemment chez les hommes que chez  les  femmes, et 80 % de  tous  les cancers de  la vessie surviennent dans  la population âgée de 60 ans  ou  plus.  Environ  90 %  des  cancers  de  la  vessie  présentent  une  histologie  à  cellules transitionnelles, les autres cancers étant d’origine non urothéliale ou mésenchymateuse. 

Environ  20  %  à  40 %  des  patients  présentent  d’emblée  un  cancer  invasif  (stades  II,  III  et  IV  non métastatique) ou vont  le voir se développer à  la suite d’un cancer superficiel. S’ils ne sont pas  traités, plus de 85 % des patients atteints d’un cancer de la vessie invasif vont décéder dans les deux ans suivant le  diagnostic.  Le  traitement  standard  du  cancer  de  la  vessie  invasif  est  la  cystectomie  radicale,  bien qu’une  radiothérapie  radicale  ou  une  stratégie  de  préservation  de  la  vessie  puissent  également  être offertes à certains patients. Malgré  le fait qu’un traitement  local permette un bon contrôle  initial de  la maladie,  un  nombre  élevé  de  patients  présentent  une  récidive  et  en  décèdent.  Afin  de  tenter  de prolonger  la  survie  de  ces  patients,  de  nouvelles  avenues  thérapeutiques  complémentaires  au traitement  radical,  incluant  la  chimiothérapie  et  la  radiothérapie  péri‐opératoires,  peuvent  être envisagées. 

Une  revue  de  la  littérature  scientifique  publiée  de  janvier  1985  à  février  2011,  inclusivement,  a  été effectuée dans  l’outil de recherche PubMed. La recherche s’est  limitée aux essais cliniques randomisés dont  les  patients  présentaient  en  majorité  un  cancer  à  cellules  transitionnelles.  Les  études rétrospectives, celles portant sur le traitement du cancer de la vessie superficiel ou métastatique, celles évaluant l’efficacité d’un traitement local seul et celles à caractère économique n’ont pas été retenues. Les abrégés de communication présentés  lors des principaux congrès  internationaux de même que  les sites Internet d’organismes effectuant des revues systématiques, des lignes directrices et des consensus d’experts ont également été consultés. 

Trente‐quatre  (34) publications  rapportant  les  résultats de  20  études  randomisées de phase  III  et de 6 méta‐analyses portant  sur  l’évaluation de  l’efficacité et de  l’innocuité du  traitement néoadjuvant et adjuvant  du  cancer  de  la  vessie  invasif  ont  satisfait  aux  critères  de  sélection  du  présent  guide.  La littérature  retenue  a  permis  de  démontrer  qu’une  chimiothérapie  néoadjuvante  à  base  de  cisplatine confère un avantage de survie globale modeste, mais significatif, comparativement au traitement  local seul. Au contraire, bien qu’un certain avantage d’une chimiothérapie adjuvante ait été observé dans les études  répertoriées,  leur  faiblesse méthodologique ne permet pas de  recommander  l’utilisation d’une chimiothérapie  adjuvante  comme  traitement  standard.  De même,  l’efficacité  d’une  radiothérapie  ou d’une chimioradiothérapie en contexte néoadjuvant ou adjuvant n’a pas été démontrée. 

Considérant  les  données  probantes  disponibles  à  ce  jour,  le  Comité  de  l’évolution  des  pratiques  en oncologie (CEPO) recommande : 

1) Qu’une chimiothérapie néoadjuvante soit considérée chez les patients atteints d’un cancer de la vessie  invasif de stade clinique T2 à T4, avec ou sans atteinte ganglionnaire  locorégionale non extensive et présentant une bonne classe fonctionnelle (ECOG de 0 à 2), dans l'optique d'un gain de survie statistiquement significatif (grade de recommandation A) ; 

2) Qu’une  chimiothérapie  adjuvante  puisse  être  envisagée  chez  certains  patients  atteints  d’un cancer  de  la  vessie  invasif  de  stade  clinique  T2  à  T4,  avec  ou  sans  atteinte  ganglionnaire locorégionale non extensive et présentant une bonne classe fonctionnelle (ECOG de 0 à 2), dans l'optique d'un gain de survie probable mais incertain (grade de recommandation C) ; 

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3) Qu’une  combinaison à base de cisplatine  soit utilisée  lorsqu’une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante est considérée (grade de recommandation A) ; 

4) Qu’une radiothérapie ou chimioradiothérapie néoadjuvante ou adjuvante ne soit pas considérée pour  le traitement de patients atteints d’un cancer de  la vessie  invasif en dehors d’un contexte de recherche clinique (grade de recommandation D). 

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1. QUESTION CLINIQUE 

Déterminer  l’efficacité  de  la  chimiothérapie,  de  la  radiothérapie  et  de  la  chimioradiothérapie,  en contexte  néoadjuvant  et  adjuvant,  comparativement  au  traitement  local  seul  (cystectomie  ou radiothérapie radicale) chez  les patients atteints d’un cancer de  la vessie  invasif ou  localement avancé non métastatique et résécable (stades T2‐T4a, N0‐N+, M0). 

2. INTRODUCTION 

Le  cancer  de  la  vessie  représente  le  sixième  type  de  cancer  le  plus  fréquemment  diagnostiqué  et  la huitième plus  importante  cause de décès par  cancer  au Canada.  La  Société  canadienne  du  cancer  et l’Institut national du cancer du Canada estiment que, en 2011, 2 480 nouveaux cas de cancer de la vessie seront diagnostiqués au Québec (7 200 cas au Canada) et 440 décès seront enregistrés (1 850 décès au Canada) [1]. 

Le cancer de  la vessie est diagnostiqué environ trois fois plus fréquemment chez  les hommes que chez les femmes, et 80 % de tous  les cancers de  la vessie surviennent dans  la population âgée de 60 ans ou plus. L’incidence de ce type de cancer est associée à des facteurs environnementaux, tels que la cigarette et  l’exposition  à  certains  produits  chimiques  (p.  ex. :  aniline,  cyclophosphamide).  La  cystoscopie constitue  la  méthode  diagnostique  privilégiée,  accompagnée  d’une  biopsie  excisionnelle  ou  d’une résection transurétrale lorsqu’une lésion est détectée. Environ 90 % des cancers de la vessie présentent une histologie à cellules  transitionnelles,  les autres cancers étant d’origine non urothéliale  (carcinome épidermoïde, adénocarcinome, carcinome à petites cellules) ou mésenchymateuse [2]. 

Une  fois  le cancer diagnostiqué, son stade est déterminé en  fonction de  la classification TNM  (tumor‐node‐metastasis) de l’American Joint Committee on Cancer et de l’Union internationale contre le cancer (voir  l’Annexe  I). La survie des patients atteints d’un cancer de  la vessie est dépendante du stade de  la maladie. Selon  les données du National Cancer  Institute,  la survie à 5 ans est évaluée à 88 % pour  les cancers de stade I, à 63 % pour les cancers de stade II, à 46 % pour les cancers de stade III et à 15 % pour les cancers de stade IV [3]. 

On distingue également  le stade clinique du stade pathologique. Le stade clinique est déterminé grâce aux observations issues d’une combinaison d’examens qui peuvent inclure la cystoscopie, la palpation bi‐manuelle sous anesthésie générale, la biopsie, le pyélo‐scan, l’échographie, la radiographie thoracique et la tomodensitométrie. Le stade clinique est toutefois sous‐estimé pour environ 30 % à 50 % des patients [4]. Le stade pathologique est quant à lui déterminé à la suite de la résection de la vessie et des ganglions avoisinants. 

La stratégie  thérapeutique est établie en  fonction du stade de  la maladie. Au diagnostic, environ 70 % des patients présentent un  cancer de  la vessie  superficiel  (stade Ta, Tis ou T1). Pour  ces patients,  les options de  traitement disponibles  incluent une résection transurétrale associée ou non à une  thérapie adjuvante  intravésicale  à  base  du  bacille  Calmette‐Guérin,  à  une  chimiothérapie  telle  que  la mitomycine C,  ou  à  une  immunothérapie  tel  que  l’interféron,  ou  encore  une  thérapie  plus  agressive comme la cystectomie chez les patients présentant un cancer de haut grade [5]. 

Bien que la majorité des patients atteints d’un cancer de la vessie présentent une maladie superficielle, environ 20 % à 40 % présentent une maladie plus avancée ou en progression après  le traitement d’un cancer superficiel. S’ils ne sont pas  traités, plus de 85 % des patients atteints d’un cancer de  la vessie invasif vont décéder dans les deux ans suivant le diagnostic [5]. Le traitement classique du cancer invasif est la cystectomie radicale, qui consiste en la résection de la vessie, des ganglions pelviens régionaux et 

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des uretères distaux. La cystectomie radicale devrait également  inclure  la résection de  la prostate, des vésicules  séminales et de  l’urètre proximale  chez  l’homme et de  l’urètre, de  l’utérus, des  trompes de Fallope, de la paroi vaginale antérieure et du fascia environnant chez la femme. Pour les patients qui ne sont pas admissibles à  la chirurgie,  la radiothérapie radicale peut être envisagée. Une méta‐analyse de trois essais randomisés comparant l’efficacité de la cystectomie et de la radiothérapie radicales a montré un taux de survie globale à 5 ans de 36 % et de 20 %, respectivement [6]. Il est à noter qu’à la sélection des patients,  le stade de  la maladie n’a pas été déterminé de  la même façon chez ceux ayant bénéficié d’une chirurgie ou d’une radiothérapie. Une récente analyse rétrospective d’une cohorte de 458 patients atteints d’un cancer de la vessie invasif n’a démontré aucune différence significative de la survie globale à  10  ans  chez  les  patients  ayant  bénéficié  d’une  cystectomie  ou  d’une  radiothérapie  radicale  (24 % contre  22 %)  [7].  On  note  également  un  intérêt  croissant  dans  la  littérature  pour  les  stratégies  de préservation  de  la  vessie,  qui  consistent  notamment  en  une  résection  transurétrale  combinée  à  une chimioradiothérapie [8]. 

Malgré  le fait qu’un traitement  local permette un bon contrôle  initial du cancer de  la vessie  invasif, un nombre élevé de patients présentent tout de même une récidive et en décèdent. À cet effet, une étude rétrospective de 1 054 patients publiée en 2001 a démontré qu’à la suite d’une cystectomie radicale, les probabilités de survie sans récidive et de survie globale à 5 ans sont évaluées respectivement à 80 % et à 74 % pour les tumeurs confinées à la vessie (stades T0‐T3a), ainsi qu’à 46 % et à 37 % pour les tumeurs extra‐vésicales  (stades  T3b  et  T4)1.  Chez  les  patients  présentant  une  atteinte  ganglionnaire,  les probabilités  sont de 35 % et de 31 %,  respectivement. Parmi  les patients ayant présenté une  récidive, 75 % ont développé une récidive à distance et 25 %, une récidive locale confinée à la région pelvienne ; la proportion des patients chez qui s’étaient développées des récidives  locale et à distance n’était pas indiquée [9]. Afin de tenter de prolonger  la survie des patients atteints d’un cancer de  la vessie  invasif, de nouvelles avenues  thérapeutiques complémentaires à  la cystectomie ou à  la  radiothérapie  radicale ont été recherchées. 

Par ailleurs,  les études  réalisées en contexte métastatique ont démontré que  les  tumeurs urothéliales répondent à  la chimiothérapie et que  l’utilisation d’une  combinaison de chimiothérapie  comme  le M‐VAC  (méthotrexate,  vinblastine,  doxorubicine  et  cisplatine)  et,  dans  les  études  plus  récentes,  la gemcitabine et la cisplatine, permettent de prolonger la survie globale médiane [10]. De plus, une étude de phase III randomisée a démontré que 13 % à 15 % des patients étaient toujours en vie cinq ans après avoir  bénéficié  de  cette  modalité  thérapeutique  [11].  Ces  résultats  encourageants  ont  conduit  à considérer l’utilisation de thérapie néoadjuvante ou adjuvante dans le traitement du cancer de la vessie invasif ou localement avancé non métastatique et résécable. 

En  contexte  de  maladie  non  métastatique,  la  chimiothérapie  est  offerte  en  complémentarité  du traitement  local et peut être administrée en néoadjuvant ou en adjuvant. Les objectifs d’un traitement néoadjuvant consistent à éradiquer les micro‐métastases potentielles, à réduire la taille de la tumeur, à diminuer  le  risque  d’implantation  de  cellules  tumorales  en  circulation  au moment  de  la  chirurgie  et, ultimement, à améliorer la survie [4]. Les avantages de cette modalité thérapeutique sont nombreux. La thérapie peut être  initiée  très tôt dans  l’évolution de  la maladie, alors que  la charge de  la maladie est minimale. Le traitement est généralement mieux toléré avant qu’après la chirurgie, donc des doses et un nombre de cycles plus élevés peuvent être administrés. La réponse à la chimiothérapie peut être évaluée au moment de la chirurgie et, dans certains cas, la tumeur peut régresser en réponse au traitement, ce qui facilite  la procédure chirurgicale. Une des  limites du traitement néoadjuvant est que  le stade de  la tumeur est déterminé par  l’examen clinique, qui différerait du stade pathologique dans au moins 30 % 

1La classification du TNM de 1987 a été utilisée pour le stade pathologique de la tumeur primaire et des ganglions. 

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des  cas  [12].  Il  en  résulte  que  la  sélection  des  patients  admissibles  au  traitement  néoadjuvant  est imprécise. De plus, l’administration de chimiothérapie néoadjuvante chez les patients qui ne répondent pas à ce traitement retarde inutilement la chirurgie [12, 13]. 

Lorsqu’un traitement adjuvant est considéré,  la cystectomie radicale peut être effectuée sans délai. La disponibilité  du  stade  pathologique  permet  de  sélectionner  uniquement  les  patients  présentant  un risque  élevé  de  récidive,  lesquels  pourraient  être  les  plus  susceptibles  de  bénéficier  d’une chimiothérapie  adjuvante.  Par  contre,  avec  cette  stratégie  thérapeutique,  la  vessie  ne  peut  être préservée et l’accent est mis sur le traitement de la tumeur primaire, retardant l’initiation du traitement systémique  s’attaquant  aux métastases potentielles.  La  réponse  au  traitement  adjuvant ne peut  être facilement évaluée. Enfin,  les patients peuvent présenter certaines morbidités à  la suite de  la chirurgie et, ainsi, moins bien tolérer les toxicités d’une chimiothérapie adjuvante [12, 13]. 

Comparativement  à  d’autres  sièges  tumoraux  pour  lesquels  des  algorithmes  de  traitement  sont clairement  définis,  la  prise  en  charge  du  cancer  de  la  vessie,  et  plus  particulièrement  le  choix d’administrer  ou  non  une  thérapie  néoadjuvante  ou  adjuvante,  varie  considérablement.  Une  étude rétrospective de plus de 7 000 patients  traités pour un  cancer de  la vessie de  stade  III aux États‐Unis entre  1998  et  2003  a  démontré  que  seulement  1,2 %  d’entre  eux  avaient  bénéficié  d’un  traitement néoadjuvant  et  que  10,4 %  avaient  reçu  un  traitement  adjuvant  associés  à  une  chirurgie.  Les  autres modalités thérapeutiques incluaient une chirurgie seule (77,2 %), une combinaison de radiothérapie, de chimiothérapie  et  de  chirurgie  (2,9 %),  une  chirurgie  combinée  à  une  radiothérapie  (2,0 %),  une radiothérapie  seule  (1,9 %),  une  chimiothérapie  seule  (1,0 %)  et  une  chimiothérapie  suivie  d’une radiothérapie  (1,0 %)  [14].  Une  récente  étude  rétrospective  américaine  réalisée  chez  plus  de 40 000 patients traités pour un cancer de la vessie de stades II à IV entre 2003 et 2007 a démontré que la proportion  des  patients  ayant  bénéficié  d’une  cystectomie  (42,9 %)  ou  d’une  radiothérapie  (16,6 %) radicales est demeurée stable avec le temps tandis que celle des patients ayant reçu une chimiothérapie a  augmenté de 27,0 % en 2003  à 34,5 % en 2007 en  raison d’une  augmentation de  l’utilisation de  la chimiothérapie néoadjuvante et de la chimiothérapie sans chirurgie [15]. Une étude réalisée en Alberta chez des patients atteints d’un cancer de  la vessie avec envahissement musculaire a démontré un taux de  référence  à  un  oncologue  médical  pour  une  chimiothérapie  néoadjuvante  de  2,3 %  et  un  taux d’administration  de  chimiothérapie  de  0,8 %.  À  la  suite  de  la  publication  d’un  guide  de  pratique favorisant  la  chimiothérapie  néoadjuvante,  ces  taux  ont  respectivement  grimpé  à  23,4 %  et  à  14,0 % (p < 0,01), mais sont tout de même demeurés faibles [16]. 

Ce guide de pratique fait état de la documentation scientifique pertinente sur ce sujet et vise à évaluer l’efficacité d’un traitement néoadjuvant ou adjuvant à base de chimiothérapie, de radiothérapie ou de chimioradiothérapie, en  complément du  traitement  local,  chez  les patients  atteints d’un  cancer de  la vessie invasif ou localement avancé non métastatique et résécable. Les études de conversion évaluant la capacité de  la chimiothérapie ou de  la radiothérapie à réduire  le stade d’une  tumeur  initialement non résécable  afin de  la  rendre  résécable  ainsi que  les  études de préservation de  la  vessie n’ont pas  été considérées. 

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3. MÉTHODE 

Une  revue de  la documentation  scientifique a été effectuée en utilisant  les mots  clés urinary bladder neoplasm (MeSH),  bladder  cancer,  neoadjuvant  therapy  (MeSH),  radiotherapy,  adjuvant  (MeSH), chemotherapy, adjuvant  (MeSH),  chemotherapy et  radiotherapy dans  l’outil de  recherche PubMed.  La recherche  s’est  limitée  aux  essais  cliniques  randomisés  de  phase  III  et  aux méta‐analyses  publiés  en anglais ou en français. La période couverte s’est étendue de janvier 1985 à février 2011, inclusivement. Seules les études portant sur le cancer de la vessie invasif ou localement avancé évaluant l’efficacité d’un traitement  néoadjuvant  ou  adjuvant  ont  été  répertoriées.  Les  études  à  caractère  économique,  celles portant sur le traitement du cancer de la vessie superficiel ou métastatique et celles évaluant l’efficacité d’un traitement local seul (cystectomie ou radiothérapie radicale) n’ont pas été retenues. De plus, seules les  études  dont  les  patients  présentaient  en  majorité  un  cancer  à  cellules  transitionnelles  ont  été retenues.  Les  abrégés de  communication  présentés  lors des  congrès de  l’American  Society  of  Clinical Oncology (ASCO, 2008 à 2010), de  l'European Society for Medical Oncology (ESMO, 2008 à 2010) et de l’American Society  for Radiation Oncology  (ASTRO, 2009 et 2010) ont été  consultés. Seuls  les abrégés rapportant les résultats d’efficacité et d’innocuité d’études de phase III ont été retenus. 

Les recommandations pour la pratique clinique, les revues systématiques et les consensus d’experts émis par  certains  organismes  internationaux  et  agences  de  cancer  ont  également  été  répertoriés. Notamment,  les sites  Internet des organismes suivants ont été consultés :  l’ASCO,  l’ESMO, Cancer Care Ontario (CCO), la British Columbia Cancer Agency (BCCA), l’Alberta Health Services, la National Guideline Clearinghouse,  le  National  Institute  for  Health  and  Clinical  Excellence  (NICE),  la  Cochrane  Library  of Systematic  Reviews,  le  Scottish  Intercollegiate Guidelines Network  (SIGN),  le National  Comprehensive Cancer Network  (NCCN),  la Fédération nationale des centres de  lutte contre  le cancer et  l’Association européenne d’urologie (AEU). La bibliographie des articles sélectionnés a permis de compléter  la revue de la littérature scientifique. 

Les niveaux de données probantes et grades de recommandations utilisés par l'ASCO et l'ESMO ont servi de  référence pour  l’évaluation de  la  validité des études et  la gradation des  recommandations émises dans  ce  guide  (Annexe  II). En  ce qui  concerne  les  abrégés de  communication,  le niveau des données probantes ne peut être déterminé, puisque certaines des informations requises pour juger de la qualité de  l’étude ne sont pas disponibles. Conséquemment, aucun grade n’est attribué aux recommandations découlant d’abrégés de communication. 

Un groupe de travail mandaté par le Comité de l’évolution des pratiques en oncologie (CEPO) a rédigé le présent guide et un groupe d’experts indépendants du CEPO a par la suite effectué la révision externe. Le CEPO a finalement révisé et adopté l’analyse et les recommandations du présent document. 

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4. RÉSULTATS 

La revue de  la documentation scientifique a permis d’identifier 34 publications rapportant  les résultats de 20 études randomisées de phase III et de 6 méta‐analyses portant sur l’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité du traitement néoadjuvant et adjuvant du cancer de la vessie invasif. De plus, trois abrégés de communication ont été répertoriés. Plus spécifiquement : 

- neuf études originales  [17‐24],  trois méta‐analyses  [25‐27] et quatre mises à  jour  [28‐31] ont évalué une chimiothérapie néoadjuvante ; 

- six  études  originales  [32‐37],  deux méta‐analyses  [38,  39],  trois mises  à  jour  [40‐42]  et  deux abrégés [43, 44] ont évalué une chimiothérapie adjuvante ; 

- deux  études  originales  [45,  46]  et  une  mise  à  jour  [47]  ont  évalué  une  combinaison  de chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante ; 

- une étude originale [48] et une méta‐analyse [49] ont évalué une radiothérapie néoadjuvante ;  - aucune étude évaluant une radiothérapie adjuvante n’a été répertoriée ; - deux  études  originales  [50,  51]  et  un  abrégé  [52]  ont  évalué  une  chimioradiothérapie 

néoadjuvante ; - aucune étude évaluant une chimioradiothérapie adjuvante n’a été répertoriée.  

Dix  guides  de  pratique  clinique  [13,  53‐61],  quatre  revues  systématiques  [62‐65]  et  deux  consensus d’experts [12, 66] ont également été répertoriés. 

4.1. Résultats de la revue des données probantes 

Cette section présente une brève description des études retenues, qui sont regroupées en fonction du type  de  traitement  évalué  (chimiothérapie,  radiothérapie  ou  chimioradiothérapie,  en  contexte néoadjuvant  ou  adjuvant).  Dans  chaque  sous‐section,  les  études  sont  présentées  par  ordre chronologique  et  sont  suivies  des  méta‐analyses.  Lorsque  disponibles,  les  valeurs  p  associées  aux résultats ont été présentées dans le texte. 

