This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
NEURODEGENERACJE
(Ważniejsze przykłady) • Choroba Alzheimera
• Choroba Parkinsona (PD)
• Choroba rozsianych ciałek Lewiego (DLBD)
• Grupa otępień czołowo-skroniowych (FTD)
• Stwardnienie boczne zanikowe (ALS)
• Choroba Huntigtona (HD)
• Zanik wieloukładowy (MSA)
Neurodegeneracje: Schorzenia sporadyczne i wrodzone. Wspólny mianownik neurodegeneracji : depozyty różnych białek (proteinopatie) Typu proteinopatii (amyloidozy, tauopatie, synukleinopatie, pomnożenia tripletów nukleotydów, pomnożenia hexanucleotydów (GGGGCC)n, w C9orf72) czy te agregacje są per se patologiczne?
Nie stwierdzono jednoznacznych korelacji między ilością depozytów i ciężkością choroby. Agregacje tworzą często bardzo różne mieszaniny białek. Agregacje występują u osób bezobjawowych (z reguły ilość agregacji wzrasta wraz ze starzeniem się)
Najczęstsze przyczyny otępienia
• AD 38%
• AD+ naczyniopochodne 29%
• DLBD 13%
• FTD 9%
• Pozostałe (w tym czyste naczyniowe) 11%
OTĘPIENIE (DSM-IV) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
• Zaburzenia pamięci
– Plus przynajmniej jedno z następujacych zaburzeń:
• Afazja
• Apraksja
• Agnozja
• Zaburzenia funkcji egzekutywnych
• Zaburznia musza powodować wykonyanie zawodu lub funkcjonowanie społeczne
• Jeśli nie, można rozpoznać– ŁAGODNE ZABURZENIA KOGNITYWNE
NEURODEGENERACJE
(Ważniejsze przykłady) • Choroba Alzheimera
• Choroba Parkinsona (PD)
• Choroba rozsianych ciałek Lewiego (DLBD)
• Grupa otępień czołowo-skroniowych (FTD)
• Stwardnienie boczne zanikowe (ALS)
• Choroba Huntigtona (HD)
• Zanik wieloukładowy (MSA)
Neurodegeneracje: Schorzenia sporadyczne i wrodzone. Wspólny mianownik neurodegeneracji : depozyty różnych białek (proteinopatie) Typu proteinopatii (amyloidozy, tauopatie, synukleinopatie, pomnożenia tripletów nukleotydów, pomnożenia hexanucleotydów (GGGGCC)n, w C9orf72) czy te agregacje są per se patologiczne?
Nie stwierdzono jednoznacznych korelacji między ilością depozytów i ciężkością choroby. Agregacje tworzą często bardzo różne mieszaniny białek. Agregacje występują u osób bezobjawowych (z reguły ilość agregacji wzrasta wraz ze starzeniem się)
Najczęstsze przyczyny otępienia
• AD 38%
• AD+ naczyniopochodne 29%
• DLBD 13%
• FTD 9%
• Pozostałe (w tym czyste naczyniowe) 11%
OTĘPIENIE (DSM-IV) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
• Zaburzenia pamięci
– Plus przynajmniej jedno z następujacych zaburzeń:
• Afazja
• Apraksja
• Agnozja
• Zaburzenia funkcji egzekutywnych
• Zaburznia musza powodować wykonyanie zawodu lub funkcjonowanie społeczne
• Jeśli nie, można rozpoznać– ŁAGODNE ZABURZENIA KOGNITYWNE
OTĘPIENIE TYPU ALZHEIMEROWSKIEGO
• Początek niecharakterystyczny, trudno zauważalny, przebieg postępujący
• Upośledzenie pamięci świeżej • Zaburzenia funkcji językowych (np. trudności z doborem słów) • Nieporadność w obsłudze urządzeń itp.. • Nierozpoznawanie nawet bliskich osób (forma agnozji) oraz
własnej choroby i związanych z nią poznawczych deficytów. • Objawy psychotyczne: halucynacje, podejrzenia o bycie
okradanym, urojenia obecności róznych osób w domu, urojenia, że dom jest w innym miejscu,
• Depresja (ale raczej nie w daleko zaawansowanej fazie) • Zanurzenia behawioralne: agresja, chęć wędrowania,
pobudzenie, nietrzymanie moczu
OTĘPIENIE CZOŁOWO-SKRONIOWE
• Podstępny początek i stopniowy powolny przebieg • Apatia („odrętwienie”), utrata dbałości o wygląd, utrata
• David Snowdon Unw. Minnesota-Kentucky (80-te – obecnie):
porównanie analizy wypowiedzi pisemnych zakonnic w
okresie „nowicjatu” (w wieku ok. 22 r.ż.) z wystąpieniem
objawów ch.A w okresie starości
• Spośród 14/(93objętych badaniem) zakonnic które zmarły w
podeszłym wieku 7/14 wykazało cechy ch.A a jednocześnie
„niską zawartość intelektualną tekstu”. Żadna z grupy
„wysokiej zawartości intelektualnej” (pozostałe 7/14) nie
zapadła na ch.A
Therapeutic strategies for Alzheimer disease
Modulation of γ-secretase cleavage by non-steroidal anti-
inflammatory drugs. At high concentrations some NSAIDs
reduce amyloid-β42 production.
