Neurofarmakologi Kejang 2012

Isnatin Miladiyah

Dep. Farmakologi FK UII

Tujuan Belajar

1. Menjelaskan prinsip kerja antikonvulsan

2. Menjelaskan jenis-jenis antikonvulsan berdasarkan mekanisme kerjanya

3. Menjelaskan prinsip pemilihan antikonvulsan

4. Memilih antikonvulsan yang sesuai dengan tipe kejang dan kondisi pasien

Kejang (konvulsi)

• Suatu episode disfungsi neurologik karena aktivitas sel-sel saraf yang abnormal

• Manifestasi umum : perubahan kesadaran dan aktivitas motorik abnormal

• Epilepsi (kejang berulang tanpa pemicu jelas) : 1% populasi

• Terapi farmakologik: sangat bermanfaat catatan: diagnosis akurat dan sesuai klasifikasi kejang

Klasifikasi kejang epilepsi (International League against Epilepsy)

I. Kejang parsial (fokal, lokal)

A. Kejang parsial sederhana 1. Dengan gejala motorik 2. Dengan gejala somatosensorik atau sensori khusus 3. Dengan gejala otonomik 4. Dengan gejala psikisB. Kejang parsial kompleks 1. Dimulai dengan kejang parsial sederhana kemudian berkembang ke gangguan kesadaran 2. Dengan gangguan kesadaran sejak pertama kali serangan

II. Kejang umum

A. 1. Kejang absence 2. Kejang atypical absence B. Kejang mioklonikC. Kejang klonikD. Kejang tonikE. Kejang tonik-klonikF. Kejang atonik

III. Kejang epileptik tak terdefinisikan

Strategi terapi

• Menghambat aktivitas repetitif – misalnya dengan memblok kanal Na+

• Meningkatkan input inhibitorik – misalnya memperkuat GABA

• Menurunkan input eksitatorik – misalnya antagonis glutamat

Klasifikasi Obat (Berdasarkan Struktur)

Subdivisi Contoh Pertama (th)

Barbiturat Fenobarbital, Primidon

1914

Hidantoin Fenitoin 1938

Suksinat Etosuksimid 1953

Benzodiazepin Diazepam, Lorazepam, Klonazepam, Klorazepat

1965

Antikonvulsan lain

Karbamazepin 1967

Klasifikasi Obat (Berdasarkan Mekanisme Kerja)

Klas Obat Contoh

Memperkuat GABA Clonazepam, Clorazepat, Lorazepam, Diazepam, Divalproat, Gabapentin, Fenobarbital, Primidon, Tiagabin, Asam valproat

Menghambat kanal natrium

Karbamazepin, Oxcarbazepine, Fenitoin, valproat

Mereduksi glutamat Felbamat, Lamotrigine, Topiramate

Modifikasi kanal kalsium Etosuksimid, Zonisamide

Modulasi protein sinaptik Levetiracetam

Obat untuk

Partial Seizures atau Generalized Tonic-Clonic

Fenitoin

• Obat generasi lama, digunakan luas (oral, i.v)

• Mekanisme tidak pasti, diduga mempengaruhi kanal Na+ depolarisasi berkepanjangan cegah hipereksitabilitas

• Farmakokinetikanya kompleks :– Absorpsi oral cukup baik, bervariasi

– Ikatan protein tinggi

– Metabolisme terutama hepatal

– Dosis normal: tidak timbulkan sedasi

– T1/2 22 jam, variasi luas 2x sehari

– Induktor enzim metabolisme hepar antikonvulsan lain, juga antikoagulan

– Toksisitas oral : nistagmus, ataksia, diplopia, sedasi

– Pemberian lama: hirsutisme, hiperplasia gusi, disfungsi serebelar, neuropati perifer

– Hipersensitivitas: demam, ruam (bisa berlanjut sindroma Steven-Johnson) hentikan obat

Karbamazepin (CBZ)

• Struktur dan mekanisme aksi: serupa fenitoin

• Hanya bentuk oral

• Farmakokinetika:

– Ikatan protein < fenitoin– Metabolisme hepatal– T1/2 10-20 jam 3x/hari, kadang 4x/hr

• Toksisitas: ataksia, diplopia, sedasi, hiponatremia, anemia aplastik (jarang)

• Derivat: Oxcarbazepine efek samping lebih rendah

Barbiturat• Juga digunakan untuk hipnotik dan anestetik

• Mekanisme aksi: meningkatkan GABA, meningkatkan ambang kejang korteks motorik

• Fenobarbital:

– Bentuk oral, i.m., i.v.– T1/2 panjang (100 jam), metabolisme hepatal, induktor

kuat enzim metabolisme hepar– Sering digunakan pada bayi (jarang pada dewasa karena

efek sedasi kuat)

– Efek samping : gangguan kognitif

• Primidon:

– Toksisitas sebanding dengan fenobarbital

Asam valproat

• Struktur mengandung gugus karboksilat

• Mekanisme : penghambatan kanal Na+, tingkatkan GABA

• Bentuk: oral, i.v.