4.1.1. Chimiothérapie néoadjuvante 

4.1.1.1. Études de phase III 

Martinez‐Piñero et al. ont publié en 1990  les  résultats de  l’analyse  intérimaire de  l’étude de phase  III multicentrique du groupe espagnol Club Urológico Español de Tratamiento Oncológico (CUETO) après un suivi  médian  de  24,5  mois  (données  probantes  de  niveau  II)  [17].  L’objectif  principal  consistait  à comparer  la survie à  la suite d’une chimiothérapie néoadjuvante combinée à une cystectomie radicale ou d’une cystectomie radicale seule chez des patients présentant une tumeur à cellules transitionnelles de la vessie de stades T2 à T4a non métastatique (M0), avec ou sans atteinte ganglionnaire (NX‐N2). Le traitement  néoadjuvant  consistait  en  l’administration  d’une  dose  de  100 mg/m2  de  cisplatine  au jour 1 d’un cycle de 21 jours, pour 3 cycles. La cystectomie radicale était effectuée entre trois et quatre semaines suivant le dernier traitement de chimiothérapie. 

Entre  janvier  1984  et  avril  1989,  121 patients  ont  été  recrutés  et  aléatoirement  assignés  à  la chimiothérapie néoadjuvante combinée à  la cystectomie  radicale  (n = 61) ou à  la cystectomie  radicale seule (n = 60). De ce nombre, respectivement 52 et 56 patients ont reçu un traitement complet. Un total de 30 patients, également  répartis dans  les deux groupes, ont été exclus des analyses de  survie pour diverses  raisons  (tumeur  non  résécable,  décès  suivant  la  progression  de  la  maladie  en  cours  de 

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chimiothérapie ou dans  les  trois mois  suivant  la  cystectomie  radicale).  Seuls  les  résultats  relatifs  à  la cohorte entière (n = 121) sont présentés dans ce guide. 

Une réponse objective a été obtenue chez 44,2 % (23/52) des patients ayant bénéficié de la combinaison chimiothérapie néoadjuvante et cystectomie radicale et chez 21,4 % (12/56) des patients ayant bénéficié d’une cystectomie radicale seule. Le taux de réponse complète2 s’est respectivement chiffré à 17,3 % et à 7,1 %, et  le taux de réponse partielle3, à 26,9 % et à 14,2 %. Le taux de survie globale a été évalué à 57,3 % à la suite d’une chimiothérapie néoajduvante combinée à la cystectomie radicale et à 56,6 % à la suite de la cystectomie radicale seule. Des effets indésirables ont été observés chez tous les patients qui ont complété  les trois cycles de chimiothérapie néoadjuvante  (n = 55). La toxicité a été principalement d’ordre  gastro‐intestinal  et  n’a  nécessité  l’arrêt  du  traitement  dans  aucun  cas.  L’administration  de cisplatine n’a pas influencé l’incidence de morbidité ou de mortalité postopératoire. 

Martinez‐Piñero et al. ont publié en 1995 la mise à jour des résultats après un suivi médian de 78,2 mois (données probantes de niveau  II)  [28]. Dans  leurs analyses,  les auteurs ont considéré  tous  les patients recrutés (n = 122). Le taux de survie globale a été de 35,5 % chez les patients assignés à la chimiothérapie néoadjuvante et à la cystectomie radicale et de 37,3 % chez ceux assignés à la cystectomie radicale seule (p = 0,9463).  Le  délai moyen  avant  le  décès  n’a  pas  été  statistiquement  différent  entre  les  groupes (34,2 contre 23 mois, p = 0,1349). Parmi  le groupe assigné à  la chimiothérapie néoadjuvante,  la survie globale  a  été  significativement meilleure  pour  les  patients  ayant  présenté  une  réponse  complète  ou partielle au traitement que pour ceux sans réponse (p = 0,0142). La mortalité liée au cancer s’est chiffrée à  41,8 %  à  la  suite  d’une  chimiothérapie  néoadjuvante  combinée  à  la  cystectomie  radicale comparativement à 35 % à la suite de la cystectomie radicale seule. Des taux respectifs de récidive locale de 21,9 % et de 15 % et de récidive à distance de 17 % et de 20 % ont également été observés dans les deux  groupes.  Le  délai  moyen  avant  la  récidive  a  été  plus  long  chez  les  patients  ayant  reçu  la chimiothérapie néoadjuvante (30,3 contre 13,1 mois, p = 0,0298). 

Wallace et al. ont publié en 1991 les résultats après un suivi médian de 16 mois de l’étude de phase III multicentrique du groupe Australian Bladder Cancer Study Group (ABCSG) (données probantes de niveau II)  [18].  L’objectif  principal  était  de  comparer  la  survie  globale  à  la  suite  d’une  chimiothérapie néoadjuvante  combinée  à  une  radiothérapie  radicale  ou  d’une  radiothérapie  radicale  seule  chez  des patients  présentant  une  tumeur  à  cellules  transitionnelles  de  la  vessie  de  stades  T2  à  T4  non métastatique  (M0). Le  traitement néoadjuvant consistait en  l’administration d’une dose de 100 mg/m2 de  cisplatine  au  jour  1  d’un  cycle  de  21 jours,  pour  2  cycles.  Le  traitement  de  6  semaines  de radiothérapie radicale était amorcé environ 10 jours suivant le dernier traitement de chimiothérapie, et consistait en une dose totale de 45 à 50 Gy administrée à toute la région pelvienne en fractions de 2 Gy, suivie d’une dose supplémentaire de 10 à 15 Gy dirigée à la vessie. 

Le devis de l’étude prévoyait le recrutement de 320 patients pour permettre de détecter une différence de survie à 5 ans de  l’ordre de 20 % ou plus. Entre février 1985 et février 1988, seulement 96 patients ont  été  recrutés  et  assignés  à  recevoir  la  chimiothérapie  néoadjuvante  combinée  à  la  radiothérapie radicale (n = 42) ou la radiothérapie radicale seule (n = 54). Les patients atteints d’un cancer de stade T2 ont été  inclus uniquement à partir de  juillet 1986,  résultant en une  surreprésentation des  cancers de stade T3 dans le groupe assigné à la chimiothérapie néoadjuvante comparativement au groupe contrôle (p = 0,05). Parmi les patients assignés à la chimiothérapie néoadjuvante, 88 % ont reçu 2 cycles complets. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée quant au risque de mortalité entre  les  2Absence de tumeur à la chirurgie. 3Régression de la tumeur à un stade pTis, pTa ou pT1 à la chirurgie. 

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deux  groupes  (rapport  de  cotes  [odds  ratio] = 1,36  [IC  95 % :  0,72‐2,21],  p = 0,41).  La  survie  globale médiane  a  été  évaluée  à  15 mois  à  la  suite  d’une  chimiothérapie  néoadjuvante  combinée  à  la radiothérapie radicale et à 22 mois à la suite de la radiothérapie radicale seule. Le taux de survie globale à 3 ans a été estimé à 38 % et à 41 %, respectivement.  

Wallace et al. ont également présenté, dans leur publication de 1991, les résultats après un suivi médian de 16 mois de  l’étude de phase III multicentrique du groupe West Midlands Urological Research Group (WMURG) (données probantes de niveau II) [18]. L’objectif principal était  le même que celui de  l’étude du  groupe  australien  ABCSG,  soit  de  comparer  la  survie  globale  à  la  suite  d’une  chimiothérapie néoadjuvante  combinée  à  une  radiothérapie  radicale  ou  d’une  radiothérapie  radicale  seule  chez  des patients présentant un cancer de la vessie de stades T2 à T4 non métastatique (M0). La chimiothérapie néoadjuvante consistait en  l’administration d’une dose 100 mg/m2 de cisplatine au  jour 1 d’un cycle de 21 jours, pour 3  cycles.  La  radiothérapie  radicale était amorcée au plus 3  semaines  suivant  le dernier traitement  de  chimiothérapie  et  consistait  en  une  dose  totale  de  65 Gy  de  la  zone  pelvienne  en 30 fractions quotidiennes sur 6 semaines. 

Le devis de  l’étude prévoyait  le  recrutement de 250 patients. Entre  juin 1984 et  juin 1988,  seulement 159 patients ont été recrutés et assignés à la chimiothérapie néoadjuvante combinée à la radiothérapie radicale  (n = 83)  ou  à  la  radiothérapie  radicale  seule  (n = 76).  Parmi  les  patients  assignés  à  la chimiothérapie  néoadjuvante,  80 %  ont  reçu  2  cycles  complets  et  75 %  ont  reçu  les  3  cycles  prévus. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée quant au risque de mortalité entre  les groupes (rapport de cotes = 1,05 [IC 95 % : 0,69‐1,61], p = 0,81). La survie globale médiane a été évaluée à 24 mois dans les deux groupes. Le taux de survie globale à 3 ans a été estimé à 39 % chez les patients assignés  à  la  chimiothérapie  néoadjuvante  combinée  à  la  radiothérapie  radicale  et  à  40 %  chez  ceux assignés à la radiothérapie radicale seule. 

Cooke et al. ont publié en 2000 les résultats à long terme de l’étude WMURG, après un suivi médian de 11 ans (données probantes de niveau II) [29]. La survie globale médiane a été de 24 mois pour tous  les patients et  la survie globale à 5 ans a été évaluée à 30 %, sans différence statistiquement significative entre  les deux groupes  (p = 0,77). Une cystectomie de sauvetage a été  requise chez 28 % des patients assignés à  la chimiothérapie néoadjuvante  combinée à  la  radiothérapie  radicale et chez 20 % de  ceux assignés  à  la  radiothérapie  radicale  seule  (p = 0,24).  Le  délai médian  entre  le  traitement  initial  et  la cystectomie de  sauvetage  a  été de 14,4  et de 11,0 mois,  respectivement  (p = 0,60).  La  survie  globale médiane  chez  les patients ayant bénéficié d’une  cystectomie de  sauvetage a été de 15 mois et a été significativement plus longue dans le groupe assigné à la radiothérapie radicale seule comparativement au  groupe  assigné  à  la  chimiothérapie néoadjuvante  combinée  à  la  radiothérapie  radicale  (36  contre 9 mois,  p = 0,02).  La  survie  globale  de  toute  la  cohorte  n’a  pas  été  influencée  par  le  recours  à  une cystectomie de sauvetage ou non (p = 0,24). 

Rintala et al. ont publié en 1993  les résultats après un suivi moyen de 18 mois de  l’étude de phase  III multicentrique  scandinave Nordic  Cystectomy  Trial  1  (données  probantes  de  niveau  I)  [19].  L’objectif principal  consistait  à  déterminer  le  bénéfice  de  survie  procuré  par  l’ajout  d’une  chimiothérapie néoadjuvante à un  traitement  local composé d’une  radiothérapie préopératoire de court  terme  suivie d’une cystectomie radicale chez des patients atteints d’un cancer de la vessie présentant une histologie à cellules  transitionnelles, épidermoïde ou non différenciée, de  stade T1 de grade 3, T2, T3 ou T4a non métastatique  (M0).  Le  traitement néoadjuvant  consistait  en 2  cycles d’une  combinaison de  cisplatine (70 mg/m2) au jour 1 et de doxorubicine (30 mg/m2) au jour 2, avec un intervalle de 3 semaines entre les 

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cycles. Tous  les patients ont bénéficié d’une radiothérapie de  la région pelvienne consistant en 5 doses quotidiennes de 4 Gy administrées sur une période d’une semaine, puis d’une cystectomie radicale une semaine plus  tard. Chez  les patients assignés à  la  chimiothérapie néoadjuvante,  la  radiothérapie était initiée trois semaines après le début du deuxième cycle. 

Entre décembre 1985 et mai 1989, 311 patients ont été  recrutés et aléatoirement assignés à  recevoir une  chimiothérapie  néoadjuvante  combinée  au  traitement  local  (n = 151)  ou  le  traitement  local  seul (n = 160). Une  cystectomie  radicale  a  été effectuée  chez 130 et 134 de  ces patients,  respectivement. Huit patients  (3 %) n’ont pas reçu  la radiothérapie  initialement prévue en raison des toxicités  liées à  la chimiothérapie. Dans  le groupe assigné à  la chimiothérapie néoadjuvante, 83 %  (108/130) des patients ont reçu les 2 cycles de chimiothérapie prévus. 

Chez  les 311 patients admissibles,  la  survie globale à 5 ans a été  significativement meilleure  chez  les patients ayant bénéficié d’une chimiothérapie néoadjuvante comparativement à ceux ayant bénéficié du traitement  local seul (p = 0,034;  les valeurs en absolu ne sont pas présentées dans  la publication). Chez les patients avec une tumeur de stades T2 à T4a (n = 253), la chimiothérapie néoadjuvante a été associée à un meilleur taux de survie (p = 0,018). Parmi ces derniers, la survie a été significativement plus longue chez les patients ayant obtenu une réponse complète ou partielle à la chimiothérapie comparativement à ceux sans réponse (p = 0,0005). Après un ajustement pour  l’âge,  le stade de  la tumeur et  le statut de performance, une analyse multivariée a démontré une diminution statistiquement significative du risque de  mortalité  de  40 %  chez  les  patients  ayant  bénéficié  d’une  chimiothérapie  néoadjuvante comparativement  à  ceux  assignés  au  traitement  local  seul  (risque  relatif = 0,6  [IC  95 % :  0,4‐0,9], p = 0,01). La principale complication  liée à  la chimiothérapie néoadjuvante a été une diminution de  la fonction rénale (n = 8). 

Malström et al. ont publié en 1996 la mise à jour des résultats de l’étude originale de 1993 [19] après un suivi minimal de  cinq ans  (données probantes de niveau  I)  [30]. Chez  les 311 patients admissibles,  la survie globale à 5 ans a été évaluée à 59 % dans  le groupe assigné à  la  chimiothérapie néoadjuvante combinée au  traitement  local et à 51 % dans  le groupe assigné au  traitement  local  seul  (p = 0,10).  La survie  liée au cancer a été évaluée à 64 % et à 54 %, respectivement  (p = 0,07). Parmi  les 249 patients n’ayant présenté aucun signe de maladie après la cystectomie radicale, une récidive a été rapportée chez 71 d’entre eux (17 % locorégionale, 73 % à distance et 10 % locorégionale et à distance). Une récidive a été  rapportée  chez  31 patients  (20,5 %)  assignés  à  la  chimiothérapie  néoadjuvante  (délai médian  de 23 mois) et chez 40 patients (25 %) assignés au traitement local seul (délai médian de 14 mois ; p = 0,42).  

Des  analyses  de  sous‐groupes  ont  démontré  que  l’amélioration  de  la  survie  globale  conférée  par  la chimiothérapie néoadjuvante a été statistiquement significative uniquement pour les cancers de stades T3 à T4a (p = 0,03). Chez ces patients, une amélioration de 15 % de la survie globale spécifique au cancer à  5  ans  a  été  évaluée  en  faveur  d’une  chimiothérapie  néoadjuvante  (52 %  contre  37 %).  Après  un ajustement  pour  le  stade  de  la  tumeur,  une  analyse  multivariée  a  démontré  une  diminution statistiquement  significative  du  risque  relatif  de  mortalité  de  31 %  chez  les  patients  assignés  à  la chimiothérapie  néoadjuvante  combinée  au  traitement  local  comparativement  à  ceux  assignés  au traitement local seul (risque relatif = 0,69 [IC 95 % : 0,49‐0,98]). 

Shipley et al. ont publié en 1998  les résultats après un suivi médian de 60 mois de  l’étude de phase III multicentrique américaine du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) (données probantes de niveau II) [20]. L’objectif global consistait à évaluer  l’efficacité d’une chimiothérapie néoadjuvante combinée à une  chimioradiothérapie  locale  comparativement  à  une  chimioradiothérapie  locale  seule,  chez  des patients  atteints  d’un  cancer  de  la  vessie  de  stades  T2  à  T4  non  métastatique  (M0).  Les  objectifs 

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spécifiques concernaient  la capacité à préserver  la vessie,  la survie sans métastase à distance,  la survie globale et la survie avec une vessie fonctionnelle. 

Le traitement néoadjuvant consistait en 2 cycles de chimiothérapie de 28 jours avec l’administration de méthotrexate  (30 mg/m2)  aux  jours  0,  14  et  21,  de  cisplatine  (70 mg/m2)  au  jour  1  et  de  vinblastine (3 mg/m2) aux jours 1, 14 et 21. Tous les patients ont bénéficié d’une chimioradiothérapie consistant en une dose de  radiothérapie de 39,6 Gy de  la  zone pelvienne en  fractions quotidiennes de 1,8 Gy et en l’administration de cisplatine  (100 mg/m2) aux  jours 1 et 22 de  la  radiothérapie. Les auteurs n’ont pas précisé  le délai entre  la  fin de  la  chimiothérapie néoadjuvante et  le début de  la  chimioradiothérapie. Après  une  pause  de  quatre  semaines,  une  réévaluation  urologique  était  effectuée  (examen  sous anesthésie,  cystoscopie avec biopsie et  cytologie urinaire) et  le  traitement  subséquent était  choisi en fonction de la réponse obtenue. Pour les patients présentant une réponse complète, une radiothérapie de consolidation était administrée consistant en une dose supplémentaire ciblée au niveau de  la vessie jusqu’à  64,8  Gy,  accompagnée  d’une  troisième  dose  de  cisplatine  (100 mg/m2)  au  jour 1  de  ce traitement. Pour les patients présentant une réponse incomplète, une cystectomie radicale était prévue. En  cas  de  récidive,  les  patients  assignés  aux  deux  groupes  pouvaient  recevoir  des  traitements additionnels, incluant une chimiothérapie systémique ou une cystectomie radicale. 

En  raison  d’un  taux  élevé  de  neutropénie  sévère  et  de  septicémie,  le  recrutement  a  été  interrompu prématurément,  alors  que  71 %  du  nombre  de  patients  planifié  avait  été  atteint.  Entre  avril  1990  et décembre 1993, 123 patients ont été recrutés et assignés à la chimiothérapie néoadjuvante combinée à la chimioradiothérapie (n = 61) ou à la chimioradiothérapie seule (n = 62). Respectivement 67 % et 81 % des patients ont reçu un traitement complet ou avec déviations mineures. Les 2 cycles de chimiothérapie néoadjuvante  ont  été  complétés  avec  des  doses  complètes  ou  réduites  dans  93 %  des  cas  pour  la cisplatine, dans 57 % des cas pour le méthotrexate et dans 64 % des cas pour la vinblastine. 

Au moment  de  l’analyse,  49 %  des  patients  assignés  à  la  chimiothérapie  néoadjuvante  et  50 %  des patients  assignés  au  traitement  local  seul  étaient  vivants.  La  survie  globale  actuarielle  à  5  ans  a  été évaluée à 48 % et à 49 %, respectivement. La survie à 5 ans avec une vessie fonctionnelle a été évaluée à 36 % et à 40 %,  respectivement. Le  taux de  réponse complète à  la chimioradiothérapie a été de 61 % chez les patients assignés à la chimiothérapie néoadjuvante et de 55 % chez ceux assignés au traitement local  seul.  L’incidence  de  métastase  à  distance  s’est  respectivement  chiffrée  à  33 %  et  à  39 %  et l’incidence de récidive dans la région pelvienne, à 9,8 % et à 14,5 %. 

Les  taux  de  toxicités  de  grades 3  et  4  et  de  complications  létales  (liées  à  une  leucopénie  ou  à  une septicémie)  associées  à  la  chimiothérapie  néoadjuvante  ont  été  de  42,6 %,  de  14,8 %  et  de  4,9 %, respectivement. Les principales toxicités de grades 3 et plus rapportées en cours de traitement ont été la fièvre neutropénique (23 %), les nausées et les vomissements (23 %), la leucopénie (21 %), les infections (8 %) et la thrombocytopénie (5 %). 

Le Medical Research Council (MRC) et l’ European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ont publié en 1999 les résultats d’une étude de phase III multicentrique internationale après un suivi  médian  de  quatre  ans  (données  probantes  de  niveau  I)  [21].  L’objectif  principal  consistait  à comparer  l’efficacité d’une chimiothérapie néoadjuvante combinée à un  traitement  local  (cystectomie radicale,  radiothérapie  radicale,  ou  radiothérapie  préopératoire  et  cystectomie  radicale)  ou  d’un traitement local seul, chez des patients présentant une tumeur à cellules transitionnelles de la vessie de stade T2 de grade 3, T3 ou T4a,  sans atteinte ganglionnaire  (N0 ou NX) et non métastatique  (M0). Le traitement  néoadjuvant  consistait  en  3 cycles  de  21 jours  avec  l’administration  de  méthotrexate (30 mg/m2) et de vinblastine (4 mg/m2) aux jours 1 et 8, et de cisplatine (100 mg/m2) au jour 2. De plus, 

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l’administration  de  4  doses  d’acide  folinique  (15 mg/m2)  aux  6 heures  était  initiée  24 heures  suivant l’administration  de  chaque  dose  de  méthotrexate.  Le  traitement  local  a  été  sélectionné  avant  la randomisation pour tous les patients. 

Entre  novembre  1989  et  juillet  1995,  976 patients  ont  été  recrutés  et  assignés  à  recevoir  la chimiothérapie  néoadjuvante  combinée  au  traitement  local  (n = 491)  ou  le  traitement  local  seul (n = 485).  Le  traitement  local  radical  a  consisté  en  une  cystectomie  pour  50 %  des  patients,  en  une radiothérapie pour 43 % des patients et en une combinaison de  radiothérapie et de cystectomie pour 8 % des patients ; ces pourcentages étaient similaires dans les deux groupes. Dans le groupe assigné à la chimiothérapie  néoadjuvante,  20 %  des  patients  n’ont  pas  reçu  les  3 cycles  de  chimiothérapie initialement prévus incluant 5,7 % n’ayant  reçu aucune chimiothérapie. La cystectomie  radicale n’a pu être  réalisée  chez 13,5 %  (76/561) des patients pour qui  cette  intervention était planifiée. De même, 23 % (95/415) des patients pour qui une radiothérapie était planifiée n’ont pu la recevoir pour diverses raisons  (difficultés  techniques,  refus  du  patient,  progression  de  la  maladie,  effets  toxiques  de  la chimiothérapie,  etc.).  Aucune  restriction  n’a  été  émise  quant  aux  traitements  administrés  en  cas  de récidive  et  36 %  des  patients  ont  pu  bénéficier  d’une  certaine  forme  de  traitement.  Davantage  de patients assignés au traitement local seul ont bénéficié de chimiothérapie en cas de récidive (67 contre 21 patients). 