• Metabolisme hepatal, T1/2 8-12 jam, menginduksi enzim hepar

• Efek samping: tremor, kegemukan, nausea

• Hepatotoksik: fatal, terutama pada bayi < 2th dengan antikonvulsan multipel

Obat untuk

Primary Generalized Epilepsy

• Etosuksimid– Drug of choice untuk tipe absence, tipe lain

inefektif– Tingkatkan ambang kejang kanal Ca++

• Asam valproat– Efektif untuk kejang umum, selain untuk

kejang fokal– Terutama apabila muncul kejang dengan

berbagai tipe

Status Epileptikus

• Benzodiazepin (BDZ)

– Yang sering digunakan: Diazepam dan Lorazepam (karena stabil dan aksi cepat, secara i.v)

– T1/2 biologik panjang, namun durasi aksi pendek karena segera di-redistribusi

– Bentuk oral : jarang secara tunggal untuk terapi epilepsi (kadang sebagai terapi tambahan baik fokal maupun generalized)

Prinsip terapi

• Tujuan :– mencegah timbulnya serangan– mencegah efek samping – penggunaan

jangka panjang

Antiepileptic Drugs (AEDs) ideal

• efektif mengontrol kejang

• efektif terhadap lebih dari satu jenis kejang dan gabungan

• kerja panjang dan non sedatif

• toksisitas rendah, ditoleransi pasien dengan baik dan murah jangka panjang

• toleransi terhadap efek terapi

Prinsip terapi

Jenis Pilihan pertama Pilihan kedua

Parsial Fenobarbital, fenitoin BDZ

Tonik-klonik (grand mal)

CBZ, fenobarbital/primidon, fenitoin, valproat

BDZ

Absens (petit mal) Etosuksimid, valproat BDZ

Status epileptikus Klormethiazol, klonazepam, diazepam

Efek samping

• nausea : semua• tremor : sama• vertigo : sama• sedasi : fenobarbital > AED lain• gangguan kognitif :

– anak : • karbamazepin < AED lain• valproat < AED lain• fenobarbital > AED lain, IQ

– dewasa : CBZ < fenitoin, fenobarbital

Efek samping

• penekanan pusat respirasi : – BDZ > AED lain

• ketergantungan : – BDZ > AED lain

• hepatotoksisitas : – valproat > AED lain

Tipe Kejang & Obatnya

Partial (simple & complex)

Carbamazepine, Phenytoin, Clonazepam, PrimidonePrimidone. Valproic acid as adjunct.

Petit mal (absence seizure)

Ethosuximide, valproic acid, clonazepam, trimethadione

Grand mal (tonic-clonic seizure)

Phenytoin, diazepam, carbamazepine, phenobarbital, primidoneprimidone

Status Epilepticus IV: diazepam (Lorazepam), phenytoin, phenobarbital

Panduan Terapi Antikonvulsan

1. Perhatikan : tipe kejang dan faktor pencetusnya, usia saat onset kejang pertama, riwayat keluarga, dan adanya abnormalitas pola EEG intraiktal. (Cao dkk, 2001).

2. Berikan setelah kejang ke-2. Pemberian pada kejang pertama :

• pasien dengan riwayat keluarga epilepsi

• perubahan epileptiform pada EEG

• adanya cidera pada otak (Kwan, 2001; Simon, 2004).

Panduan Terapi Antikonvulsan(cont’d)

3. Penggunaan awal : monoterapi (terapi tunggal), pilihan pertama adalah fenitoin, karbamazepin, dan asam valproat (Kwan, 2001; Simon, 2004).

4. Mulai dengan dosis rendah. Naikkan perlahan-lahan sampai kejang terkontrol atau timbul efek samping (Simon, 2004).

5. Gagal satu jenis obat: ganti dengan obat lain sebelum memutuskan untuk memberikan kombinasi dua obat atau lebih (Muggleton, 2001). Pertimbangkan usia pasien, tipe kejang, frekuensi, dan penyebab kejang (Simon, 2004; Muggleton, 2001).

Panduan Terapi Antikonvulsan(cont’d)

6. Pantau kadar obat dalam darah (1-2 kali). Lakukan monitoring: efek samping, interaksi antar obat atau antara antikonvulsan dengan obat lain, dan komplikasi yang mungkin timbul (Simon, 2004).

7. Pemberian sampai dua tahun bebas kejang (dua tahun setelah kejang terakhir), terutama pada kasus kejang parsial dan EEG abnormal (Simon, 2004) antikonvulsan jangka lama : risiko gangguan kognitif dan kejiwaan (Bouma dkk, 2002).

Panduan Terapi Antikonvulsan(cont’d)

8. Tetap tidak berespon terhadap AED yang telah diberikan (4 atau 5 jenis obat) pembedahan (juga dilakukan pada pasien epilepsi pada lobus temporalis, di mana sebagian besar tipe kejangnya adalah parsial kompleks) (Simon, 2004).

Referensi

• Bouma, P.A.D., Peters, A.B.C., Brouwer, O.F. 2002. Long-term course of childhood epilepsy following relapse after antiepileptic drug withdrawl. J Neurol Neurosurg Psychiatry 72: 507-510

• Cao, A., Steinberg, I., Gill, M.A. Adult Seizure Disorders : New Antiepileptic Drug Treatments. Jurnal CE, April 2001 : 14-22

• Kwan, P. 2001. Management of Patients with Newly Diagnosed Epilepsy. Epilepsy Quarterly, vol 9 (issue no 2) : 1-18

• Muggleton, J. 2001. Epilepsy : Nature, Management, and Memory by Mike Connor. Last updated 15th March 2001. www.mugsy.or/connor23.htm

• Simon, H., 2004. What are the general guidelines for long-term treatment of epilepsy? University of Maryland Medicine. www.umm.ed/patiented/articles/what_specific_long-term_treatment_of_epilepsy. Dicetak tanggal 6 Januari 2004.