L’administration  d’une  chimiothérapie  néoadjuvante  a  été  associée  à  une  diminution  du  risque  de mortalité de 15 % (hazard ratio, HR = 0,85 [IC 95 % : 0,71‐1,02], p = 0,075). La survie globale à 3 ans a été évaluée à 55,5 % chez  les patients assignés à  la chimiothérapie néoadjuvante combinée au  traitement local et à 50,0 % chez ceux assignés au traitement local seul (différence de 5,5 % [IC 95 % : ‐0,5‐11,0]). La survie globale médiane a été de 44 mois et de 37,5 mois, respectivement. Une réduction statistiquement significative du  risque combiné de  récidive  locorégionale, de métastase ou de mortalité de 18 % a été rapportée en  faveur d’une chimiothérapie néoadjuvante  (HR = 0,82  [IC 95 % : 0,70‐0,97], p = 0,019). La survie sans maladie à 3 ans a été évaluée à 46 % pour les patients ayant bénéficié d’une chimiothérapie néoadjuvante et à 39 % pour les patients n’en ayant pas bénéficié. La survie médiane sans maladie a été de 20 mois et de 16,5 mois, respectivement. 

Les effets  indésirables sévères  liés à  la chimiothérapie n’ont pas été fréquents. Cinq patients (1 %) sont décédés en raison de la toxicité de la chimiothérapie. Les toxicités de grades 3 et 4 rapportées ont été la leucopénie  (16 %),  la  fièvre neutropénique  (10 %)  et  la  thrombocytopénie  (6,5 %). Au  total,  18 décès (3,7 %) ont été attribués à  l’intervention chirurgicale (6 dans  le groupe chimiothérapie néoadjuvante et 12 dans le groupe traitement local seul). L’administration d’une chimiothérapie néoadjuvante n’a pas eu d’impact  sur  e  taux  de  complications  postopératoires  observé,  ni  le  taux  de morbidité  associée  à  la radiothérapie. 

Sherif et al. ont publié en 2002  les  résultats de  l’étude de phase  III multicentrique  scandinave Nordic Cystectomy  Trial 2  après un  suivi médian de 5,3  ans  (données probantes de niveau  I)  [22].  L’objectif principal consistait à déterminer si l’ajout d’une chimiothérapie néoadjuvante à une cystectomie radicale pouvait conférer un avantage de survie, chez des patients atteints d’un cancer de la vessie de stades T2 à T4a non métastatique (M0). Les patients présentant un carcinome épidermoïde ou un adénocarcinome étaient  exclus.  Le  traitement  néoadjuvant  consistait  en  3  cycles  de  21  jours  avec  l’administration  de cisplatine  (100 mg/m2)  et  de méthotrexate  (250 mg/m2),  accompagnée  de  8 doses  de  leucovorin  de 15 mg aux 6 heures, débutée 24 heures après l’infusion de méthotrexate. 

Entre  avril  1991  et  septembre  1997,  309 patients  ont  été  recrutés  et  aléatoirement  assignés  à  la chimiothérapie  néoadjuvante  suivie  de  la  cystectomie  radicale  (n = 155)  ou  à  la  cystectomie  radicale 

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seule  (n = 154). Parmi  les patients du  groupe  assigné  à  la  chimiothérapie néoadjuvante, 9 %  (14/155) n’ont reçu aucune dose, 6,4 % (9/155) ont reçu 1 cycle et 9 % (14/155) ont reçu 2 cycles. En contrepartie, un patient assigné au  traitement  local  seul a  reçu  trois cycles de chimiothérapie. De plus, 15 patients assignés à  la chimiothérapie néoadjuvante et 23 patients assignés à  la cystectomie radicale seule n’ont pas bénéficié de la cystectomie radicale. 

Le  taux  de  survie  globale  à  5  ans  a  été  de  53 %  chez  les  patients  assignés  à  la  chimiothérapie néoadjuvante  et  de  46 %  chez  ceux  assignés  à  la  cystectomie  radicale  seule  (p = 0,2375).  Aucune différence de survie globale n’a été démontrée  lorsque  les deux groupes étaient comparés en fonction du stade de la maladie (T2 : p = 0,5336 et T3‐T4a : p = 0,2740). Une diminution du risque de mortalité de 20 %  a  été  associée  à  la  chimiothérapie  néoadjuvante  (HR = 0,8  [IC  95 % :  0,6‐1,1]) ;  des  résultats similaires  ont  été  rapportés  selon  le  stade  de  la maladie.  La  régression  tumorale  a  été  évaluée  au moment de  la  cystectomie  radicale. Dans  le  groupe  assigné  à  la  chimiothérapie néoadjuvante et  à  la cystectomie radicale, la tumeur de 26,4 % des patients (37/140) a régressé au stade pT0, alors que dans le  groupe  assigné  à  la  cystectomie  radicale  seule,  cette  proportion  s’est  chiffrée  à  11,5 %  (16/139) (p = 0,001). Dans  le groupe assigné à  la chimiothérapie néoadjuvante, des métastases  locorégionales se sont développées chez 9,7 % des patients, des métastases à distance, chez 12,9 % des patients et des métastases à  la  fois  locorégionales et à distance, chez 5,8 % des patients. Dans  le groupe assigné à  la cystectomie radicale seule, ces taux ont respectivement été de 9 %, de 15,6 % et de 7,8 %. Aucune de ces différences n’a été statistiquement significative. 

Sengeløv  et  al.  ont  publié  en  2002  les  résultats  d’une  étude  de  phase  III  danoise  basée  sur  deux protocoles (DAVECA 8901 et 8902) (données probantes de niveau II) [23]. L’objectif principal consistait à comparer  la survie globale,  le délai avant  la récidive et  le contrôle  local à  la suite d’une chimiothérapie néoadjuvante combinée à une cystectomie (DAVECA 8901) ou une radiothérapie radicale (DAVECA 8902) ou d’un traitement  local seul chez des patients présentant une  tumeur à cellules transitionnelles de  la vessie  de  stades  T2  à  T4b  non métastatique  (M0),  avec  ou  sans  atteinte  ganglionnaire  (NX‐N3).  Le traitement néoadjuvant consistait en 3 cycles de 21 jours avec l’administration de cisplatine (100 mg/m2) et de méthotrexate (250 mg/m2) accompagnée de 8 doses de leucovorin de 15 mg aux 6 heures, débutée 24 heures après l’infusion de méthotrexate. Le traitement local était choisi par l’urologue en fonction du stade de  la tumeur et de  l’atteinte ganglionnaire. La cystectomie radicale était effectuée entre trois et quatre semaines suivant  le dernier traitement de chimiothérapie. La radiothérapie radicale dirigée à  la région pelvienne était  initiée 3 semaines après  le dernier traitement de chimiothérapie et consistait en une dose totale de 60 Gy administrée en fractions quotidiennes de 2 Gy. 

Initialement, le recrutement de 300 patients était prévu, mais l’étude a été interrompue prématurément à cause d’une diminution continue du  taux de  recrutement au cours des dernières années de  l’étude. Entre mars  1989  et  novembre  1993,  153 patients  ont  été  recrutés  et  aléatoirement  assignés  à  une chimiothérapie  néoadjuvante  combinée  à  un  traitement  local  (n = 79)  ou  au  traitement  local  seul (n = 74).  Trente‐trois  (33)  patients  ont  bénéficié  de  la  cystectomie  radicale  (DAVECA  8901)  et 120 patients ont bénéficié de  la radiothérapie radicale  (DAVECA 8902). La majorité des patients  (89 %) ont complété le protocole tel que spécifié ou avec déviations mineures. Dans le protocole DAVECA 8901, 6 % des patients (1/17) assignés à la chimiothérapie néoadjuvante n’ont reçu aucune dose et 12 % (2/17) ont  eu  une  réduction  de  dose. De  plus,  deux  patients  n’ont  pu  bénéficier  de  la  cystectomie  radicale planifiée en raison de  la progression de  la maladie. Dans  le protocole DAVECA 8902, 13 % des patients (8/61)  assignés  à  la  chimiothérapie  néoadjuvante  ont  reçu  un  seul  cycle  et  28 %  (17/61)  ont  eu  une réduction de dose. Au total, 93 % (111/120) des patients ont reçu la radiothérapie radicale conforme au protocole. 

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Après un suivi minimal de 42 mois, l’analyse combinée des résultats des deux protocoles a démontré un délai médian avant la récidive de 14,2 mois chez les patients assignés à la chimiothérapie néoadjuvante et de 11,4 mois chez ceux assignés au traitement  local seul. La survie globale médiane a été évaluée à 22,1 mois et à 22,7 mois, respectivement. Le taux de survie à 5 ans a été de 29 % dans les deux groupes (p = 0,87). 

Dans  le protocole DAVECA 8901,  la survie globale médiane a été évaluée à 82,5 mois chez  les patients assignés  à  la  chimiothérapie néoadjuvante  suivie de  la  cystectomie  radicale  et  à 45,6 mois  chez  ceux assignés à la cystectomie radicale seule (p = 0,76). Le taux de survie globale à 5 ans s’est respectivement chiffré à 64 % et à 46 %, et le taux de survie sans progression à 5 ans, à 41 % et à 36 %. Dans le protocole DAVECA 8902, le délai médian avant la progression a été évalué à 12,1 mois chez les patients assignés à la chimiothérapie néoadjuvante suivie de  la radiothérapie radicale et à 7,6 mois chez ceux assignés à  la radiothérapie  radicale  seule  (p = 0,82).  La  survie globale médiane a été de 19,2 mois et de 16,3 mois, respectivement.  Le  taux  de  survie  globale  à  5  ans  à  été  de  19 %  chez  les  patients  ayant  reçu  la chimiothérapie néoadjuvante et de 24 %  chez  ceux  ayant bénéficié de  la  radiothérapie  radicale  seule (p = 0,98).  

Grossman et al. ont publié en 2003  les  résultats de  l’étude de phase  III multicentrique américaine du groupe  Southwest Oncology Group  (SWOG)  après un  suivi médian de 8,7  ans  (données probantes de niveau  I)  [24].  L’objectif  principal  consistait  à  déterminer  l’avantage  de  survie  conféré  par  une chimiothérapie néoadjuvante combinée à une cystectomie radicale comparativement à une cystectomie radicale seule chez des patients présentant une tumeur à cellules transitionnelles de la vessie de stades T2  à  T4a  non  métastatique  (M0)  et  sans  atteinte  ganglionnaire  (N0).  Le  traitement  néoadjuvant consistait en 3 cycles de chimiothérapie de 28 jours, avec  l’administration de méthotrexate (30 mg/m2) aux jours 1, 15 et 22, de vinblastine (3 mg/m2) aux jours 2, 15 et 22, et de doxorubicine (30 mg/m2) et de cisplatine (70 mg/m2) au jour 2. 

Entre  août  1987  et  juillet  1998,  307 patients  ont  été  recrutés  et  aléatoirement  assignés  à  une chimiothérapie néoadjuvante combinée à  la cystectomie radicale (n = 153) ou à  la cystectomie radicale seule (n = 154). La cystectomie radicale a été réalisée telle que prévue chez 82 % et 81 % des patients, respectivement. Dans le groupe assigné à la chimiothérapie néoadjuvante, 87 % des patients ont reçu au moins un cycle complet. Le délai médian entre la randomisation et la chirurgie a été de 113 jours chez les patients assignés à  la chimiothérapie néoadjuvante et de 16 jours chez ceux assignés à  la cystectomie radicale seule. 

Selon une analyse en  intention de traiter,  la survie globale médiane a été de 77 mois chez  les patients assignés  à  la  chimiothérapie  néoadjuvante  suivie  de  la  cystectomie  radicale  et  de  46 mois  chez  ceux assignés à la cystectomie radicale seule (p = 0,06, analyse primaire stratifiée selon l’âge et le stade de la tumeur). À 5 ans, le taux de survie globale a été évalué à 57 % et à 43 %, respectivement (p = 0,06). Des analyses  stratifiées ont démontré que  les patients assignés à  la  cystectomie  radicale  seule avaient un risque  de  mortalité  augmenté  de  33 %  comparativement  aux  patients  ayant  bénéficié  d’une chimiothérapie néoadjuvante (HR = 1,33 [IC 95 % : 1,00‐1,76]). Une analyse exploratoire a démontré une augmentation  statistiquement  significative  du  risque  de  mortalité  liée  au  cancer  de  66 %  chez  les patients  ayant  bénéficié  de  la  cystectomie  radicale  seule  comparativement  à  ceux  ayant  bénéficié également d’une chimiothérapie néoadjuvante (HR = 1,66 [IC 95 % : 1,22‐2,45], p = 0,002). L’effet d’une chimiothérapie néoadjuvante sur  la régression de  la tumeur a été évalué au moment de  la cystectomie radicale.  Dans  le  groupe  assigné  à  la  chimiothérapie  néoadjuvante,  la  tumeur  de  38 %  des  patients (48/126) a régressé au stade pT0, alors que dans le groupe assigné à la cystectomie radicale seule, cette proportion s’est chiffrée à 11,5 % (15/121) (p < 0,001). 

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Parmi  les 150 patients ayant  reçu au moins un  traitement de  chimiothérapie néoadjuvante, 33 % ont présenté  une  neutropénie  de  grade  4.  Des  toxicités  gastro‐intestinales  de  grade 3  (nausées  et vomissements, stomatite, diarrhée, constipation) ont été observées chez 26 % des patients. Aucun décès attribuable à  la chimiothérapie n’a été rapporté et  la fréquence ainsi que  la sévérité des complications postopératoires n’ont pas été augmentées suivant l’administration d’une chimiothérapie. 

4.1.1.2. Méta‐analyses 

Ghersi et al. ont publié en 1995 une méta‐analyse de l’Advanced bladder cancer overview collaboration visant  à  évaluer  l’efficacité  d’un  traitement  à  base  de  cisplatine  néoadjuvant  ou  concomitant  à  un traitement  local  définitif  pour  le  traitement  du  cancer  de  la  vessie  localement  avancé  (données probantes  de  niveau  I)  [25].  Les  études  retenues  devaient  être  randomisées,  publiées  ou  non  et comparer  l’efficacité  d’un  traitement  local  seul  ou  combiné  à  une  chimiothérapie  néoadjuvante  ou concomitante. Quatre publications présentant les résultats de cinq études ont été retenues [18, 19, 28, 67]. Les données individuelles de 479 patients provenant de 4 études ont servi aux analyses avec un suivi médian approximatif de 3 ans  [18, 28, 67]. Aucune différence n’a été démontrée quant au  risque de mortalité associée à  l’utilisation ou non d’une chimiothérapie néoadjuvante  (HR = 1,02  [IC 95 % : 0,81‐1,26],  p = 0,845 ;  hétérogénéité4,  p = 0,377).  Lorsque  les  résultats  de  la  cinquième  étude  [19]  pour laquelle  les  données  individuelles  n’étaient  pas  disponibles  ont  été  inclus  pour  une  analyse supplémentaire,  aucune  différence  de  la  survie  globale  n’a  été  démontrée  entre  les  groupes chimiothérapie néoadjuvante et traitement local seul (HR = 0,91 [IC 95 % : 0,75‐1,10], p = 0,33). 

L’ Advanced bladder cancer overview collaboration a publié en 2003  les  résultats d’une méta‐analyse validant  les  résultats obtenus  lors de  la méta‐analyse  initiale de 1995  [25]  en  fonction des nouvelles données disponibles (données probantes de niveau I) [26]. L’objectif principal était d’évaluer l’efficacité d’une chimiothérapie néoadjuvante combinée à un traitement local (cystectomie radicale, radiothérapie radicale, ou radiothérapie préopératoire et cystectomie radicale) comparativement au traitement  local seul. Les données individuelles de 2 688 patients ont été considérées dans les analyses et provenaient de 10 études, sélectionnées selon  les critères suivants : études randomisées, publiées ou non,  incluant des patients  atteints  d’un  cancer  de  la  vessie  invasif  (stades  T2  à  T4a)  et  comparant  l’efficacité  d’une chimiothérapie  néoadjuvante  combinée  à  un  traitement  local  ou  d’un  traitement  local  seul  (voir  le Tableau 1). 

Aucune  différence  du  risque  de  mortalité  n’a  été  démontrée  selon  l’utilisation  ou  non  d’une chimiothérapie néoadjuvante (HR = 0,91 [IC 95 % : 0,83‐1,01], p = 0,084). La survie globale à 5 ans a été évaluée à 48 % chez  les patients assignés à  la chimiothérapie néoadjuvante et à 45 % chez  les patients assignés au  traitement  local  seul. Les données de  survie  sans maladie  (HR = 0,84  [IC 95 % : 0,76‐0,93], p = 0,001), de survie sans récidive  locorégionale  (HR = 0,89 [IC 95 % : 0,80‐0,99], p = 0,032) et de survie sans métastase  (HR = 0,86  [IC 95 % : 0,77‐0,95], p = 0,004) ont démontré un bénéfice  statistiquement significatif en faveur d’une chimiothérapie néoadjuvante. 

Des  analyses  de  sous‐groupes  ont  démontré  que  l’amélioration  de  la  survie  globale  en  faveur  d’une chimiothérapie  néoadjuvante  n’était  statistiquement  significative  que  lorsqu’une  combinaison  de chimiothérapie à base de cisplatine avait été administrée (HR = 0,87 [IC 95 % : 0,78‐0,97], p = 0,016). 

4Le test d’hétérogénéité détermine si  les résultats obtenus par chacun des essais cliniques répertoriés dans une méta‐analyse peuvent être  considérés  comme  similaires.  Si  la  valeur p associée au  test d'hétérogénéité est  significative,  cela  signifie qu’il existe au moins un essai clinique dont le résultat ne peut être considéré comme identique aux autres. 

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Tableau 1. Résultats d’efficacité selon la chimiothérapie néoadjuvante et le traitement local [26] 

Résultat d’efficacité, HR (IC 95%) Sous‐groupes  n 

Survie globale Survie sans maladie 

Survie sans récidive locorégionale 

Survie sans métastase 

Selon la chimiothérapie néoadjuvante Cisplatine en mono‐chimiothérapie [18, 28] 

376  1,15 (0,90‐1,47) p=0,264 

1,14 (0,83‐1,55) p=0,42 

1,12 (0,82‐1,52) p=0,49 

1,21 (0,88‐1,67) p=0,25 

Poly‐chimiothérapie à base de cisplatine [21‐23, 30, 68]1

2 116  0,87 (0,78‐0,97) p=0,016 

0,81 (0,74‐0,90) p=0,0001 

0,87 (0,77‐0,97) p=0,012 

0,82 (0,73‐0,92) p=0,001 

TOTAL  2 492  0,91 (0,83‐1,01) p=0,084  hétérogénéité, p=0,508 

0,84 (0,76‐0,93) p=0,001 

0,89 (0,80‐0,99) p=0,032 

0,86 (0,77‐0,95) p=0,004 

Selon le traitement local (avec chimiothérapie néoadjuvante combinée) Cystectomie radicale [21‐23, 68]1

1 191  0,89 (0,76‐1,03) p=0,121 

0,79 (0,69‐0,91)  0,86 (0,73‐1,01)  0,82 (0,70‐0,96) 

Radiothérapie radicale [21, 23, 30] 

526  0,90 (0,74‐1,11) p=0,334 

0,92 (0,76‐1,11)  0,96 (0,79‐1,16)  0,87 (0,71‐1,06) 

Cystectomie radicale et radiothérapie préopératoire [21] 

387  0,77 (0,58‐1,02) p=0,068 

0,71 (0,54‐0,94)  0,73 (0,55‐0,96)  0,73 (0,56‐0,97) 

1Une étude non publiée de Cortesi et al. était incluse dans les analyses. 

Une  réduction du  risque de mortalité en  faveur d’une  chimiothérapie néoadjuvante de 11 %  chez  les patients ayant bénéficié d’une cystectomie radicale (HR = 0,89 [IC 95 % : 0,76‐1,03], p = 0,121), de 10 % chez ceux ayant bénéficié d’une radiothérapie radicale (HR = 0,90 [IC 95 % : 0,74‐1,11], p = 0,334) et de 23 %  chez  ceux  patients  ayant  bénéficié  d’une  radiothérapie  préopératoire  suivie  d’une  cystectomie radicale  (HR = 0,77  [IC  95 % :  0,58‐1,02],  p = 0,068) a  été  démontrée ;  les  différences  n’étaient  pas statistiquement significatives. L’avantage de survie conféré par la chimiothérapie néoadjuvante ne variait pas significativement en fonction du traitement local administré (p = 0,628). 

L’ Advanced bladder cancer overview collaboration a publié en 2005  la mise à  jour de  la méta‐analyse de 2003  [26] afin d’inclure  les  résultats d’une étude  supplémentaire publiée entretemps  (SWOG  [24]) (données  probantes  de  niveau  I)  [31].  Les  données  individuelles  de  3 005  patients  provenant  de 11 études ont été  considérées dans  les analyses,  ce qui  correspond à 98 % des patients de  toutes  les études  admissibles  (voir  le  Tableau  2).  Une  diminution  statistiquement  significative  du  risque  de mortalité de 11 % en  faveur d’une chimiothérapie néoadjuvante a été démontrée  (HR = 0,89  [IC 95 % : 0,81‐0,98], p = 0,022). Une diminution statistiquement significative du risque de mortalité de 14 % a été démontrée  lorsque  seules  les  études  ayant  utilisé  une  combinaison  de  chimiothérapie  à  base  de cisplatine  ont  été  analysées  (HR = 0,86  [IC 95 % :  0,77‐0,95],  p = 0,003),  correspondant  à  un  avantage absolu de survie globale de 5 % à 5 ans (50 % contre 45 %). Un bénéfice statistiquement significatif d’une chimiothérapie néoadjuvante sur la survie sans maladie a été démontré (HR = 0,81 [IC 95 % : 0,74‐0,89], p < 0,0001) spécifiquement en faveur de la poly‐chimiothérapie à base de cisplatine (HR = 0,78 [IC 95 % : 0,74‐0,89],  p < 0,0001)  avec  un  avantage  absolu  de  survie  sans maladie  de  9 %  comparativement  au traitement local seul. 

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Tableau 2. Mise à jour des résultats d’efficacité selon la chimiothérapie néoadjuvante [31]  

Survie globale  Survie sans maladie Chimiothérapie 

n1 HR (IC 95%) Bénéfice absolu à 5 ans (IC 95%) 

n1 HR (IC 95%) Bénéfice absolu à 5 ans (IC 95%) 

Cisplatine en mono‐chimiothérapie [18, 28] 

376  1,15 (0,90‐1,47), p=0,264 

‐5% (‐14‐4%)  217  1,14 (0,83‐1,55), p=0,42 

‐5% (‐16‐7%) 

Poly‐chimiothérapie à base de cisplatine [21‐24, 30, 68]2

2 433  0,86 (0,77‐0,95), p=0,003 

5% (2‐9%)  2629  0,78 (0,71‐0,86), p<0,0001 

9% (5‐12%) 

TOTAL  2 809  0,89 (0,81‐0,98), p=0,022 

4% (0‐7%)  2846  0,81 (0,74‐0,89), p<0,0001 

8% (4‐11%) 

1Nombre de patients dont les données étaient disponibles. 2Une étude non publiée de Cortesi et al. était incluse dans les analyses. 

Winquist et al. ont publié en 2004 une méta‐analyse visant à déterminer si l’ajout d’une chimiothérapie néoadjuvante au traitement  local confère un avantage de survie  (données probantes de niveau  I) [27]. Seize  essais  randomisés  et  quatre  revues  systématiques,  dont  trois  avec  méta‐analyse,  comparant l’efficacité  d’une  chimiothérapie  néoadjuvante  combinée  à  un  traitement  local  (cystectomie  ou radiothérapie radicale avec ou sans chimiothérapie concomitante) à celle d’un traitement local seul, chez des patients atteints d’un cancer de la vessie de stade II ou III (T2‐T4a, N0 ou NX), ont été recensés. Les données  de  2 605  patients  provenant  de  11 études  ont  démontré  une  réduction  statistiquement significative  du  risque  de mortalité  de  10 %  en  faveur  d’une  chimiothérapie  néoadjuvante  (HR = 0,90 [IC 95 % : 0,82‐0,99], p = 0,02) et une amélioration de la survie globale absolue de 5 % (55 % contre 50 %) (voir le Tableau 3). Cette amélioration de la survie globale en faveur d’une chimiothérapie néoadjuvante n’a été démontrée que  lorsqu’une combinaison d’agents de chimiothérapie à base de cisplatine a été administrée  comparativement à  la  cisplatine  seule avec une  réduction  statistiquement  significative du risque de mortalité de 13 % (HR = 0,87 [IC 95 % : 0,78‐0,96], p = 0,006) et un gain en valeur absolue de 6,5 %. 

Tableau 3. Résultats de survie globale selon le régime de chimiothérapie néoadjuvante [27] 

Étude Survie globale HR (IC 95%) 

Cisplatine seule CUETO, Espagne [28]  0,97 (0,62‐1,53) WMURG, Angleterre [18, 29]  1,11 (0,76‐1,61) ABCSG, Australie [18]  1,33 (0,80‐2,23) Sous‐total  1,11 (0,86‐1,43), p=0,41 ; hétérogénéité (p=0,66) 

Chimiothérapie combinée à base de cisplatine Nordic I, Scandinavie [30]  0,84 (0,61‐1,15) Intergroup 0080 (résumé, ASCO 2001) [69]  0,78 (0,58‐1,04) GISTV, Italie [70]  0,70 (0,44‐1,12) International Collaboration of Trialists [21, 71]  0,85 (0,72‐1,00) DAVECA 89‐01, Danemark [23]    1,90 (0,24‐15,15) DAVECA 89‐02, Danemark [23]  0,84 (0,56‐1,25) GUONE, Italie [68]  1,01 (0,82‐1,25) RTOG 89‐03 [20]  0,86 (0,52‐1,43) Sous‐total  0,87 (0,78‐0,96), p=0,006 ; hétérogénéité (p=0,78) 

Valeur absolue : 56,5% vs 50% = 6,5% (IC 95% : 2‐11%) TOTAL  0,90 (0,82‐0,99), p=0,02 ; hétérogénéité (p=0,63) 

Valeur absolue : 55% vs 50% = 5% (IC 95% : 0,5‐9%) 

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4.1.2. Chimiothérapie adjuvante 

4.1.2.1. Études de phase III Bono et al. ont publié en 1989 l’analyse préliminaire et en 1997 l’analyse finale des résultats d’une étude multicentrique de phase III après un suivi moyen de 69,2 mois (données probantes de niveau II) [32, 40]. L’objectif  principal  était  de  comparer  le  délai  avant  la  progression  et  la  survie  chez  des  patients présentant une tumeur à cellules transitionnelles de  la vessie  localement avancée et bénéficiant d’une cystectomie radicale, suivie ou non d’une chimiothérapie adjuvante. À la suite de la cystectomie radicale, les  patients  étaient  stratifiés  en  fonction  de  l’absence  (pN0)  ou  de  la  présence  (pN+)  d’atteinte ganglionnaire ;  les  patients  avec  une  tumeur  pN0  étaient  randomisés  entre  recevoir  ou  non  la chimiothérapie, alors que tous les patients avec une tumeur pN+ étaient assignés à la chimiothérapie. La chimiothérapie adjuvante était initiée entre 15 et 21 jours suivant la cystectomie radicale et consistait en 4 cycles  de  21 jours  avec  l’administration  de  cisplatine  (70 mg/m2)  au  jour  1  et  de  méthotrexate (40 mg/m2) aux jours 8 et 15. 

Entre décembre 1984 et décembre 1987, 125 patients ont été recrutés ; 11 patients ont été exclus  lors de l’analyse finale, laissant un total de 114 patients. Parmi ceux‐ci, 31 patients ont présenté une tumeur pN+ et ont  reçu  la  chimiothérapie adjuvante, et 83 patients ont présenté une  tumeur pN0 et ont été aléatoirement  assignés  à  la  chimiothérapie  adjuvante  (n = 35) ou  au  traitement  local  seul  (n = 48).  La chimiothérapie a dû être cessée chez 4 patients avec une tumeur pN+ (13 %) et chez 3 patients avec une tumeur pN0 (9 %). 

Le  taux  de  survie  globale  a  été  de  49 %  (17/35)  pour  le  groupe  pN0  assigné  à  la  chimiothérapie adjuvante, de 38 % (18/48) pour le groupe pN0 assigné au traitement local seul et de 32 % (10/31) pour le  groupe  pN+.  La  mortalité  liée  au  cancer  a  atteint  des  taux  de  46 %,  de  52 %  et  de  58 %, respectivement. Au moment de  l’analyse  finale, 49 % des patients avec une  tumeur pN0 assignés à  la chimiothérapie adjuvante, 44 % de ceux avec une tumeur pN0 assignés au traitement local seul et 42 % de  ceux  avec  une  tumeur  pN+  n’avaient  toujours  pas  présenté  de  progression  de  leur maladie.  Les toxicités de grade 3 ou plus associées à la chimiothérapie adjuvante les plus fréquemment observées ont été la mucosite (20 %), la toxicité rénale (17 %) et les nausées et les vomissements (13 %). 

Skinner et al. ont publié en 1991 les résultats d’une étude randomisée de phase III américaine après un suivi médian de 32 mois (données probantes de niveau II) [33]. L’objectif principal consistait à comparer le  délai  avant  la  progression  et  la  survie  après  une  cystectomie  radicale  suivie  ou  non  d’une chimiothérapie adjuvante chez des patients atteints d’un cancer de la vessie de stade pT3, pT4 ou pN+ et M0.  La  chimiothérapie  adjuvante  consistait  en 4 cycles de 28 jours  avec  l’administration de  cisplatine (100 mg/m2), de doxorubicine (60 mg/m2) et de cyclophosphamide (600 mg/m2 au jour 1) et était initiée 6 semaines  après  la  cystectomie  radicale.  Pour  les  dix‐sept  premiers  patients,  le  régime  de chimiothérapie a été sélectionné sur une base individuelle. 

Le  devis  de  l’étude  avait  initialement  prévu  le  recrutement  de  150 patients,  mais  les  résultats encourageants obtenus lors d’une analyse intérimaire effectuée après que 75 patients aient été recrutés ont mené à la décision de continuer le recrutement pour une période fixe de 2 ans. Entre juillet 1980 et décembre 1988, 160 patients ont été considérés admissibles et 91 patients ont finalement été  inclus et aléatoirement  assignés  à  la  chimiothérapie  adjuvante  (n = 44)  ou  à  l’observation  (n = 47)  suivant  la cystectomie  radicale.  Quatre‐vingt‐deux  pour  cent  (82 %)  des  patients  assignés  à  la  chimiothérapie adjuvante  et  70 %  des  patients  assignés  au  traitement  local  seul  présentaient  une  histologie  pure  à 

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cellules transitionnelles. Parmi le groupe assigné à la chimiothérapie adjuvante, 25 % des patients n’ont reçu aucun traitement et 27 % ont reçu moins de 4 cycles. 

La  probabilité  de  récidive  à  3 ans  a  été  évaluée  à  30 %  à  la  suite  d’une  chimiothérapie  adjuvante comparativement  à  54 %  à  la  suite  de  la  cystectomie  radicale  seule  (p = 0,011).  La  probabilité  de mortalité liée au cancer à 3 ans s’est chiffrée à 29 % dans le groupe chimiothérapie adjuvante et à 50 % dans le groupe cystectomie radicale seule, et la probabilité de mortalité globale s’est chiffrée à 34 % et à 50 %,  respectivement  (p = 0,099).  Les  patients  ont  été  prospectivement  stratifiés  selon  le  statut ganglionnaire (aucun, un et deux ou plus ganglions atteints) et des analyses multivariées ont démontré un  bénéfice  significatif  conféré  par  la  chimiothérapie  adjuvante  en  ce  qui  concerne  le  délai  avant  la récidive  (p = 0,0010)  et  la  survie  (p = 0,0062),  et  ce,  dans  les  trois  groupes.  Le  délai médian  avant  la progression a atteint 6,58 ans chez les patients assignés à la chimiothérapie adjuvante comparativement à 1,92 ans chez ceux assignés à la cystectomie radicale seule (p = 0,011). La survie médiane globale a été de 4,25 ans et de 2,41 ans, respectivement (p = 0,099). 

Les  complications  liées  à  la  chimiothérapie  adjuvante  ont  nécessité  dix  hospitalisations  pour  sept patients, les principales raisons étant la leucopénie, la fièvre et la déshydratation. Aucun décès et aucune séquelle à long terme liés à la toxicité d’une chimiothérapie n’ont été rapportés. 

Stöckle et al. ont publié en 1992  les résultats d’une étude randomisée de phase  III allemande réalisée dans deux centres, après un suivi médian de 24 mois  (données probantes de niveau  II)  [34]. L’objectif principal  consistait  à  évaluer  l’efficacité d’une  chimiothérapie  adjuvante  combinée  à une  cystectomie radicale comparativement à une cystectomie radicale seule chez des patients atteints d’un cancer de la vessie de stade pT3b, pT4a et/ou pN1 ou pN2. Les patients présentant un carcinome épidermoïde ou un adénocarcinome pur ont été exclus. La chimiothérapie adjuvante consistait en 3 cycles de 28 jours avec l’administration de méthotrexate (30 mg/m2) aux jours 1, 15 et 22, de vinblastine (3 mg/m2) aux jours 2, 15 et 22, de cisplatine  (70 mg/m2) au  jour 2, et de doxorubicine  (30 mg/m2)  (M‐VAC) ou d’épirubicine (45 mg/m2) (M‐VEC) au jour 25. Les auteurs n’ont pas spécifié le délai entre la cystectomie radicale et le début d’une chimiothérapie adjuvante. 

Le  recrutement  a  été  interrompu  prématurément  après  qu’une  analyse  intérimaire  ait  démontré  un avantage de  survie  sans maladie  statistiquement  significatif en  faveur d’une chimiothérapie adjuvante (p = 0,0015). Au  total, 49 patients ont été  recrutés et aléatoirement assignés à  la cystectomie  radicale suivie  d’une  chimiothérapie  adjuvante  (n = 26)  ou  à  la  cystectomie  radicale  seule  (n = 23).  Parmi  les patients assignés à  la chimiothérapie adjuvante, 8 patients (31 %) n’ont reçu aucune dose et 2 patients (8 %) ont reçu 2 cycles. 

Le  taux de progression a été de 27 %  (7/26) chez  les patients assignés à  la cystectomie  radicale suivie d’une chimiothérapie adjuvante et de 78 %  (18/23) chez ceux assignés à  la cystectomie radicale seule. Les  courbes  de  survie  sans  récidive  ont  démontré  un  avantage  statistiquement  significatif  en  faveur d’une  chimiothérapie  adjuvante  (p = 0,0012).  Les  principales  toxicités  de  grade  2  ou  3  liées  à  la chimiothérapie ont été l’alopécie, la neutropénie, les infections et la stomatite.  

Stöckle et al. ont publié en 1995 la mise à jour des résultats après un suivi moyen de 54 mois (données probantes  de  niveau  II)  [41].  Au  moment  de  l’analyse,  42 %  (11/26)  des  patients  assignés  à  la chimiothérapie adjuvante  comparativement à 87 %  (20/23) de  ceux assignés à  la  cystectomie  radicale 

5Aucune information sur la posologie des chimiothérapies M‐VAC et M‐VEC n’était mentionnée dans la publication originale [34] ni dans  la mise à  jour de 1995 [41]. La posologie décrite provient de  la mise à  jour à  long terme publiée par Lehman et al. en 2006 [42]. 

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seule avaient présenté une progression de la maladie (p = 0,0005). Le délai médian avant la progression a été évalué à 19 mois et à 15 mois, respectivement. 

Lehman et al. ont publié en 2006  les résultats à  long terme avec un suivi médian de 160 mois chez  les patients  sans  progression  de  la maladie  (données  probantes  de  niveau  II)  [42].  Selon  le  principe  en intention de traiter, la chimiothérapie adjuvante a été associée à une amélioration statistiquement non significative de  la  survie  globale  (HR pour  le  risque de mortalité du  groupe  chimiothérapie  adjuvante comparativement  au  groupe  cystectomie  radicale  seule = 1,75  [IC 95 % :  0,95‐3,23],  p = 0,069).  La probabilité de survie globale à 5 ans a été évaluée à 38,5 % chez les patients assignés à la chimiothérapie adjuvante  et  à  17,4 %  chez  ceux  assignés  à  la  cystectomie  radicale  seule ;  à  10 ans,  la probabilité de survie a été de 26,9 % et de 17,4 %, respectivement. La survie globale médiane a été de 35,1 mois et de 20,4 mois, respectivement. L’amélioration de  la survie sans progression (HR = 2,84 [IC 95 % : 1,46‐5,54], p = 0,002)  et  de  la  survie  liée  au  cancer  (HR = 2,52  [IC 95 % :  1,28‐4,99],  p = 0,007)  ont  été statistiquement significatives en faveur d’une chimiothérapie adjuvante. 

Studer et al. ont publié en 1994  les  résultats de  l’essai clinique  randomisé multicentrique suisse SAKK après un suivi médian de 69 mois (données probantes de niveau II) [35]. L’objectif principal consistait à comparer la survie à la suite d’une chimiothérapie adjuvante combinée à une cystectomie radicale à celle d’une cystectomie radicale seule chez des patients présentant une tumeur à cellules transitionnelles de la vessie de stade pT1 récidivant ou pT2 à pT4a, sans atteinte ganglionnaire extensive (pN0‐pN1) et non métastatique  (M0).  La  chimiothérapie  était  initiée  à  l’intérieur  de  8 semaines  suivant  la  cystectomie radicale et consistait en 3 cycles de 28 jours avec l’administration de cisplatine à raison d’une dose totale de 90 mg/m2 sur 3 jours. 

Le  devis  de  l’étude  prévoyait  le  recrutement  de  120 patients, mais  l’étude  a  été  interrompue  après qu’une  analyse  intérimaire  ait  démontré  une  différence  plus  faible  que  planifiée  entre  les  deux traitements et un taux de recrutement trop faible (n = 80). De ce nombre, 77 patients ont été considérés admissibles et assignés à la chimiothérapie adjuvante (n = 37) ou à la cystectomie radicale seule (n = 40). Parmi le groupe assigné à la chimiothérapie, 65 % ont reçu les 3 cycles prévus et 19 % en ont reçu aucun. 

Aucune différence de  survie  globale n’a été démontrée entre  les deux  groupes  (p = 0,65).  Le  taux de survie globale à 5 ans a été de 57 % dans  le groupe assigné à  la chimiothérapie adjuvante et de 54 % dans le groupe assigné à la cystectomie radicale seule. De même, 40 % et 45 % des patients ont présenté des métastases à distance, respectivement. Les principales toxicités de tous grades confondus associées à la chimiothérapie adjuvante ont été les nausées et vomissements (63 %), la détérioration permanente de la fonction rénale (17 %) et la neuropathie périphérique permanente (10 %). 

Freiha  et  al.  ont  publié  en  1996  les  résultats  d’un  essai  clinique  randomisé  américain  après  un  suivi médian de 62 mois (données probantes de niveau II) [36]. L’objectif principal était d’évaluer le bénéfice d’une  chimiothérapie  adjuvante  combinée  à une  cystectomie  radicale  comparativement  à  celui d’une cystectomie  radicale  seule  chez  des  patients  présentant  une  tumeur  à  cellules  transitionnelles  de  la vessie de  stade pT3b ou pT4, avec ou  sans atteinte ganglionnaire  (pN0 ou pN+) et non métastatique (M0).  La  chimiothérapie  consistait  en  4  cycles  de  21 jours  avec  l’administration  de  méthotrexate (30 mg/m2)  et  de  vinblastine  (4 mg/m2)  aux  jours  1  et  8,  et  de  cisplatine  (100 mg/m2)  au  jour  2.  La chimiothérapie  était  initiée  à  l’intérieur  de  six  semaines  suivant  la  cystectomie  radicale.  Les  patients assignés à  la cystectomie radicale seule pouvaient bénéficier de chimiothérapie à  la première évidence de récidive. 

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Entre  avril  1986  et  avril  1993,  55 patients  ont  été  recrutés.  Les  données  de  50  patients  étaient disponibles  pour  les  analyses,  incluant  25 patients  assignés  à  la  cystectomie  radicale  suivie  d’une chimiothérapie adjuvante et 25 patients assignés à la cystectomie radicale seule. Parmi ceux assignés à la chimiothérapie  adjuvante,  88 %  ont  reçu  les  4 cycles  planifiés.  Une  amélioration  statistiquement significative de  la  survie  sans progression a été démontrée en  faveur d’une  chimiothérapie adjuvante (p = 0,01), avec un délai médian avant la progression de 37 mois et de 12 mois, respectivement. La survie sans maladie a été évaluée à 52 % à  la suite d’une chimiothérapie adjuvante et à 33 % à  la suite de  la cystectomie  radicale seule. La survie globale médiane a été de 63 mois et de 36 mois,  respectivement (p = 0,32). 

Un patient est décédé d’une neutropénie avec septicémie à la suite du premier cycle de chimiothérapie et deux patients sont décédés d’un  infarctus du myocarde 40 et 72  jours après  la cystectomie radicale. Une  neutropénie  conséquente  à  la  chimiothérapie  est  survenue  chez  dix  patients,  dont  deux  cas accompagnés de fièvre et nécessitant une hospitalisation. Les principaux effets indésirables, tous grades confondus, ont  été  les  toxicités  gastro‐intestinales,  la diminution de  la  fonction  rénale,  la  thrombose veineuse profonde et l’insuffisance cardiaque. 

Lehman et al. ont publié en 2005  les résultats après un suivi médian de plus de 3 ans d’une étude de non‐infériorité de phase III multicentrique allemande visant à comparer l’efficacité et la toxicité de deux régimes de chimiothérapie adjuvante chez des patients présentant une tumeur à cellules transitionnelles de la vessie de stade pT3a à pT4a, avec ou sans atteinte ganglionnaire (pN0 ou pN+) (données probantes de  niveau  I)  [37].  L’objectif  primaire  concernait  la  survie  sans  progression,  alors  que  les  objectifs secondaires concernaient  la survie globale et  la survie  liée au cancer. Le traitement expérimental (CM) consistait en un maximum de 3 cycles de 21 jours avec l’administration de cisplatine (70 mg/m2) au jour 1 et de méthotrexate (40 mg/m2) aux jours 8 et 15. Le traitement de référence (M‐VEC) consistait en un maximum de 3 cycles de 28 jours avec  l’administration de méthotrexate  (30 mg/m2) aux  jours 1, 15 et 22,  de  vinblastine  (3 mg/m2)  aux  jours  2,  15  et  22,  et  d’épirubicine  (45 mg/m2)  et  de  cisplatine (70 mg/m2) au jour 2. 

Entre  janvier  1994  et  septembre  2000,  327 patients  ont  été  recrutés  et  aléatoirement  assignés  au traitement expérimental CM (n = 163) ou au traitement de référence M‐VEC (n = 164). Le délai médian entre  la  cystectomie  radicale et  l’initiation d’une  chimiothérapie adjuvante a été de 56 jours dans  les deux  groupes.  Dans  les  groupes  CM  et  M‐VEC,  75,5 %  et  68,9 %  des  patients  ont  respectivement complété les 3 cycles de chimiothérapie. 

Une récidive a été rapportée chez 46 % des patients du groupe CM et chez 44,5 % de ceux du groupe M‐VEC.  Le délai médian  avant  la progression a été de 43,4 mois et de 49,7 mois,  respectivement.  La chimiothérapie adjuvante de type CM a été associée à une augmentation statistiquement significative du risque  de  progression  de  13 %  comparativement  au  régime  M‐VEC  (HR = 1,13  [IC 90 % :  0,86‐1,48], p = 0,0403).  Au  cours  de  la  période  de  suivi,  39,9 %  des  patients  du  groupe  CM  comparativement  à 37,8 % patients du groupe M‐VEC sont décédés. La survie médiane reliée au cancer a été de 57,3 mois et de 63,3 mois,  respectivement. Une augmentation du  risque de mortalité  liée au cancer de 13 % a été démontrée  chez  les  patients  ayant  reçu  CM  comparativement  à  ceux  ayant  reçu M‐VEC  (HR = 1,13 [IC 90 % : 0,84‐1,51], p = 0,0528). La survie globale médiane a été de 47,1 mois et de 51,8 mois dans les groupes CM et M‐VEC, respectivement. Le régime CM a été associé à une augmentation statistiquement significative du risque de mortalité globale de 10 % (HR = 1,10 [IC 90 % : 0,88‐1,44], p = 0,0255). Le taux de survie globale à 5 ans a été de 46,1 % pour le groupe CM et de 45,1 % pour le groupe M‐VEC. 

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Les principales toxicités ont été de nature hématologique avec une fréquence plus élevée de leucopénie de grades 3 et 4 avec  le traitement M‐VEC qu’avec  le traitement CM (22,2 % contre 7,0 %, p < 0,0001). Une  plus  grande  proportion  de  patients  traités  avec  le  M‐VEC  ont  présenté  une  alopécie  de grade 3 (24,7 %  contre  1,9 %,  p < 0,0001).  La  fréquence  des  autres  types  de  toxicités,  autant hématologiques que non hématologiques, n’a pas été statistiquement différente entre les deux groupes. La mortalité liée au traitement s’est chiffrée à 2,5 % chez les patients du groupe CM comparativement à 0,6 % chez ceux du groupe M‐VEC (p = 0,371). 

À  l’ASCO  de  2008,  un  abrégé  de  Cognetti  et  al.  a  présenté  les  résultats  d’une  étude  randomisée  de phase III multicentrique italienne après un suivi médian de 32,5 mois [43]. L’objectif principal consistait à évaluer  le  bénéfice  d’une  chimiothérapie  adjuvante  combinée  à  une  cystectomie  radicale comparativement à une cystectomie  radicale  seule chez des patients atteints d’un cancer de  la vessie invasif  (pT2  de  grade  3,  pT3‐pT4,  pN0‐pN2).  Les  patients  étaient  initialement  randomisés  à  la cystectomie  radicale  seule  (bras A)  ou  à  la  chimiothérapie  adjuvante  (bras B).  Les  patients  du  bras B étaient ensuite  randomisés en  fonction de  la chimiothérapie assignée, qui consistait en 4 cycles de 28 jours  avec  l’administration  de  gemcitabine  (1 000 mg/m2)  aux  jours  1,  8  et  15,  et  de  cisplatine (70 mg/m2) au jour 2 (bras B2) ou au jour 15 (bras B15). 

Entre  septembre  2001  et  juillet 2007,  194 patients  ont  été  recrutés  et  aléatoirement  assignés  à  la cystectomie radicale suivie d’une chimiothérapie adjuvante  (n = 102 ; B2, n = 50 et B15, n = 52) ou à  la cystectomie  radicale  seule  (n = 92).  Dans  le  groupe  assigné  à  la  chimiothérapie  adjuvante,  64 %  des patients ont  reçu  les  4 cycles prévus  et  77 % des patients ont  bénéficié d’au moins  3  cycles. Aucune différence  statistiquement  significative quant  à  la  survie  globale  et  la  survie  sans progression n’a  été démontrée entre les groupes. La survie globale à 3 ans a été évaluée à 48 ± 6 % chez les patients assignés à la chimiothérapie adjuvante et à 67 ± 6 % chez les patients assignés à la cystectomie radicale seule. La survie  sans maladie  à  3  ans  a  été  de  35 ± 6 %  et  de  47 ± 6 %,  respectivement.  Aucun  décès  lié  à  la chimiothérapie n’a été rapporté. Les toxicités observées ont été similaires dans les groupes B2 et B15, à l’exception de la thrombocytopénie de grade 3 ou 4 qui est survenue à une fréquence plus élevée dans le groupe B2 (25 % contre 5 %, p = 0,01). 

À l’ASCO de 2010, un abrégé de Paz‐Ares et al. a présenté les résultats de l’étude randomisée de phase III du groupe Spanish Oncology Genitourinary Group  (SOGUG) après un  suivi médian de 30 mois  [44]. L’objectif  principal  consistait  à  évaluer  la  survie  globale  à  la  suite  d’une  chimiothérapie  adjuvante comparativement à l’observation chez des patients atteints d’un cancer de la vessie de stade pT3 ou pT4 ou avec atteinte ganglionnaire  (pN+), et ayant bénéficié d’une cystectomie  radicale. La chimiothérapie consistait  en  4 cycles  de  21 jours  avec  l’administration  de  paclitaxel  (80 mg/m2)  et  de  gemcitabine (1 000 mg/m2) aux jours 1 et 8, et de cisplatine (70 mg/m2) au jour 1. 

L’étude a été interrompue prématurément en juillet 2007 en raison du faible taux de recrutement, après que 142 patients aient été recrutés et assignés à la chimiothérapie adjuvante (n = 68) ou à l’observation (n = 74) suivant la cystectomie radicale. Dans le groupe assigné à la chimiothérapie adjuvante, 76 % des patients ont reçu  les 4 cycles prévus. Au moment de  l’analyse, 24 patients assignés à  la chimiothérapie (35 %)  et  45 patients  assignés  à  l’observation  (61 %)  étaient  décédés.  La  survie  globale  a  été significativement  prolongée  dans  le  groupe  ayant  bénéficié  d’une  chimiothérapie  adjuvante comparativement au groupe observation (médiane : non atteinte contre 26 mois ; à 5 ans : 60 % contre 31 %)  (p = 0,0009).  La  survie  sans maladie  (p < 0,0001),  le délai avant  la progression  (p < 0,0001) et  la 

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survie  liée  au  cancer  (p < 0,0002)  ont  été  statistiquement  meilleurs  dans  le  groupe  assigné  à  la chimiothérapie adjuvante. 

Les  principales  toxicités  de  grades  3  et  4  liées  à  la  chimiothérapie  ont  été  la  neutropénie  (41 %),  la thrombocytopénie  (14 %),  la  fatigue  (14 %),  l’alopécie  (10 %),  la  neutropénie  fébrile  (8 %),  les vomissements  (8 %),  l’anémie  (5 %)  et  la  toxicité  rénale  (5 %).  Un  décès  lié  à  la  toxicité  de  la chimiothérapie (septicémie) a été rapporté. 

4.1.2.2. Méta‐analyses L’ Advanced  bladder  cancer  overview  collaboration a  publié  en  2005  une  méta‐analyse  visant  à comparer  l’efficacité  d’une  chimiothérapie  adjuvante  combinée  à  un  traitement  local  à  celle  d’un traitement  local  seul  chez  des  patients  atteints  d’un  cancer  de  la  vessie  invasif  (stades  pT2  à  pT4a) (données probantes de niveau I) [38]. Les données  individuelles de 491 patients provenant de 6 études ont  été  considérées  dans  les  analyses,  ce  qui  correspond  à  66 %  des  patients  de  toutes  les  études admissibles  connues  (voir  le  Tableau  4).  Dans  tous  les  cas,  le  traitement  local  a  été  la  cystectomie radicale et toutes les études ont utilisé une chimiothérapie à base de cisplatine seule ou en combinaison. Une  réduction  statistiquement  significative  du  risque  de  mortalité  de  25 %  en  faveur  d’une chimiothérapie adjuvante a été démontrée (HR = 0,75 [IC 95 % : 0,60‐0,96], p = 0,019), équivalant à une amélioration absolue de la survie globale à 3 ans de 9 %. Des données pour la survie sans maladie étaient disponibles  pour  383 patients  provenant  de  5 études.  Une  réduction  statistiquement  significative  du risque  de  progression  et  de  mortalité  de  32 %  a  été  associée  à  la  chimiothérapie  adjuvante (HR = 0,68 [IC 95 % : 0,53‐0,89], p = 0,004), correspondant à une amélioration absolue de  la survie sans maladie à 3 ans de 12 %. Des analyses de  sous‐groupes planifiées ont démontré que  l’efficacité d’une chimiothérapie n’était pas influencée selon l’âge, le sexe et le stade. 

Tableau 4. Résultats d’efficacité selon le régime de chimiothérapie adjuvante [38] 

Chimiothérapie  n Survie globale HR (IC 95 %) 

Survie sans maladie HR (IC 95 %) 

Cisplatine en mono‐chimiothérapie [35] 

91  1,02 (0,57‐1,84), p=0,945  Non rapportée 

Polychimiothérapie à base de cisplatine [36, 40, 41, 72]1

400  0,71 (0,55‐0,92), p=0,010  0,62 (0,46‐0,83), p=0,001 (n=383) 

Total  491  0,75 (0,60‐0,96), p=0,019, hétérogénéité (p=0,814) Bénéfice absolu à 3 ans : 9% (1‐16%) 

0,68 (0,53‐0,89), p=0,004 hétérogénéité (p=0,308) Bénéfice absolu à 3 ans : 12% (4‐19%) 

1Une étude non publiée de Otto et al. (n = 108) était incluse dans les analyses de survie globale seulement. 

Ruggeri et al. ont publié en 2006 une méta‐analyse dont  l’objectif principal était de comparer  la survie sans maladie  et  la  survie  globale  à  la  suite  d’une  cystectomie  radicale,  avec  ou  sans  chimiothérapie adjuvante, chez des patients atteints d’un cancer de  la vessie  invasif  (données probantes de niveau  I) [39]. Cinq études randomisées de phase III ont été répertoriées et les auteurs ont calculé le risque relatif de  survie  globale  et  de  survie  sans maladie  selon  les  données  rapportées  ou  par  extrapolation  des courbes  présentées  dans  les  études  originales  (voir  le  Tableau  5).  La  chimiothérapie  adjuvante  a  été associée à une amélioration statistiquement significative de  la survie globale  (n = 350, risque relatif de mortalité = 0,74  [IC 95 % : 0,62‐0,88], p = 0,001) et de  la survie sans maladie  (n = 273,  risque  relatif de progression = 0,65  [IC 95 % : 0,54‐0,78], p < 0,0001) avec des bénéfices absolus à 5 ans de 11 % et de 16 %, respectivement. 

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Tableau 5. Résultats d’efficacité avec une chimiothérapie adjuvante [39]  

Survie globale  Survie sans maladie Étude  n  Ctx  Risque relatif  

(IC 95%) Absolue 

Risque relatif  (IC 95%) 

Absolue 

Skinner et al. 1991 [33] 

91  CISCA  0,712 (0,521‐0,973), p=0,027  À 3 ans 71% vs 50% 

0,413 (0,245‐0,699), p<0,001  À 3 ans 70% vs 46% 

Stockle et al. 1992 [34] 

49  MVA(E)C  0,624 (0,386‐1,010), p=0,048  À 3 ans  58% vs 15% 

0,590 (0,369‐0,941), p=0,021  À 3 ans 66% vs 15% 

Studer et al. 1994 [35] 

77  Cisplatine  0,961 (0,581‐1,590), p=0,877  À 5 ans  57% vs 54% 

Non disponible  Non disponible 

Freiha et al. 1996 [36] 

50  CMV  0,706 (0,433‐1,151), p=0,152  Médiane  63 vs 36mois 

0,545 (0,354‐0,841), p=0,002  Médiane  37 vs 12 mois 

Bono et al. 1989 [32, 40]  

83  CM  0,823 (0,557‐1,215), p=0,313  À 5 ans 51% vs 62% 

0,914 (0,608‐1,374), p=0,663  À 5 ans 51% vs 56% 

Total  350    0,74 (0,62‐0,88), p=0,001 hétérogénéité (p=0,80) 

Bénéfice à 5ans = 11% 

0,65 (0,54‐0,78), p<0,001 hétérogénéité (p=0,10) 

Bénéfice à 5 ans = 16% 

CISCA :  cisplatine, doxorubicine et  cyclophosphamide ; CM :  cisplatine et méthotrexate ; CMV :  cisplatine, méthotrexate  et  vinblastine ; Ctx : chimiothérapie ; MVA(E)C : méthotrexate, vinblastine, doxorubicine (épirubicine) et cyclophosphamide. 

4.1.3. Combinaison de chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante 

4.1.3.1. Études de phase III Shearer  et  al.  ont  publié  en  1988  les  résultats  préliminaires  de  l’étude  de  phase  III multicentrique britannique  du  Cooperative  Urological  Cancer  Group  (CUCG)  (données  probantes  de  niveau  I)  [45]6. L’objectif  principal  était  d’évaluer  le  rôle  d’une  chimiothérapie  néoadjuvante  et  de  maintien comparativement à un  traitement  local  seul  (radiothérapie  radicale ou  cystectomie  radicale précédée d’une radiothérapie préopératoire) chez des patients atteints d’un cancer de  la vessie de stade T3 non métastatique.  Au  total,  97 %  des  patients  présentaient  un  carcinome  à  cellules  transitionnelles.  La chimiothérapie néoadjuvante  consistait en  l’administration de méthotrexate  (100 mg/m2) aux  jours 0, 7 et 14, avec  l’administration d’une dose de 15 mg de  leucovorin 24 heures plus tard. La radiothérapie était initiée au jour 21. La première phase du traitement consistait en une dose de 44 Gy administrée en 22 fractions sur 4,5 semaines. Par  la suite,  le patient pouvait bénéficier soit d’une cystectomie radicale, effectuée  3 semaines  après  la  radiothérapie,  ou  d’une  deuxième  phase  de  radiothérapie  à  une  dose totale de 20 Gy administrée en 10 fractions sur 2 semaines. La chimiothérapie de maintien était  initiée un mois  après  la  fin  du  traitement  local. Une  dose  de méthotrexate  ajustée  en  fonction  du  taux  de filtration glomérulaire (50 ou 100 mg) était administrée toutes les 2 semaines pour 3 mois, puis tous les mois pour 9 mois. 

Les  données  de  376  patients  ont  été  analysées,  dont  188  ont  été  assignés  à  la  chimiothérapie néoadjuvante et de maintien et 188, au traitement local seul (dont 72 ayant reçu la cystectomie radicale précédée de la radiothérapie préopératoire). Parmi les 305 patients ayant reçu la radiothérapie radicale, 93 % ont complété le traitement et 34 % ont nécessité des réductions de doses. La capacité à recevoir la dose complète de radiothérapie, de même que la fréquence d’apparition des effets secondaires liés à la radiothérapie, ne semblaient pas être affectées par l’administration de méthotrexate. Parmi les patients assignés  à  la  chimiothérapie,  13 %  n’ont  pu  recevoir  le  traitement  néoadjuvant  et  des  réductions  de doses ont été requises pour 21 % des patients. Parmi les patients ayant reçu le traitement néoadjuvant (n = 164), 41 % n’ont pas  reçu  la chimiothérapie de maintien et  le  traitement a été  interrompu ou  les doses réduites pour 36 % des patients. 

6Les résultats finaux n’ont pas été publiés.  

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Le  taux de  survie globale à 3 ans a été évalué à 38,6 % pour  les patients assignés à  la chimiothérapie néoadjuvante et de maintien et à 37,3 % pour les patients assignés au traitement local seul ; à 5 ans, les taux ont été de 27,9 % et de 25,5 %, respectivement. La survie globale médiane a été de 23 mois dans le groupe assigné à  la  chimiothérapie et de 20 mois dans  le groupe assigné au  traitement  local  seul. Au total, 52 % des patients ont développé des métastases, et la proportion de patients dans chaque groupe était  similaire.  L’administration  d’une  chimiothérapie  n’a  pas  augmenté  les  toxicités  liées  à  la radiothérapie. 

Logothetis et al. ont publié en 1996 les résultats intérimaires d’une étude de phase III randomisée dans deux  centres  américains  après  un  suivi médian  de  31,7 mois  (données  probantes  de  niveau  I)  [46]. L’objectif principal consistait à comparer l’efficacité d’une chimiothérapie en contexte néoadjuvant et/ou adjuvant chez des patients atteints d’un cancer invasif à cellules transitionnelles de la vessie (stade T3b ou  T4a)  et bénéficiant d’une  cystectomie  radicale.  La  chimiothérapie  consistait  en  la  combinaison de méthotrexate  (30 mg/m2),  de  vinblastine  (3 mg/m2),  de  doxorubicine  (30 mg/m2)  et  de  cisplatine (70 mg/m2)  pour  des  cycles  de  28  jours.  Les  patients  assignés  à  la  thérapie  néoadjuvante  recevaient 2 cycles en préopératoire et 3 cycles suivant  la cystectomie radicale, alors que  les patients assignés au traitement adjuvant recevaient 5 cycles de chimiothérapie entre 4 à 6 semaines suivant  la cystectomie radicale. 

Entre  novembre  1986  et  janvier  1994,  100 patients  ont  été  recrutés  et  aléatoirement  assignés  à  la chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante (n = 52) ou à la chimiothérapie adjuvante seule (n = 48). Tous les patients assignés au traitement néoadjuvant ont reçu au moins deux cycles. De plus, 70 % de tous les patients ont bénéficié d’un minimum de 4 cycles de chimiothérapie, avec des proportions équivalentes dans les 2 groupes. Dans le groupe assigné au traitement néoadjuvant, 2 patients (4 %) ont présenté une tumeur non résécable et 1 patient (2 %) a présenté des marges positives à la suite de la chirurgie, alors que respectivement 2 (4 %) et 6 patients (13 %) ont présenté ces conditions dans le groupe assigné à la chimiothérapie adjuvante seule (p = 0,09). 

Une  corrélation  entre  le  stade  de  la  tumeur  déterminé  cliniquement  et  pathologiquement  a  été effectuée. Dans  le groupe assigné à  la chimiothérapie adjuvante seule,  le stade clinique a été confirmé par  le  stade  pathologique  dans  40 %  des  cas  (19/48).  Le  stade  clinique  a  permis  de  sélectionner correctement  les patients  admissibles  à  la  chimiothérapie dans 96 % des  cas  (46/48). Dans  le  groupe assigné à la chimiothérapie néoadjuvante, le nombre de patients dont le stade pathologique s’est avéré inférieur au stade clinique a été plus de 2 fois plus important que dans le groupe assigné au traitement adjuvant seul (53 % contre 23 %). Plus particulièrement, 28 % des patients assignés à  la chimiothérapie néoadjuvante n’ont eu aucune évidence de tumeur au moment de  la chirurgie (stade pT0) et 37 % des patients  ont  présenté  une  tumeur  de  stade  pT0  à  pTa,  comparativement  à  2 %  et  4 %  des  patients assignés au traitement adjuvant, respectivement (p = 0,00043 et p = 0,00006). 

Le taux de survie sans maladie a été de 49 % dans le groupe assigné à la chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante et de 52 % dans le groupe assigné à la chimiothérapie adjuvante seule. Dans le groupe assigné à  la  chimiothérapie néoadjuvante  et  adjuvante, 22 % des patients ont présenté une  réponse  clinique complète7  et  41 %,  une  réponse  partielle8.  Les  toxicités  associées  à  la  chimiothérapie  les  plus 

7Réponse complète, c’est‐à‐dire  la disparition de toute  lésion palpable de même que de toute évidence radiographique et/ou endoscopique de la maladie. 8Réponse partielle démontrée par une réduction, unidimensionnelle ou bidimensionnelle, de plus de 50 % de la lésion viable par cystoscopie et radiographie (si pertinent) avec une réduction de la maladie (évaluée par examen sous anesthésie). 

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fréquemment rapportées ont été  l’augmentation de  la concentration sérique de créatinine  (6‐29 %) et les épisodes d’infection (6‐19 %), leur incidence étant similaire dans les deux groupes. 

Millikan  et  al.  ont  publié  en  2001  l’analyse  finale  après  le  recrutement  de  140 patients  et  un  suivi médian de 6,8 ans (données probantes de niveau I) [47]. La survie globale médiane a été de 4 ans et n’a pas été différente entre les deux groupes (p = 0,54). Au moment de l’analyse, 56 % des patients assignés à  la  chimiothérapie  néoadjuvante  et  adjuvante  et  60 %  des  patients  assignés  à  la  chimiothérapie adjuvante  seule ne présentaient  toujours pas de  récidive. Dans  le groupe assigné à  la  chimiothérapie néoadjuvante, 40 % des patients n’avaient aucune évidence de  tumeur  résiduelle envahissant  la paroi musculaire  au  moment  de  la  cystectomie  radicale,  et  de  ces  derniers,  seulement  12 %  (3/25)  ont présenté une récidive. Au contraire, 86 % des patients qui avaient présenté une atteinte ganglionnaire au  moment  de  la  cystectomie  radicale,  malgré  la  chimiothérapie  néoadjuvante,  ont  présenté  une récidive. 

4.1.4. Radiothérapie néoadjuvante 

4.1.4.1. Étude de phase III Smith et al. ont publié en 1997 les résultats de l’étude randomisée de phase III multicentrique du groupe américain Southwest Oncology Group (données probantes de niveau I) [48]. L’objectif était de comparer la survie globale à  la suite d’une cystectomie radicale précédée ou non de radiothérapie préopératoire chez des patients atteints d’un cancer de  la vessie superficiel de haut grade à récidive rapide, ou avec évidence d’envahissement musculaire. La radiothérapie consistait en une dose totale de 20 Gy délivrée dans  la  région  pelvienne  à  raison  de  5 fractions  quotidiennes  de  4 Gy.  La  cystectomie  radicale  était effectuée à l’intérieur d’une semaine suivant la dernière dose de radiothérapie. 

Un  total  de  140 patients  ont  été  recrutés  et  aléatoirement  assignés  à  la  radiothérapie  néoadjuvante suivie de  la cystectomie radicale  (n = 68) ou à  la cystectomie radicale seule  (n = 72). Seize patients ont été exclus laissant 60 patients dans le groupe radiothérapie néoadjuvante et 64 patients dans le groupe cystectomie  radicale  seule pour  les analyses. Au  total, 87 % des patients présentaient un cancer de  la vessie invasif. La survie globale à 5 ans a été évaluée à 43 % chez les patients assignés à la radiothérapie néoadjuvante  suivie de  la  cystectomie  radicale et à 53 %  chez  ceux assignés à  la  cystectomie  radicale seule (p = 0,23). Le délai médian avant le décès a été de 2,2 ans et de 5,3 ans, respectivement. 

4.1.4.2. Méta‐analyse Huncharek  et  al.  ont  publié  en  1998  une  méta‐analyse  visant  à  comparer  une  radiothérapie néoadjuvante suivie d’une cystectomie radicale à une cystectomie radicale seule dans  le traitement du cancer de  la vessie  invasif  (données probantes de niveau  I)  [49]. Une revue de  la  littérature de  langue anglaise  couvrant  la  période  de  1970  à  1997  a  été  effectuée  et  les  critères  d’inclusion  des  études étaient : 1) études randomisées recrutant des patients atteints d’un cancer de la vessie invasif ; 2) études avec un bras contrôle consistant en une cystectomie radicale seule et un bras expérimental consistant en une  radiothérapie  préopératoire  et  une  cystectomie  radicale ;  3)  dix patients  ou  plus  dans  chaque groupe ; 4) études présentant des résultats de survie à trois ou à cinq ans. 

Cinq études ont été répertoriées (n = 796) [48, 73‐76]. Les doses de radiation reçues ont varié entre 20 et 54 Gy. Au  total,  58 %  des  patients  assignés  à  la  radiothérapie  préopératoire  suivie  de  la  cystectomie radicale et 43 % des patients assignés à la cystectomie radicale seule ont été exclus des analyses finales pour diverses raisons. Quatre études ont présenté des résultats de survie à 5 ans, et aucune d’entre elles n’a  démontré  individuellement  de  différence  significative  entre  les  groupes  [48,  73‐75].  L’analyse 

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regroupée des données de ces 4 études a démontré une réduction du risque relatif de mortalité à 5 ans de 29 % en  faveur de  la  radiothérapie préopératoire  (rapport de cotes = 0,71  [IC 95 % : 0,48‐1,06]) ;  la réduction n’était pas statistiquement significative. La survie globale à 5 ans a varié entre 32 % et 53 %. Une analyse de sensibilité excluant les données d’une étude (n = 475) [75], qui présentait un biais dû au fait qu’environ 50 % des patients n’avaient pas  complété  le  traitement assigné, n’a démontré aucune différence de survie globale à 5 ans entre les deux groupes (rapport de cotes = 0,94 [IC 95 % : 0,57‐1,55]). Une  analyse  supplémentaire  a  évalué  la  survie  globale  à  3  ans  incluant  les  données  des  5  études répertoriées  et  n’a  démontré  aucune  différence  entre  les  deux  groupes  (rapport  de cotes = 0,91 [IC 95 % : 0,64‐1,30]). 

4.1.5. Radiothérapie adjuvante 

Aucune  étude  comparant  l’efficacité  d’une  radiothérapie  adjuvante  à  un  traitement  local  seul  n’a satisfait aux critères d’inclusion du présent guide. 

4.1.6. Chimioradiothérapie néoadjuvante 

4.1.6.1. Études de phase III Ozono  et  al.  ont  publié  en  1991  les  résultats  d’une  étude  de  phase  III  randomisée multicentrique japonaise  visant  à  comparer  l’efficacité  d’une  chimioradiothérapie  néoadjuvante  précédant  une cystectomie radicale à celle d’une cystectomie radicale seule chez des patients atteints d’un cancer de la vessie de stades T2 à T3 avec ou sans atteinte ganglionnaire (N0‐N3) et non métastatique (M0) (données probantes  de  niveau  II)  [50].  La  chimiothérapie  consistait  en  l’administration  de  cyclophosphamide (500 mg/m2)  et  de  doxorubicine  (50 mg/m2)  au  jour  1,  et  de  cisplatine  (30‐70 mg/m2)  au  jour  2.  La radiothérapie préopératoire  consistait  en une dose de 14  à 20 Gy  répartie  sur 7  à 10  jours.  Tous  les patients  ont  bénéficié  d’une  cystectomie  radicale  et  d’une  chimiothérapie  adjuvante  à  base  de cyclophosphamide, de doxorubicine et de cisplatine. 

Un total de 40 patients ont été recrutés ; 4 patients ont été exclus de  l’étude, de sorte que 18 patients ont été assignés à la chimioradiothérapie néoadjuvante et 18 patients, à la cystectomie radicale seule. La réponse  a  été  évaluée  chez  17  patients  traités  avec  la  chimioradiothérapie ;  2 patients  (11,8 %)  ont présenté  une  réponse  complète  et  7  patients  (41,2 %)  ont  présenté  une  réponse  partielle.  Une régression du stade de  la  tumeur  (stade pathologique  inférieur au stade clinique) a été observée chez 92,9 % (13/14) des patients chez qui une telle évaluation a été effectuée. La survie à 3 ans a été évaluée à 93,8 % dans le groupe assigné à la chimioradiothérapie néoadjuvante comparativement à 83,6 % dans le groupe assigné à la cystectomie radicale seule (p = non significatif). 

Les toxicités de tous grades associées à la chimioradiothérapie néoadjuvante ont toutes été transitoires et  ont  inclus  les  nausées  et  vomissements  (77,8 %),  la  leucopénie  (77,8 %),  la  thrombocytopénie (44,4 %), la néphrotoxicité (16,7 %) et l’anémie requérant une transfusion (5,6 %). 

Coppin et al. ont publié en 1996 les résultats d’une étude de phase III multicentrique du groupe National Cancer  Institute of Canada Clinical Trials Group  (NCIC‐CTG) après un suivi médian de 6,5 ans  (données probantes de niveau II) [51]. L’objectif consistait à déterminer si l’addition d’un traitement concomitant de  chimiothérapie  à  une  radiothérapie  préopératoire  ou  radicale  permettait  d’obtenir  une meilleure survie, un meilleur contrôle local et une incidence moindre de métastase chez des patients atteints d’un 

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cancer de la vessie de stades T2 à T4b, avec ou sans atteinte ganglionnaire (N0‐N3) et non métastatique (M0).  Le  traitement  local, qui  consistait  en une  radiothérapie  pelvienne,  suivie d’une  cystectomie ou d’une  radiothérapie  radicale, était déterminé avant  la  randomisation en  fonction de  l’opérabilité de  la tumeur  et  des  préférences  du  patient.  Tous  les  patients  recevaient  une  dose  totale  de  radiation pelvienne  de  40 Gy  administrée  en  20 fractions  sur  4 semaines.  En  fonction  du  traitement  de consolidation  choisi,  les  patients  recevaient  immédiatement  une  dose  de  radiothérapie  de  20 Gy administrée en 10 fractions sur 2 semaines ou  ils étaient mis au repos pour une période de 4 semaines avant  de  bénéficier  d’une  cystectomie  radicale.  Les  patients  assignés  à  la  chimiothérapie  recevaient également,  de  façon  concomitante  à  la  radiation  pelvienne,  une  dose  de  100 mg/m2  de  cisplatine administrée à l’intérieur de 3 jours suivant l’initiation de la radiothérapie. L’administration de cisplatine était répétée toutes les deux semaines pour trois cycles. 

Le  devis  de  l’étude  prévoyait  le  recrutement  de  160 patients,  mais  l’étude  a  été  interrompue prématurément  à  cause  d’un  recrutement  trop  faible,  de  sorte  que  99 patients  admissibles  ont  été recrutés et aléatoirement assignés à la chimioradiothérapie (n = 51) ou à la radiothérapie seule (n = 48). Il  a  été  tout de même possible de  conserver une puissance  adéquate, du  fait qu’une  fréquence plus élevée d’événements qu’initialement prévue a été observée. Au total, 47 patients (47 %) ont été dirigés vers la radiothérapie préopératoire suivie de la cystectomie radicale, et 52 patients (52 %) ont été dirigés vers  la  radiothérapie  radicale.  Tous  les  patients  ont  complété  la  radiothérapie  pelvienne  telle  que planifiée. Tous les patients assignés à la radiothérapie radicale sauf quatre ont reçu le traitement tel que prévu ; de même, tous  les patients assignés à  la cystectomie radicale sauf trois ont été opérés. Dans  le groupe assigné à la chimiothérapie, 78 % des patients ont reçu les 3 cycles prévus. 

Une  réponse  clinique  complète  a  été  observée  chez  47 %  (24/51)  des  patients  assignés  à  la chimioradiothérapie  néoadjuvante  comparativement  à  chez  31 %  (15/48)  des  patients  assignés  à  la radiothérapie  seule  (p = 0,16).  La  survie  globale n’a pas  été  statistiquement différente  entre  les deux groupes (p = 0,34). À 3 ans,  la survie globale a été évaluée à 47 % et à 33 %, respectivement. Après un ajustement pour le stade de la tumeur et l’absence de leucocytose, l’effet du traitement de cisplatine sur la  survie  n’a  pas  été  significatif  (HR = 0,75  [IC 90 % :  0,50‐1,12]).  Aucune  différence  de  survie  sans progression n’a été démontrée entre les deux groupes (p = 0,082). La survie sans progression pelvienne a été meilleure  dans  le  groupe  assigné  à  la  chimioradiothérapie  (p = 0,038).  À  5 ans,  la  proportion  de patients  ayant  présenté  une  récidive  dans  la  région  pelvienne  s’est  chiffrée  à  40 %  à  la  suite  d’une chimioradiothérapie  néoadjuvante  comparativement  à  59 %  à  la  suite  de  la  radiothérapie  seule. Lorsqu’ajusté pour le stade et le grade de la tumeur, l’effet bénéfique de la cisplatine sur l’incidence de récidive pelvienne est demeuré significatif (HR = 0,50 [IC 90 % : 0,29‐0,86], p = 0,036). 

À  l’ASTRO  de  2010,  James  et  al.  ont  publié  les  résultats  d’une  étude  de  phase  III  randomisée multicentrique britannique évaluant  l’efficacité d’une chimioradiothérapie  radicale comparativement à une radiothérapie radicale seule chez des patients atteints d’un cancer de  la vessie  invasif (T2‐T4a, NO, MO)  [52].  L’objectif primaire était  la  survie  sans  récidive  locorégionale et  les objectifs  secondaires,  la survie globale,  le  taux de cystectomie de sauvetage et  la  toxicité. La  radiothérapie était administrée à raison  de  64  Gy  en  32  fractions  sur  6,5  semaines  ou  de  55  Gy  en  20  fractions  sur  4  semaines.  La chimiothérapie consistait en l’administration de mitomycine C (12 mg/m2) au jour 1, et de 5‐fluorouracile en continu (500 mg/m2/24 hrs) au jours 1 à 5 et 16 à 20 de la radiothérapie. 

Un total de 458 patients ont été recrutés et assignés aléatoirement selon un schéma factoriel 2 x 2 à la chimioradiothérapie  (n = 182) ou à  la  radiothérapie  (n = 178) et/ou une dose usuelle de  radiothérapie (tumeur et vessie complète avec des marges de 1,5 cm, n = 108) ou une radiothérapie avec un volume limité mais recevant  la pleine dose (tumeur avec des marges de 1,5 cm  irradiée à 100 ± 5 % de  la dose 

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visée  et  le  reste  de  la  vessie  irradiée  à  80 %  de  la  dose  visée,  n = 111).  La  chimiothérapie  a  été administrée per protocole chez 91 % et chez 68 % des patients à la semaine 1 et 4, respectivement. 

Après  un  suivi médian  de  40 mois,  une  amélioration  statistiquement  significative  de  la  survie  sans récidive  locorégionale  a  été  démontrée  en  faveur  d’une  chimioradiothérapie  comparativement  à  la radiothérapie seule  (HR = 0,61 [IC 95 % : 0,42‐0,90], p = 0,01). Le taux de survie sans maladie à 2 ans a été de 71 % et de 58 %,  respectivement. Aucune différence de  survie globale n’a été démontrée avec l’administration  d’une  chimioradiothérapie  (HR = 0,78  [IC  95 % :  3,4‐22],  p = 0,10).  Le  taux  de  survie globale  à 2  ans  a été de 63 % et de 58 %,  respectivement. Aucune différence de  survie  sans  récidive locorégionale et de survie globale n’a été notée selon la dose de radiothérapie. Le taux global de recours à une cystectomie de sauvetage a été de 10 % sans différence entre  les groupes. Au total, 49 patients (11,2 %) ont rapporté des toxicités de grades 3 et 4 et aucune différence statistiquement significative n’a été  rapportée  entre  les  groupes  (chimioradiothérapie  contre  radiothérapie :  6,6 %  contre  11,8 %, p = 0,07  et  radiothérapie  à  dose  usuelle  contre  volume  limité mais  recevant  la  pleine  dose :  10,2 % contre 14,4 %, p = 0,31). 

4.1.7. Chimioradiothérapie adjuvante 

Aucune  étude  comparant  l’efficacité  de  l’ajout  d’une  chimioradiothérapie  adjuvante  à  un  traitement local seul n’a satisfait aux critères d’inclusion du présent guide. 

4.2. Résultats de la revue des recommandations pour la pratique clinique 

4.2.1. Guide de pratique clinique 

4.2.1.1. Association italienne d’urologie En  juillet 2010, Puppo et al. de  l’Association  italienne d’urologie ont publié un guide de pratique sur  la prise en charge du cancer de  la vessie, basé sur  la classification de  l’Organisation mondiale de  la santé (OMS)  de  2004  [53].  En  ce  qui  concerne  le  traitement  adjuvant  du  cancer  de  la  vessie  invasif  non métastatique,  il  est  recommandé  de  discuter  avec  le  patient  de  la  possibilité  de  recourir  à  une chimiothérapie  néoadjuvante  en  fonction  du  ratio  coût‐bénéfice.  L’utilisation  d’une  chimiothérapie adjuvante n’est pas recommandée. 

4.2.1.2. European Society for Medical Oncology En mai 2010,  l’ESMO a publié une mise à  jour de ses recommandations cliniques pour  le diagnostic,  le traitement et le suivi du cancer de la vessie [54]. Les recommandations pour le traitement du cancer de la vessie de stades II et III sont les suivantes : 

‐ Deux  larges  essais  randomisés  et  une  méta‐analyse  soutiennent  l’utilisation  d’une chimiothérapie néoadjuvante précédant la cystectomie radicale pour les cancers de stades T2 et T3. Le bénéfice de survie démontré encourage l’utilisation d’une combinaison de chimiothérapie à  base  de  cisplatine  avant  la  cystectomie  radicale  ou  la  radiothérapie  définitive  (niveau  de preuve I, recommandation de grade A9) ; 

9Niveau  d’évidence  et  grade  de  recommandation  selon  les  critères  de  l’ASCO  (Annexe  II).  Les  énoncés  sans  grade  sont considérés par les auteurs et la faculté de l’ESMO comme étant un standard justifié de la pratique clinique. 

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‐ Les  preuves  disponibles  à  ce  jour  sont  insuffisantes  pour  soutenir  l’utilisation  d’une chimiothérapie  adjuvante  dans  la  pratique  clinique  de  routine  (niveau  de  preuve  I, recommandation de grade A) ; 

‐ Sur  la base d’études  rétrospectives ayant démontré un  certain bénéfice d’une  chimiothérapie adjuvante  chez  les  patients  atteints  d’un  cancer  de  la  vessie  sans  atteinte  ganglionnaire,  ce traitement additionnel peut être considéré dans ce contexte. 

4.2.1.3. Association européenne d’urologie En avril 2010, l’AEU a publié une mise à jour en ligne de son guide de pratique sur le cancer de la vessie invasif  et  métastatique  selon  les  données  probantes  disponibles  [13].  Les  recommandations  sur l’utilisation d’une chimiothérapie néoadjuvante, d’une chimiothérapie adjuvante et d’une radiothérapie adjuvante sont les suivantes : 

‐ Une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine devrait être considérée, quel que soit  le traitement définitif (recommandation de grade A)10 ; 

‐ Une chimiothérapie néoadjuvante n’est pas recommandée chez les patients présentant un statut de performance ≥ 2 et/ou une fonction rénale détériorée (recommandation de grade B)11 ; 

‐ Une radiothérapie préopératoire n’est pas recommandée dans un objectif d’augmenter la survie (recommandation de grade B) ; 

‐ Une radiothérapie préopératoire permet une diminution du stade de  la tumeur après quatre à six  semaines  chez  les  patients  atteints  d’un  cancer  de  la  vessie  invasif  résécable (recommandation de grade B) ; 

‐ Une  chimiothérapie  adjuvante  est  indiquée  dans  le  cadre  d’essais  cliniques, mais  non  pour l’utilisation courante, étant donné  le manque d’études sur  le sujet  (recommandation de grade A). 

4.2.1.4. Association japonaise d’urologie En février 2010,  l’Association  japonaise d’urologie a publié un guide de pratique pour  le traitement du cancer de  la vessie à tous  les stades cliniques, adapté à  la pratique  japonaise [55]. Pour  le cancer de  la vessie  de  stades  II  et  III,  il  est  mentionné  que  l’efficacité  d’une  combinaison  de  chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine, telle que le M‐VAC, a été rapportée (recommandation de grade A)12. Cependant, ce type de traitement ne peut être considéré comme un standard pour  la pratique clinique courante. Aucune étude n’a démontré clairement l’efficacité d’une chimiothérapie adjuvante. 

4.2.1.5. Alberta Health Services En  juin 2009,  l’Alberta Health Services a publié  la mise à  jour de son guide de pratique clinique sur  le traitement du cancer de la vessie [56]. Pour les cancers de stades cliniques T2a à T4a, N0‐NX et M0, les énoncés et recommandations sont les suivantes : 

‐ Une méta‐analyse a démontré un avantage de survie d’une chimiothérapie néoadjuvante suivie d’une  chirurgie  ou  d’une  radiothérapie.  Pour  obtenir  un  bénéfice,  la  chimiothérapie habituellement administrée est la combinaison de cisplatine (70 mg/m2 au jour 1) et gemcitabine (1 000 ‐ 1 250 mg/m2 aux jours 1 et 8) pour un cycle de 21 jours. Pour les patients présentant une contre‐indication à la cisplatine, la combinaison carboplatine‐gemcitabine peut être considérée ; 

10Recommandation de grade A : basée sur des études cliniques de bonne qualité et concordantes traitant des recommandations spécifiques et incluant au moins une étude randomisée. 11Recommandation de grade B : basée sur des études cliniques bien construites mais sans étude randomisée.  12Recommandation de grade A : le panel recommande fortement cette action. 

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‐ Les  preuves  solides  portant  sur  l’efficacité  d’une  chimiothérapie  adjuvante  sont  limitées. Toutefois, le traitement standard serait d’offrir le même régime de chimiothérapie néoadjuvante en contexte adjuvant pour les cancers minimalement de stade T3. 

Pour les cancers de stade pathologique pT3, pT4 et/ou pN1‐pN3 et M0, les énoncés et recommandations sont : 

‐ Si au moment de  la  cystectomie  radicale  le patient  se présente avec une maladie  localement avancée ou des métastases ganglionnaires, une chimiothérapie adjuvante peut être considérée ; 

‐ Si  la cystectomie radicale est abandonnée en raison d’une maladie  localement disséminée, une chimioradiothérapie concomitante peut être considérée comme une approche de préservation de  la  vessie,  combinée  à une  chimiothérapie  adjuvante de quatre  cycles.  Le patient doit  être informé  que  l’utilisation  de  chimiothérapie  adjuvante  est  controversée  dans  le  traitement  du cancer de la vessie. 

4.2.1.6. British Columbia Cancer Agency En avril 2008, la BCCA a mis à jour ses recommandations concernant le traitement du cancer de la vessie de  stades  T2b,  T3  et  T4a  [57].  Il  est  mentionné  que  la  chimiothérapie  néoadjuvante  pourrait  être indiquée chez les patients atteints d’un cancer de la vessie invasif sans évidence d’atteinte ganglionnaire ou de métastase à  l’examen clinique, présentant un  indice  fonctionnel  selon  l’ECOG de 0 ou 1 et une fonction  rénale  adéquate,  et  admissibles  à  la  cystectomie  curative.  Par  opposition,  étant  donné l’étendue  limitée des données disponibles,  l’utilisation de routine d’une chimiothérapie adjuvante n’est pas  recommandée. Lorsque possible,  les patients devraient être  recrutés dans des essais cliniques. La chimiothérapie adjuvante pourrait  toutefois être considérée chez un nombre  limité de patients à haut risque  (extension  extra‐vésicale,  atteinte  ganglionnaire),  susceptibles de  tolérer une  chimiothérapie  à base de platine et qui comprennent l’étendue limitée des données disponibles. 

4.2.1.7. Scottish Intercollegiate Guidelines Network En  décembre  2005,  SIGN  a  publié  un  guide  de  pratique  sur  le  traitement  du  cancer  à  cellules transitionnelles de la vessie [58]. Les recommandations émises sont les suivantes : 

‐ Qu’une  chimiothérapie  néoadjuvante  soit  offerte  aux  patients  atteints  d’un  cancer  à  cellules transitionnelles  de  la  vessie  de  stades  T2  à  T4,  préalablement  au  traitement  radical  définitif (recommandation de grade A)13 ; 

‐ Qu’une  chimiothérapie  néoadjuvante  à  base  de  cisplatine  soit  utilisée  (recommandation  de grade A) ; 

‐ Qu’une  chimiothérapie  adjuvante  soit  offerte  dans  le  contexte  d’essais  cliniques.  Lorsque  la participation à une étude clinique n’est pas possible, certains patients peuvent vouloir discuter de  la  possibilité  d’un  traitement  adjuvant ;  les  patients  doivent  être  clairement  informés  du manque de preuve soutenant son utilisation14. 

13Recommandation de grade A : basée sur au moins une méta‐analyse, une revue systématique d’études cliniques randomisées ou une étude  randomisée de  très bonne qualité avec un  très  faible  risque de biais et directement applicable à  la population ciblée ;  ou  un  groupe  de  preuve  constitué  principalement  de  méta‐analyses,  revues  systématiques  ou  d’études  cliniques randomisées bien construites avec un  faible risque de biais, directement applicable à  la population ciblée et démontrant une cohérence des résultats. 14Recommandation de bonne pratique sur la base de l’expérience clinique du groupe impliqué dans le développement du guide de pratique. 

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4.2.1.8. Cancer Care Ontario En mai 2005, CCO a publié un guide de pratique sur l’utilisation d’une chimiothérapie néoadjuvante pour le  traitement  du  cancer  à  cellules  transitionnelles  de  la  vessie  de  stade  II  ou  III  [59].  Les recommandations émises sont les suivantes : 

- Une  combinaison  de  chimiothérapie  néoadjuvante  à  base  de  cisplatine  est  recommandée préalablement  à  la  cystectomie  radicale,  à  la  radiothérapie  radicale  (avec  ou  sans chimiothérapie concomitante) ou à la radiothérapie préopératoire suivie de la cystectomie, dans l’objectif d’améliorer la survie globale et la survie sans maladie ; 

- L’état  actuel  des  preuves  ne  permet  pas  d’émettre  de  recommandations  à  propos  d’une combinaison  optimale  de  chimiothérapie  néoadjuvante  à  base  de  cisplatine.  Cependant,  les essais  randomisés  les  plus  larges  ont  utilisé  les  combinaisons  M‐VAC  ou  cisplatine‐méthotrexate‐vinblastine  pour  trois  cycles,  ce  qui  en  fait  des  options  de  traitement raisonnables ; 

- L’utilisation de la cisplatine seule comme chimiothérapie néoadjuvante n’est pas recommandée. 

En  janvier  2003,  CCO  a  publié  un  guide  de  pratique  portant  sur  l’utilisation  d’une  chimiothérapie adjuvante  à  la  suite  de  la  cystectomie  chez  les  patients  atteints  d’un  cancer  invasif  à  cellules transitionnelles de la vessie [60]. Les recommandations émises sont les suivantes : 

- Une chimiothérapie adjuvante ne devrait pas être offerte de  routine chez  les patients atteints d’un cancer de la vessie de stade pT2b ou pT3 ou pT4 et pN0‐pN2 ; 

- Il est raisonnable de considérer  l’utilisation d’une chimiothérapie adjuvante chez  les patients à haut  risque  dans  l’objectif  de  prolonger  la  survie  sans maladie,  à  condition  que  l’absence  de bénéfice de survie démontré et les risques et toxicités associés soient clairement discutés. 

4.2.1.9. National Institute for Health and Clinical Excellence En septembre 2002, NICE a publié un guide de pratique sur les services pour les cancers urologiques [61]. Dans ce guide,  il est mentionné que  le bénéfice d’une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante n’est pas  encore  clairement  démontré  chez  les  patients  atteints  d’un  cancer  de  la  vessie.  Toutefois,  les patients à haut risque de progression, tel que ceux présentant une atteinte ganglionnaire, devraient être encouragés à participer dans les essais cliniques évaluant ce type de traitement. 

4.2.2. Revue systématique 

Izawa  et  al.  ont  publié  en  2006  une  revue  systématique  visant  à  évaluer  le meilleur moment  pour l’administration de chimiothérapie chez les patients présentant une tumeur à cellules transitionnelles de la vessie [62]. Les questions spécifiques couvertes étaient 1) la relation entre le stade TNM et la survie ; 2)  l’impact des délais d’attente pour  la chirurgie sur  le stade de  la tumeur et  la survie ; 3)  les bénéfices d’une chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante ; et 4)  les caractéristiques des patients bénéficiant  le plus d’une chimiothérapie. Les données recensées ont permis de proposer l’administration immédiate de chimiothérapie néoadjuvante, équivalent à  trois mois d’une combinaison de chimiothérapie à base de cisplatine, chez les patients chez qui une extension extra‐vésicale est soupçonnée. Pour les patients chez qui  une  tumeur  confinée  à  la  vessie  est  soupçonnée,  une  cystectomie  radicale  immédiate  est recommandée avec une chimiothérapie adjuvante en fonction du stade pathologique. Si une chirurgie ne peut  être  effectuée  à  l’intérieur  de  douze  semaines  chez  ces  patients,  un  traitement  néoadjuvant pourrait être offert. 

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Nilsson et al. ont publié  en 2001 une  revue  systématique  sur  les effets de  la  chimiothérapie dans  le traitement du  cancer de  la vessie  [63]. Ces  résultats  sont  tirés d’une  revue  systématique plus globale portant  sur  la  chimiothérapie  dans  divers  types  de  tumeurs,  effectuée  par  le  Swedish  Council  of Technology Assessment in Health Care, dont la méthodologie a été publiée dans un autre article [77]. Les auteurs  ont  répertorié  36  études  portant  sur  la  chimiothérapie  néoadjuvante  dans  le  traitement  du cancer  invasif  (1 méta‐analyse, 9 essais contrôlés, 25 études prospectives et 1 étude  rétrospective). À partir de ces données, les auteurs concluent que : 

- La chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine  induit une  réponse objective dans 20 % à 75 % des cas, incluant un taux de rémission pathologique complète de 20 % à 40 % ; 

- Le taux de réponse des tumeurs primaires à  la chimiothérapie néoadjuvante varie  inversement selon le stade de la tumeur avant l’initiation du traitement ; 

- L’induction d’une rémission pathologique complète est corrélée à un meilleur pronostic ; - À  l’exception d’une étude randomisée, aucune donnée concluante n’est disponible concernant 

un  bénéfice  de  survie  possible  d’une  chimiothérapie  néoadjuvante  administrée  avant  la cystectomie  ou  la  radiothérapie  radicale  chez  les  patients  atteints  d’un  cancer  de  la  vessie invasif. 

Concernant  la  chimiothérapie  adjuvante  dans  le  traitement  du  cancer  invasif,  19  études  ont  été répertoriées (7 essais contrôlés, 11 études prospectives et 1 étude rétrospective) et ont démontré que : 

- La  chimiothérapie  adjuvante  peut  être  administrée  de  façon  sécuritaire  chez  la majorité  des patients à la suite d’un traitement curatif pour le cancer de la vessie ; 

- Bien que  les résultats obtenus  jusqu’à présent soient prometteurs,  les études publiées ont une faible puissance  statistique  et  il  est  donc  impossible de  conclure  sur  le bénéfice  potentiel de survie obtenu grâce à la chimiothérapie adjuvante. 

Sylvester et Sternberg ont publié en 2000 une revue systématique visant à évaluer si l’utilisation d’une combinaison de  chimiothérapie adjuvante à  la  suite d’une  cystectomie  radicale dans  le  traitement du cancer  de  la  vessie  localement  avancé  est  justifiée  [64]. Quatre  essais  cliniques  randomisés  ont  été répertoriés [33, 34, 36, 40]. Les auteurs ont identifié plusieurs limites méthodologiques dans ces études, incluant leur faible taille, l’arrêt prématuré du recrutement, des analyses statistiques non standard et la description confuse des résultats. Ainsi,  la faiblesse méthodologique des études ne  leur permet pas de réaliser une  revue objective ou une méta‐analyse, et  ils  concluent qu’il n’existe pas  suffisamment de preuves pour soutenir l’utilisation de routine d’une chimiothérapie adjuvante dans la pratique clinique. 

Dimopoulos et Moulopoulos ont publié en 1998 une revue systématique visant à évaluer si les patients atteints d’un cancer de la vessie invasif peuvent bénéficier d’une chimiothérapie adjuvante [65]. La revue de littérature a inclus toutes les études de phases II et III publiées au cours des vingt dernières années. Six études non randomisées, deux études comparatives et quatre essais randomisés évaluant l’efficacité d’une  chimiothérapie  adjuvante  à  la  suite de  la  cystectomie  radicale ont  été  répertoriés.  Les  auteurs concluent que  le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante ne peut être clairement établi, étant donné que l’interprétation des données est compromise par le faible nombre de patients inclus dans les études, l’arrêt prématuré du  recrutement,  le peu d’adhésion des patients au  traitement planifié et  le manque d’uniformité dans  les  traitements administrés en  cas de  récidive.  Les études publiées n’ont démontré aucun  avantage  en  faveur  d’une  chimiothérapie  adjuvante  chez  les  patients  présentant  un  cancer confiné à  la vessie  (pT2, pT3a), alors que pour  les patients présentant une extension extra‐vésicale ou une atteinte ganglionnaire,  les données  suggèrent qu’une combinaison de chimiothérapie adjuvante à 

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base de cisplatine pourrait prolonger  la survie sans progression. Une chimiothérapie adjuvante M‐VAC pourrait donc être offerte à ces patients. 

La  revue  de  la  littérature  a  également  couvert  les  études  évaluant  l’efficacité  d’une  chimiothérapie adjuvante  à  la  suite  de  la  radiothérapie  radicale  ou  d’une  résection  transurétrale,  de même  que  les études chez des patients présentant un cancer de  la vessie non à cellules  transitionnelles. Les auteurs concluent que  la  chimiothérapie  adjuvante ne peut  être  recommandée  à  la  suite de  la  radiothérapie radicale, et qu’elle ne devrait être utilisée que dans un contexte de recherche à la suite d’une résection transurétrale. De plus, aucune preuve scientifique ne soutient  l’utilisation de chimiothérapie adjuvante chez  les patients présentant un carcinome épidermoïde ou un adénocarcinome, alors que  les patients présentant un carcinome à petites cellules pourraient possiblement bénéficier d’un tel traitement, sur la base des résultats de petites études rétrospectives.

4.2.3. Consensus d’experts 

4.2.3.1. National Comprehensive Cancer Network En 2011, NCCN a publié la mise à jour de son consensus d’experts sur le traitement du cancer de la vessie [66] dans lequel il est mentionné que : 

‐ Concernant  la  chimiothérapie  néoadjuvante,  une  combinaison  à  base  de  cisplatine  soit considérée  (recommandation de grade 1 pour  les cancers de stade T3 et de grade 2A pour  les cancers  de  stade  T2)15.  La  chimiothérapie  néoadjuvante  n’est  pas  recommandée  pour  les patients présentant un indice fonctionnel selon l’ECOG de 2 ou plus. Chez les patients présentant une  fonction rénale détériorée, une combinaison de chimiothérapie à base de carboplatine ou de taxane, ou un agent de chimiothérapie seul peut être considéré ; 

‐ Aucune étude randomisée de taille suffisante n’a démontré de façon définitive un avantage de survie avec une chimiothérapie adjuvante. Cependant, les preuves disponibles suggèrent que la chimiothérapie adjuvante peut augmenter le délai avant la récidive, ce qui pourrait justifier son utilisation chez  les patients à risque élevé de récidive. Chez ces patients, un minimum de  trois cycles d’une combinaison à base de cisplatine, telle que  le M‐VAC ou  la gemcitabine‐cisplatine, pourraient être administrés ; 

‐ Aucune donnée ne soutient  l’utilisation d’une chimiothérapie adjuvante pour  le traitement des cancers qui ne sont pas à cellules transitionnelles, peu importe le stade ; 

‐ De même,  les patients présentant un  cancer de  stade pathologique  inférieur ou  égal  à  T2  et aucune  atteinte  ganglionnaire  sont  considérés  à  risque  plus  faible  et  ne  requièrent  pas nécessairement de chimiothérapie adjuvante. 

4.2.3.2. Organisation mondiale de la santé et Société internationale d’urologie En  janvier  2007,  l’OMS  et  la  Société  internationale  d’urologie  ont  publié  un  consensus  d’experts  sur l’utilisation d’une chimiothérapie pour le traitement du cancer de la vessie [12]. Concernant le rôle d’une chimiothérapie néoadjuvante, les conclusions sont les suivantes : 

15Recommandation  de  catégorie  1  :  consensus  uniforme  du  NCCN  que  la  recommandation  est  appropriée  sur  la  base  de données probantes de haut niveau ; recommandation de catégorie 2A : consensus uniforme du NCCN que la recommandation est appropriée sur la base de données probantes de niveau faible, incluant l’expérience clinique. 

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‐ Lorsqu’une  chimiothérapie  néoadjuvante  est  considérée,  des  discordances  entre  le  stade pathologique et le stade clinique peuvent être attendues (recommandation de grade B)16 ; 

‐ La  toxicité  et  la  mortalité  associées  à  la  chimiothérapie  néoadjuvante  sont  acceptables (recommandation  de  grade  B).  Cependant,  peu  de  données  sur  la  qualité  de  vie  sont disponibles ; 

‐ Une méta‐analyse des études évaluant une combinaison de chimiothérapie néoadjuvante à base de  cisplatine  a  révélé  une  différence modeste  en  faveur  d’une  chimiothérapie  néoadjuvante (recommandation de grade B) ; 

‐ Les données disponibles  suggèrent que pour  les patients à  risque moyen  (cT2),  le bénéfice de l’ajout d’une chimiothérapie néoadjuvante au traitement local est au plus modeste. Par ailleurs, toutes  les  études  disponibles  suggèrent  un  bénéfice  plus  substantiel  d’une  chimiothérapie néoadjuvante chez les patients à haut risque, tels que ceux présentant un cancer de stade cT3b (recommandation de grade B). 

Concernant le rôle d’une chimiothérapie adjuvante, les recommandations sont les suivantes : ‐ Lorsqu’une  chimiothérapie  est  administrée  après  la  cystectomie,  le  traitement  local  est 

administré  immédiatement,  et  le  choix  du  traitement  peut  être  basé  sur  des  critères pathologiques. La disponibilité d’une quantité suffisante de tissu pour les analyses de marqueurs moléculaires prédictifs constitue également un avantage (recommandation de grade D)17 ; 

‐ Les études disponibles fournissent un niveau de preuve insuffisant pour soutenir l’utilisation de routine d’une chimiothérapie adjuvante dans la pratique clinique (recommandation de grade B) ; 

‐ Des études internationales à plus grande échelle sur le rôle d’une chimiothérapie adjuvante sont requises  pour  que  la  valeur  réelle  d’une  chimiothérapie  adjuvante  puisse  être  évaluée (recommandation de grade D). 

16Recommandation de grade B : cohérence dans  les preuves de niveau 2 (étude randomisée de faible qualité ou méta‐analyse d’études de cohorte prospectives de bonne qualité) ou 3 (étude rétrospective de bonne qualité ou série de cas) ou la majorité des preuves provenant d’essais cliniques randomisés.  17Recommandation de grade D : aucune recommandation possible en raison de preuves inadéquates ou contradictoires. 

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5. DISCUSSION 

Parmi les patients atteints d’un cancer de la vessie, environ 20 % à 40 % se présentent d’emblée avec un cancer  invasif ou vont en développer un à  la  suite d’un  cancer  superficiel.  Le  traitement  standard du cancer  de  la  vessie  invasif  est  la  cystectomie  radicale,  bien  qu’une  radiothérapie  radicale  ou  une stratégie de préservation de  la vessie puisse également être offerte à certains patients. Malgré qu’un traitement  local  seul  permette  un  bon  contrôle  initial  de  la maladie,  un  nombre  élevé  de  patients présentent  tout de même une  récidive de  leur  cancer et en décèdent. Afin de  tenter de prolonger  la survie  de  ces  patients,  de  nouvelles  avenues  thérapeutiques  complémentaires  au  traitement  radical, incluant  la  chimiothérapie  et  la  radiothérapie  péri‐opératoires,  peuvent  être  envisagées.  Le  présent guide vise à émettre des  lignes directrices quant aux applications possibles de  la chimiothérapie, de  la radiothérapie et de la chimioradiothérapie, en contexte néoadjuvant ou adjuvant, dans le traitement du cancer de la vessie invasif, en fonction des données scientifiques disponibles à ce jour. 

5.1. Chimiothérapie 

Chez les patients atteints d’un cancer de la vessie métastatique, plusieurs études ont démontré que les tumeurs  urothéliales  répondent  à  une  chimiothérapie  et  que  cette  avenue  thérapeutique  permet  de prolonger  la  survie  des  patients.  Les  résultats  encourageants  obtenus  en  contexte métastatique  ont soulevé  l’hypothèse qu’une chimiothérapie pourrait également démontrer une certaine efficacité chez les patients atteints d’un cancer de la vessie invasif. 

Plusieurs études ont évalué  le rôle d’une chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante dans  le traitement du cancer de la vessie invasif. Une variété de traitements locaux ont été administrés aux patients dans le cadre de ces essais cliniques,  incluant  la cystectomie radicale,  la radiothérapie radicale,  la cystectomie radicale  accompagnée de  radiothérapie préopératoire  et  la  chimioradiothérapie. Plusieurs  études ont comparé l’efficacité de la cystectomie et de la radiothérapie radicales dans le traitement du cancer de la vessie, mais  ces études n’ont pas  fait  l’objet du présent guide.  La pratique québécoise est davantage orientée  vers  l’utilisation  de  la  cystectomie  radicale  comme  standard  de  traitement  local.  La  validité externe des résultats présentés dans ce guide peut donc être compromise par  l’inclusion d’une variété de traitements  locaux non standards à  la pratique  locale. Cependant, dans une méta‐analyse effectuée par  l’Advanced  bladder  cancer  overview  collaboration,  aucune  preuve  d’une  différence  de  bénéfice conféré par la chimiothérapie néoadjuvante en fonction du traitement local n’a été observée (p = 0,628) [26]. Il est donc raisonnable de croire que les résultats observés chez les patients ayant bénéficié d’une radiothérapie radicale puissent s’appliquer aux patients bénéficiant d’une cystectomie radicale. 

5.1.1. Chimiothérapie néoadjuvante 

Neuf  études  randomisées  de  phase  III  ont  évalué  l’efficacité  d’une  chimiothérapie  néoadjuvante comparativement à un  traitement  local  seul  (cystectomie  radicale,  radiothérapie  radicale, cystectomie radicale précédée de radiothérapie préopératoire, chimioradiothérapie) pour le traitement du cancer de la  vessie  invasif  [17‐24].  Ces  études  présentent  une  taille,  des  critères  d’inclusion,  une  valeur méthodologique et des résultats variables. Trois études ont évalué  le rôle d’un traitement néoadjuvant de  cisplatine en agent  seul et aucune d’entre elles n’a démontré de différence  significative de  survie globale  entre  les  groupes  expérimental  et  contrôle  [17,  18,  28].  Ces  études  présentent  certaines faiblesses méthodologiques,  incluant  l’exclusion  d’un  nombre  élevé  de  patients  dans  les  analyses  de survie et l’interruption prématurée du recrutement. 

Six  études  ont  évalué  le  rôle  d’une  combinaison  de  plusieurs  agents  de  chimiothérapie  en  contexte néoadjuvant [19‐24]. Quatre de ces études se démarquent par leur grande taille (n > 300) et leur qualité 

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méthodologique. L’étude Nordic Cystectomy Trial 1 a démontré que l’ajout d’un traitement néoadjuvant de cisplatine et de doxorubicine préalablement à la cystectomie radicale permettait d’améliorer la survie globale à cinq ans  (p = 0,034)  [19]. Cependant, comme  les patients de cette étude ont également reçu une  radiothérapie préopératoire,  et  afin d’exclure  l’effet  confondant possible de  ce  traitement  sur  le bénéfice  observé,  les  investigateurs  ont  conduit  l’étude  Nordic  Cystectomy  trial  2,  dans  laquelle  les patients étaient assignés à la cystectomie radicale accompagnée ou non d’un traitement néoadjuvant de cisplatine  et  de méthotrexate.  Le  bénéfice  de  survie  globale  à  5  ans  conféré  par  la  chimiothérapie néoadjuvante observé dans la première étude n’a pu être reproduit avec ce devis (HR = 0,8 [IC 95 % : 0,6‐1,1], p = 0,2375) [22]. 

Le MRC et l’EORTC ont publié les résultats de la plus grande étude randomisée (n = 976) ayant évalué le rôle d’une chimiothérapie néoadjuvante chez des patients atteints d’un cancer de  la vessie  invasif [21]. Une meilleure  survie  sans maladie  à  3  ans  a  été  observée  chez  les  patients  qui  ont  bénéficié  d’une chimiothérapie néoadjuvante (HR = 0,82 [IC 95 % : 0,70‐0,97], p = 0,019). La différence de survie globale à  3  ans  en  faveur  d’une  chimiothérapie  n’était  quant  à  elle  pas  statistiquement  significative (HR = 0,85 [IC 95 % : 0,71‐1,02], p = 0,075). Quoique cette étude  soit en globalité méthodologiquement bien  construite,  davantage  de  patients  assignés  au  traitement  local  seul  ont  pu  bénéficier  d’une chimiothérapie en cas de récidive, ce qui constitue une limite de cette étude pour l’analyse des résultats de  survie  globale.  L’étude  plus  récente  réalisée  par  le  groupe  SWOG  a  également  démontré  une meilleure  survie  liée  au  cancer  (HR = 1,66  [IC 95 % :  1,22‐2,45],  p = 0,002)  et  une  tendance  vers  une meilleure  survie  globale  à  5  ans  (57 %  contre  43 %,  p = 0,06)  en  faveur  d’une  chimiothérapie néoadjuvante  [24]. La principale  limite de cette étude concerne  le  recrutement des patients, qui  s’est effectué sur une période de onze ans. 

Deux  groupes  ont  effectué  une  méta‐analyse  afin  d’évaluer  l’efficacité  d’une  chimiothérapie néoadjuvante pour  le  traitement du cancer de  la vessie  invasif. Dans  la plus  récente mise à  jour de  la méta‐analyse  du  groupe  Advanced  bladder  cancer  overview  collaboration,  l’analyse  regroupée  de 11 études (n = 3 005) a permis de mettre en évidence un avantage de survie globale (HR = 0,89 [IC 95 % : 0,81‐0,98], p = 0,022) et de  survie  sans maladie  (HR = 0,81  [IC 95 % : 0,74‐0,89], p < 0,0001) en  faveur d’une chimiothérapie néoadjuvante. Ces résultats correspondent à un avantage absolu de survie globale et de survie sans maladie à 5 ans de 5 % et de 9 %, respectivement [31]. Winquist et al. ont obtenu des résultats  similaires,  se  traduisant  par  une  réduction  statistiquement  significative  du  risque  relatif  de mortalité  de  10 %  en  faveur  d’une  chimiothérapie  néoadjuvante  (HR = 0,90  [IC 95 % :  0,82‐0,99], p = 0,02)  [27].  L’étendue  des  preuves  scientifiques  disponibles  permet  donc  de  conclure  qu’une chimiothérapie néoadjuvante confère aux patients atteints d’un cancer de  la vessie  invasif un avantage de survie globale significatif. 

5.1.2. Chimiothérapie adjuvante 

Cinq études  randomisées de phase  III ont évalué  l’efficacité de  l’ajout d’une chimiothérapie adjuvante comparativement à  la cystectomie radicale seule pour  le traitement du cancer de  la vessie  invasif  [32‐36].  Parmi  celles‐ci,  trois  études  ont  démontré  un  avantage  de  survie  sans maladie  conféré  par  une chimiothérapie adjuvante [33, 34, 36] et aucune n’a démontré un avantage de survie globale. Toutefois, les cinq études répertoriées présentent de nombreux biais, notamment leur petite taille (n = 49 à 114) et l’interruption prématurée du recrutement avant que le nombre de patients requis par le devis de l’étude n’ait  été  atteint.  Les  autres  critiques  concernent  la  rigueur  des  analyses  statistiques  effectuées,  le manque  de  clarté  dans  la  façon  de  rapporter  les  résultats,  le  faible  taux  d’adhésion  des  patients  au traitement expérimental planifié et  le manque d’uniformité dans  les traitements administrés en cas de récidive [64, 65]. Les résultats de ces cinq études ont été regroupés dans deux méta‐analyses (n = 491 et 

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350)  [38, 39]. Ces dernières ont démontré un avantage absolu de  la survie globale de  l’ordre de 9 % à 3 ans et de 11 % à 5 ans, et un avantage absolu de survie sans maladie de l’ordre de 12 % à 3 ans et de 16 %  à  5  ans  chez  les  patients  ayant  bénéficié  d’une  chimiothérapie  adjuvante.  La méta‐analyse  de Ruggeri et al. a également calculé les risques relatifs pour les cinq études individuellement et a démontré un  avantage  significatif  de  survie  sans maladie  pour  les mêmes  trois  études  originales.  Par  contre, contrairement  à  ce  que  les  études  primaires  rapportent  elles‐mêmes,  cette méta‐analyse  a  permis d’obtenir un bénéfice  significatif de  survie globale pour deux études  [39]. Cependant,  les deux méta‐analyses  ne  peuvent  complètement  corriger  les  faiblesses méthodologiques  des  études  individuelles incluses. D’ailleurs, les auteurs concluent qu’il n’existe pas à l’heure actuelle de données suffisantes sur lesquelles appuyer  la décision  thérapeutique. Ainsi, bien qu’un  certain avantage d’une  chimiothérapie adjuvante ait été observé dans les études répertoriées, leur faiblesse méthodologique ne permet pas de recommander l’utilisation d’une chimiothérapie adjuvante comme traitement standard. 

Une sixième étude a été élaborée selon un devis de non‐infériorité et visait à comparer  l’efficacité de deux  régimes de  chimiothérapie  adjuvante  [37].  Le  traitement  considéré  comme  la  référence était  le M‐VEC. Or,  comme  l’efficacité de  ce  traitement  en  contexte  adjuvant  chez des patients  atteints d’un cancer de  la vessie  invasif n’a pas été clairement établie dans  la  littérature, aucune conclusion quant à l’efficacité de l’un ou l’autre des traitements évalués ne peut être tirée. 

Deux études publiées sous forme d’abrégés se sont ajoutées aux données scientifiques disponibles [43, 44]. Cognetti et al. ont présenté en 2008  les  résultats préliminaires d’une étude  randomisée  visant à évaluer  l’efficacité  d’un  traitement  de  gemcitabine  et  de  cisplatine  en  contexte  adjuvant  [43]. Contrairement aux études publiées antérieurement, celle‐ci présentait une tendance vers de plus faibles survie globale et survie sans maladie chez  les patients ayant bénéficié d’une chimiothérapie adjuvante, quoique  les  différences  observées  n’étaient  pas  statistiquement  significatives.  Les  résultats  finaux  de cette  étude  n’ont  toujours  pas  été  publiés,  limitant  ainsi  la mise  en  contexte  de  cette  étude  dans l’ensemble de  la  littérature disponible. En 2010, Paz‐Ares et al. ont présenté  les résultats préliminaires d’une étude de phase III visant à évaluer l’efficacité d’un traitement de paclitaxel, de gemcitabine et de cisplatine en contexte adjuvant [44]. Dans cette étude, la survie globale, la survie sans maladie, le délai avant la progression et la survie liée au cancer étaient statistiquement meilleurs dans le groupe assigné à la chimiothérapie adjuvante (p < 0,0001 à p < 0,0009). La publication des résultats finaux de cette étude devrait permettre de réévaluer la place d’une chimiothérapie adjuvante dans le traitement du cancer de la vessie invasif, quoique cette étude fasse l’objet des mêmes critiques méthodologiques que les études antérieures, le recrutement des patients ayant été arrêté prématurément. 

5.1.3. Combinaison de chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante 

Deux  études  ont  évalué  l’efficacité  d’une  combinaison  de  chimiothérapie  néoadjuvante  et  adjuvante dans le traitement du cancer de la vessie invasif [45, 46]. Leur devis limite cependant l’interprétation des résultats et  la généralisation des conclusions à  la pratique clinique courante. L’étude de Shearer et al., qui  visait  à  évaluer  le  rôle  d’un  traitement  de  méthotrexate  néoadjuvant  et  de  maintien comparativement à un  traitement  local  seul, n’a démontré aucun avantage de  survie en  faveur d’une chimiothérapie [45]. Une deuxième étude randomisée a comparé deux schémas de chimiothérapie soit deux  cycles  en  néoadjuvant  combinés  à  trois  cycles  en  adjuvant  comparativement  à  cinq  cycles  en adjuvant [46]. Aucune différence significative entre les deux groupes n’a été rapportée relativement à la survie globale (p = 0,54). L’absence d’un groupe comparateur adéquat, incluant des patients assignés au traitement  local seul, rend difficile  l’interprétation des résultats obtenus. Cette étude a  tout de même permis  de  démontrer  que  l’utilisation  d’une  chimiothérapie  néoadjuvante  permet  d’augmenter  la résécabilité des tumeurs de stades T3b et T4a. 

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5.1.4. Choix des agents de chimiothérapie 

Bien que le bénéfice d’une chimiothérapie néoadjuvante pour le traitement du cancer de la vessie invasif semble  démontré,  des  interrogations  demeurent  quant  au  protocole  de  chimiothérapie  optimal  à utiliser.  Les  méta‐analyses  de  l’Advanced  bladder  cancer  overview  collaboration  ont  différencié  les résultats obtenus avec l’utilisation de la cisplatine en agent seul de ceux obtenus avec une combinaison de  chimiothérapie  à  base  de  cisplatine  [26,  31]. Aucun  bénéfice  de  survie  significatif  n’a  été  obtenu lorsqu’un traitement néoadjuvant de cisplatine en agent seul était ajouté au traitement local, mais un tel bénéfice  a  été obtenu  avec  l’utilisation d’une  combinaison de plusieurs  agents,  incluant  la  cisplatine. Lorsqu’un traitement néoadjuvant est considéré, seules les combinaisons à base d’au moins deux agents de chimiothérapie, incluant la cisplatine, devraient donc être envisagées. 

Trois études  individuelles ont démontré un avantage de  survie avec  l’utilisation d’une  chimiothérapie néoadjuvante. Les traitements utilisés consistaient en deux cycles d’une combinaison de cisplatine et de doxorubicine  [19], en  trois  cycles d’une  combinaison de méthotrexate, de  vinblastine et de  cisplatine [21], ou en trois cycles de M‐VAC [24]. Ces trois combinaisons semblent donc des options raisonnables à considérer. 

En  contexte  métastatique,  des  résultats  provenant  d’études  randomisées  ont  démontré  qu’un traitement à base de gemcitabine et de cisplatine permettait d’obtenir une survie similaire au M‐VAC, tout en affichant un profil de toxicité moindre et une meilleure tolérance pour les patients, ce qui en fait un traitement de choix [11]. Pour le traitement du cancer invasif ou localement avancé non métastatique aucune étude n’a évalué cette combinaison en contexte néoadjuvant et une seule étude, publiée sous forme  d’abrégé,  a  utilisé  cette  forme  de  traitement  en  contexte  adjuvant  [43].  Quoique  ce  choix thérapeutique  semble prometteur,  celui‐ci ne devrait donc être  réservé qu’à  la  recherche  clinique en attente de preuves plus solides. 

5.1.5. Innocuité La  fréquence d’apparition et  la sévérité des  toxicités attribuées à  la chimiothérapie néoadjuvante sont demeurées  à  un  niveau  acceptable  dans  toutes  les  études  sauf  une,  qui  a  dû  être  interrompue prématurément en raison d’un taux élevé de neutropénie sévère et de septicémie ayant conduit à trois décès. Cette étude est la seule à avoir employé une chimioradiothérapie locale [20]. Une autre étude a rapporté des décès  liés  à  la  toxicité d’une  chimiothérapie  chez  1 %  des patients  [21].  Les principales toxicités de grades 3 et 4 rapportées dans les études répertoriées étaient gastro‐intestinales (nausées et vomissements, stomatite, diarrhée, constipation),  la diminution de  la  fonction rénale,  la  leucopénie,  la neutropénie,  la  fièvre neutropénique,  les  infections et  la  thrombocytopénie. Dans  trois études où  cet aspect  a  été  considéré,  l’administration  d’une  chimiothérapie  néoadjuvante  n’a  pas  augmenté  la morbidité postopératoire ou associée à la radiothérapie [17, 21, 24]. 

La  nature  des  toxicités  rapportées  associées  à  la  chimiothérapie  adjuvante  était  similaire  à  celles observées à la suite d’un traitement néoadjuvant. De plus, Logothetis et al. ont rapporté une incidence similaire de toxicités associées à la chimiothérapie dans le groupe recevant deux cycles en néoadjuvant combinés à trois cycles en adjuvant et celui recevant cinq cycles en adjuvant [46]. Cependant, dans  les études  répertoriées  en  général,  l’adhésion  au  traitement  adjuvant  semblait  moins  élevée comparativement  à  l’adhésion  au  traitement  néoadjuvant.  Effectivement,  alors  que  dans  les  études portant sur la chimiothérapie néoadjuvante au moins 75 % des patients étaient généralement en mesure de compléter le traitement planifié [17‐19, 21, 22, 24], quatre des études portant sur la chimiothérapie adjuvante ont  rapporté des  taux de  complétion variant de 47 % à 65 %  [33‐35, 43]. Dans  trois de  ces 

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études, entre 19 % et 31 % des patients pour qui un  tel  traitement était planifié n’ont  jamais  reçu de chimiothérapie [33‐35]. 

5.2. Radiothérapie et chimioradiothérapie 

Seulement une étude de phase III et une méta‐analyse évaluant le rôle de la radiothérapie néoadjuvante dans  le  traitement du cancer de  la vessie  invasif ont satisfait aux critères d’inclusion du présent guide [48, 49]. Quelques autres études de phase  III  sur  le  sujet ont été  réalisées et ont été  incluses dans  la méta‐analyse  répertoriée.  Toutefois,  comme  elles  ont  été  publiées  avant  1985,  elles  n’ont  pas  été considérées  dans  ce  guide.  En  effet,  compte  tenu  de  l’évolution  des  technologies  utilisées  en  radio‐oncologie, les résultats publiés dans les années 1970 ou 1980 sont difficilement applicables à la pratique actuelle. Les résultats peu concluants obtenus dans ces études ont probablement découragé la poursuite de  la recherche dans ce domaine. Aucune étude évaluant  le rôle de  la radiothérapie adjuvante n’a été répertoriée.  L’état  actuel  des  preuves  scientifiques  ne  permet  donc  pas  de  d’émettre  une recommandation sur  l’utilisation de  la radiothérapie, que ce soit en contexte néoadjuvant ou adjuvant, pour le traitement du cancer de la vessie invasif. 

De même,  seulement  trois  études  évaluant  le  rôle  d’une  chimioradiothérapie  néoadjuvante  dans  le traitement du cancer de la vessie invasif ont été répertoriées [50‐52]. Ozono et al. ont évalué l’efficacité d’une  combinaison de  chimiothérapie et de  radiothérapie préopératoires. Cette étude était de petite taille (n = 40) et aucune différence significative de survie à 3 ans n’a pu être démontrée entre le groupe assigné à  la chimioradiothérapie préopératoire et celui assigné à  la cystectomie  radicale  seule  (93,8 % contre 83,6 %, p = non significatif)  [50]. Coppin et al. ont évalué  l’impact de  l’ajout d’un traitement de cisplatine  concomitant à une  radiothérapie néoadjuvante  chez des patients atteints d’un  cancer de  la vessie invasif et bénéficiant d’une radiothérapie ou d’une cystectomie radicales. Dans cette étude, l’ajout du  traitement de  cisplatine n’a pas amélioré  la  survie globale  (p = 0,34) ou  la  survie  sans progression (p = 0,082) [51]. 

En 2010,  James et al. ont publié  sous  la  forme d’abrégé  les  résultats d’une étude de phase  III et ont démontré  une  amélioration  statistiquement  significative  de  la  survie  sans  maladie  locorégionale (HR = 0,61  [IC  95 % :0,42‐0,90],  p = 0,01)  en  faveur  d’une  chimioradiothérapie  comparativement  à  la radiothérapie  néoadjuvante  seule.  Toutefois,  aucune  différence  de  survie  globale  n’a  été  démontrée (HR = 0,78 [IC 95 % : 3,4‐22], p = 0,10). L’ajout de chimiothérapie n’était pas associé à une augmentation des toxicités. De plus, l’étude a démontré qu’une dose réduite de radiothérapie n’avait aucun effet sur le contrôle local de la maladie et sur les effets indésirables comparativement à une dose usuelle [52]. 

Aucune étude portant sur la chimioradiothérapie adjuvante n’a été répertoriée. Sur la base de données disponibles  et  en  attente  de  la  publication  de  l’étude  de  James  et  al.,  l’utilisation  d’une chimioradiothérapie en contexte néoadjuvant ou adjuvant ne peut être recommandée. 

5.3. Traitement néoadjuvant et adjuvant en fonction des stades de la maladie 

Dans  les  études  ayant  évalué  le  rôle  d’une  chimiothérapie  néoadjuvante,  la  population  incluait généralement  des  patients  atteints  d’un  cancer  de  la  vessie  de  stades  cliniques  T2  à  T4  non métastatique.  Selon  les  études,  les  patients  pouvaient  présenter  ou  non  une  atteinte  ganglionnaire. Cette variabilité peut possiblement s’expliquer par  le  fait qu’il n’existe pas de consensus actuellement quant  à  la  relation  entre  l’atteinte  ganglionnaire,  surtout  pour  les  N2  et  N3,  et  la  résécabilité  des tumeurs de la vessie. 

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Grâce à des analyses de sous‐groupes, Malmström et al. ont observé que  l’avantage de survie conféré par  la  chimiothérapie  néoadjuvante  dans  l’étude  Nordic  Cystectomy  Trial  1  était  statistiquement significatif uniquement pour les cancers de stades T3 à T4a (p = 0,03) [30]. Grossman et al. ont observé que le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante sur la survie globale semblait possiblement favoriser les tumeurs de stade T3 ou T4a (105 contre 75 mois) comparativement aux tumeurs de stade T2 (65 contre 24 mois)  (p = 0,05)  [24].  Au  contraire,  dans  les  analyses  de  sous‐groupes  effectuées  par  le MRC  et l’EORTC,  l’amplitude  de  l’effet  d’une  chimiothérapie  néoadjuvante  sur  la  survie  globale  n’était  pas influencée  par  le  stade  de  la maladie  [21]. De même,  les  analyses  de  sous‐groupes  réalisées  dans  le contexte  de  la  méta‐analyse  de  l’Advanced  bladder  cancer  overview  collaboration  suggèrent  que l’efficacité d’une chimiothérapie néoadjuvante ne varie pas substantiellement en fonction du stade de la maladie [26, 57]. 

Dans  les études ayant évalué  le rôle d’une chimiothérapie adjuvante, des patients atteints d’un cancer de  la  vessie de  stades pathologiques  T3  à  T4 non métastatique,  avec ou  sans  atteinte  ganglionnaire, étaient généralement inclus. Les analyses de sous‐groupes réalisées dans le contexte de la méta‐analyse de  l’Advanced  bladder  cancer  overview  collaboration  suggèrent  que  l’efficacité  d’une  chimiothérapie adjuvante ne varie pas  substantiellement en  fonction du degré d’envahissement  local ou de  l’atteinte ganglionnaire.  Cependant,  ces  analyses  sont  extrêmement  limitées  en  raison  du  faible  nombre  de patients  inclus dans  les études [38]. De même,  le faible nombre d’études et de patients  inclus dans  les études  répertoriées  ayant  évalué  le  rôle  d’une  radiothérapie  ou  d’une  chimioradiothérapie néoadjuvantes ou adjuvantes ne permet pas  la  réalisation d’analyses de  sous‐groupes en  fonction du stade de la maladie. 

5.4. Traitement néoadjuvant et adjuvant en fonction des types histologiques 

Les études répertoriées dans ce guide ont inclus exclusivement ou majoritairement des patients atteints d’un cancer de la vessie avec une composante histologique à cellules transitionnelles (cancer urothélial). Les  résultats de  ces  études peuvent  être  généralisés  à  la population nord‐américaine, puisqu’environ 90 % des cancers de la vessie diagnostiqués présentent une telle histologie [2]. 

Scosyrev et al. ont publié une analyse  secondaire planifiée a posteriori de  l’étude originale du groupe SWOG  [24]  évaluant  si  le  bénéfice  d’une  chimiothérapie  néoadjuvante  est  influencé  par  la  présence d’une composante histologique non à cellules transitionnelles  [78]. Les  tumeurs ont été classées selon une histologie pure à cellules transitionnelles  (n = 236) ou mixte avec une composante non urothéliale (n = 61).  Un  bénéfice  de  survie  globale  statistiquement  significatif  en  faveur  d’une  chimiothérapie néoadjuvante n’a été démontré que chez les patients présentant une tumeur avec une histologie mixte avec une  réduction du  risque de mortalité de 54 %  (HR = 0,46  [IC 95 % : 0,25‐0,87], p = 0,02). Aucune différence n’a été notée  chez  les patients  avec une  tumeur présentant une histologie pure  à  cellules transitionnelles (HR = 0,90 [IC 95 % : 0,67‐1,21], p = 0,48). Toutefois, l’interprétation de ces résultats est limitée  considérant  l’absence de  révision pathologique  centrale pour plus de 50 patients et  l’absence d’information sur la proportion de la composante non à cellules transitionnelles. 

Quelques  études  ont  évalué  le  rôle  d’un  traitement  néoadjuvant  ou  adjuvant  pour  d’autres  types histologiques, notamment chez les patients atteints d’un carcinome épidermoïde, mais ces études n’ont pas  fait  l’objet  du  présent  guide.  Les  recommandations  issues  de  ce  guide  ne  devraient  donc  être considérées  valables  que  chez  les  patients  présentant  un  cancer  de  la  vessie  avec  une  composante histologique à cellules transitionnelles. 

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6. CONCLUSION  

Bien  qu’un  traitement  local  (cystectomie  radicale,  radiothérapie  radicale,  cystectomie  radicale accompagnée de radiothérapie préopératoire, chimioradiothérapie) permette un bon contrôle initial de la maladie, un nombre élevé de patients présentent tout de même une récidive à la suite d’un cancer de la  vessie  invasif  et  en  décèdent.  La  revue  de  la  littérature  disponible  a  permis  de  démontrer  qu’une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine confère aux patients atteints d’un cancer de la vessie invasif un avantage de  survie globale modeste, mais  significatif,  comparativement au  traitement  local seul. Au contraire, bien qu’un certain avantage d’une chimiothérapie adjuvante ait été observé dans les études  répertoriées,  leur  faiblesse méthodologique ne permet pas de  recommander  l’utilisation d’une chimiothérapie adjuvante comme  traitement  standard. Ces conclusions  sont par ailleurs appuyées par deux  méta‐analyses  de  l’Advanced  bladder  cancer  overview  collaboration  réalisées  en  contexte néoadjuvant  (n = 3 005)  et  adjuvant  (n = 491).  De  même,  sur  la  base  des  données  répertoriées, l’efficacité d’une radiothérapie ou d’une chimioradiothérapie en contexte néoadjuvant ou adjuvant n’a pas été démontrée. 

7. RECOMMANDATIONS 

Considérant  les  données  probantes  disponibles  à  ce  jour,  le  Comité  de  l’évolution  des  pratiques  en oncologie (CEPO) recommande : 

1) Qu’une chimiothérapie néoadjuvante soit considérée chez les patients atteints d’un cancer de la vessie  invasif de stade clinique T2 à T4, avec ou sans atteinte ganglionnaire  locorégionale non extensive et présentant une bonne classe fonctionnelle (ECOG de 0 à 2), dans l'optique d'un gain de survie statistiquement significatif (grade de recommandation A) ; 

2) Qu’une  chimiothérapie  adjuvante  puisse  être  envisagée  chez  certains  patients  atteints  d’un cancer  de  la  vessie  invasif  de  stade  clinique  T2  à  T4,  avec  ou  sans  atteinte  ganglionnaire locorégionale non extensive et présentant une bonne classe fonctionnelle (ECOG de 0 à 2), dans l'optique d'un gain de survie probable mais incertain (grade de recommandation C) ; 

3) Qu’une  combinaison à base de cisplatine  soit utilisée  lorsqu’une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante est considérée (grade de recommandation A) ; 

4) Qu’une radiothérapie ou chimioradiothérapie en néoadjuvant ou adjuvant ne soit pas considérée pour  le traitement de patients atteints d’un cancer de  la vessie  invasif en dehors d’un contexte de recherche clinique (grade de recommandation D). 

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78.  Scosyrev E, Ely BW, Messing EM, Speights VO, Grossman HB, Wood DP, De Vere White RW, Vogelzang NJ, Trump  DL,  Natale  RB,  Tangen  CM,  Crawford  ED,  Thompson  IM.  Do mixed  histological  features  affect survival  benefit  from  neoadjuvant  platinum‐based  combination  chemotherapy  in  patients  with  locally advanced bladder cancer? A secondary analysis of Southwest Oncology Group‐Directed  Intergroup Study (S8710). BJU Int 2010 [Epub ahead of print]. 

79.  Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A. AJCC Cancer Staging Handbook:  from  the AJCC cancer staging manual, Seventh edition. American Joint Committee on Cancer, Chicago. 2010. 

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ANNEXE I. Système de classification TNM du cancer de la vessie, 7e édition [79] 

T : Décrit le degré d’envahissement de la tumeur primaire 

TX : Tumeur primaire ne pouvant être évaluée T0 : Absence de tumeur primaire Ta : Carcinome papillaire non invasif Tis : Carcinome in situ (tumeur superficielle)   T1 : Tumeur envahissant le tissu conjonctif sous‐épithélial T2 : Tumeur envahissant la musculeuse 

T2a : Tumeur envahissant la moitié interne de la musculeuse T2b : Tumeur envahissant la moitié externe de la musculeuse 

T3 : Tumeur envahissant les tissus péri‐vésicaux T3a : Envahissement microscopique T3b : Envahissement extra‐vésical macroscopique 

T4 : Tumeur envahissant une structure péri‐vésicale T4a : Tumeur envahissant la prostate, l’utérus ou le vagin T4b : Tumeur envahissant la paroi pelvienne ou abdominale 

N : Décrit le degré d’envahissement des ganglions lymphatiques régionaux NX : Adénopathies régionales ne pouvant être évaluées N0 : Absence d’adénopathie régionale métastatique N11 :  Adénopathie  métastatique  unique  dans  la  région  pelvienne  (ganglion  hypogastrique, obturateur, iliaque externe ou pré‐sacré) N22 : Adénopathies métastatiques multiples dans  la  région pelvienne  (ganglion hypogastrique, obturateur, iliaque externe ou pré‐sacré) N33 : Adénopathie métastatique dans les ganglions iliaques communs 

M : Indique si des métastases se sont développées dans d’autres organes   M0 : Absence de métastase à distance   M1 : Métastases à distance  Tableau 6. Stade de la tumeur en fonction de la classification TNM [3, 79] 

Stade TNM  T  N  M  Survie à 5 ans 0a  Ta  N0  M0 0is  Tis  N0  M0 

98 % 

I  T1  N0  M0  88 % II  T2a, T2b  N0  M0  63 % III  T3a, T3b, T4a  N0  M0  46 % IV  T4b 

Tous T Tous T 

N0 N1, N2, N3 Tous N 

M0 M0 M1 

15 % 

1Dans la 6e édition du TNM, N1 est défini comme une adénopathie métastatique unique de 2 cm ou moins dans sa plus grande dimension. 2Dans la 6e édition du TNM, N2 est défini comme une adénopathie métastatique unique de plus de 2 cm mais ne dépassant pas 5 cm dans sa plus grande dimension, ou adénopathies métastatiques multiples, dont aucune ne dépasse 5 cm dans sa plus grande dimension. 3Dans la 6e édition du TNM, N3 est défini comme une adénopathie métastatique de plus de 5 cm dans sa plus grande dimension.

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ANNEXE II. Niveaux de données probantes et échelle de recommandations traduits de l'ASCO1 

Niveaux de données probantes 

Niveau  Type de preuve 

  I  Preuve  obtenue  par  méta‐analyse  de  multiples  essais  cliniques, contrôlés et bien conçus. Essais avec répartition aléatoire  (randomisés) présentant un faible taux de résultats faussement positifs et faussement négatifs (puissance élevée). 

  II  Preuve obtenue au moyen d’au moins un essai expérimental bien conçu. Essai  avec  répartition  aléatoire  présentant  un  taux  élevé  de  résultats faussement positifs ou négatifs (faible puissance). 

  III  Preuve  obtenue  au moyen  d’essais  quasi‐expérimentaux  bien  conçus tels,  essais  sans  répartition  aléatoire  (non‐randomisés),  avec  simple témoin, avant‐après, de cohortes, chronologiques, ou encore essais cas‐témoins appariés. 

  IV  Preuve  obtenue  au  moyen  d’essais  observationnels  bien  conçus  tels essais comparatifs et descriptifs corrélatifs ainsi qu’études de cas. 

  V  Preuve issue de rapport de cas et d’exemples cliniques. 

Échelle de recommandations 

Grade  Recommandation 

  A  Preuves de type I ou observations concordantes provenant de multiples essais de types II, III ou IV. 

  B  Preuves de types II, III ou IV et observations généralement concordantes. 

  C  Preuves de types II, III ou IV mais observations non concordantes. 

  D  Peu, sinon aucune preuve empirique systématique. 

1Adapté de Cook et al., 1992 [80] 

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ANNEXE III 

Conflits d’intérêts 

Aucun conflit d’intérêts n’a été déclaré. 

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