BACE1, β-site APP-cleaving enzyme I.
Choroba Parkinsona
• Głównie sporadyczna ale może być rodzinna
(wcześniejsze wystąpienie, szybszy przebieg)
• Osiowe objawy: hypokinezja, sztywność ruchy
mimowolne
• Jest synukleinopatią (gromadzenie w ciałkach
Lewiego)
• Zanik dopaminergicznych neuronów s.czarnej
(pars compacta) powoduje brak działania
dopaminy w prążkowiu
PRZYCZYNY PARKINSONIZMU
Częste
• Choroba Parkinsona (PD)
20-30% pacjentów z rozpoznaną klinicznie Ch.P mają inne
przyczyny parkinsonizmu
Rzadsze
• parkinsonizm polekowy
• Zanik wieloukładowy (MSA)
• Postępujące porażenie nadjądrowe (PSP)
• Naczyniopochodny
Rzadkie
• zwyrodnienie korowo-podstawne (CBD)
• Ch. Alzheimera
• Zwyrodnienie wieloukładowe
• Guzy (nie tylko nowotworowe)
• Wodogłowie
• Zwyrodnienia czołowo-skroniowe
• Huntington`s disaese
• dementia pugilistica
• toxin-induced parkinsonism
• Wilson`s disaese
• Herrditary ceruloplasmin deficiency
Choroba Parkinsona - genetyka • Mutacje łączące się z rodzinną PD – geny (niektóre):
– Locus PARK1: kodujący -synuclein (autosomalna dominująca early-onset PD)
– Locus PARK2: kodujący parkin (=E3 ubiquitin ligase, bierze udział w „ubiquitin-proteasome pathway” UPP; autosom reces, juvenile-onset PD)
– Locus PARK5: kodujący UCHL1 (ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1, odpwiedzialna za recycling molekuł ubiquitin w UPP; autosom.dom. z niepełną penetracją)
– Gen białka DJ1 (białko DJ1 - locus PARK7 – (autosomalnie recesywna PD)
Otępienie z ciałkami Lewy’ego
DLB
• Obecnie uważane za częste – druga po AD neurodegeneracyjna przyczyna otępienia
• Klinicznie: otępienie (na początku) + parkinsonizm (później)
• Jest to także synukleinopatia
• Ciałka Lewy’ego w neuronach kory zwykle nie mają charakterystycznego „halo”
• W większości przypadków DLBD towarzyszą neuropatologiczne zmiany alzheimerowskie, podczas gdy „czysta” DLBD czyli bez zmian alzheimerowskich jest prawdopodobnie rzadsza.
• Kryteria Newcastle dla neuropatologicznego rozpoznania
• McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, et al (2005) Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology 65:1863–1872
Otępienia czołowo-skroniowe
(FTD) bvFTD - Behawioralne warianty otępienia typu FTD
Zwykle sporadyczna (przypadki rodzinne raczej uważa się za warianty tzw. FTDP-
17). Chorobę rozpoznaje się posługując się kryteriami NINDS
(PSP możliwe, prawdopodobne, definitywne). Typowo: Wiek powyżej 40 r.ż., powolny narastający przebieg, Zesp. Parkinsonowski (akinetyczny ze sztywnością) nie
reagujący na leczenie L-dopą; Porażenie pionowych ruchów gałek ocznych*, Porażenie rzekomoopuszkowe Zaburzenia ruchów sakkadowych Częste upadki w pierwszym roku choroby, Wczesne otępienie, wczesna dysartria,. * Rostral interstitial nucleus (vertical gaze center)
Amyotrophic lateral sclerosis
(ALS)
Stwardnienie boczne
zanikowe
• Objawy uszkodzenia górnego i dolnego motoneuronu
• Czas trwania ok.. 2 lat
• W 5-10% rodzinna (FALS)
• ALS-plus (z demencją lub parkinsonizmem)
• Rola nieprawidłowego EAAT2 i ekscytotoksyczności
• A hexanucleotide repeat expansion (HRE), (GGGGCC)n, w genie C9orf72 jest najczęstszą genetyczną przyczyną ALS (części SALS i nawet 40% FALS) i frontotemporal dementia (FTD) (Nature 2014)
• Zanik motoneuronów rdzenia i pnia mózgu (DMN)
• Zanik neuronów w korze ruchowej (GMN)
• Degeneracja dróg korowo-opuszkowo-rdzeniowych
• Zanik neurogenny mięśni (z odnerwienia) (z zaoszczędzeniem zwieraczy)
TDP-43 also in some percentage of AD, DLBD, PD, Guam ALS/PDC (100%)
Mutation of C9orf72 - hexanucleotide repeat expansion of nucleotides GGGGCC (>30)
MND FTD-MND TYPE
MND
with
dementia
Choroby wywołane
niestabilnością powtarzalnych
tripletów nukleotydowych
w większości ekspansja CAG
(kodon glutaminy)
(CTG leu) Dystrofia miotoniczna
(GAA glu) Ataksja Friedreicha
Choroby wywołanych niestabilnością powtarzalnych tripletów nukleotydowych (w 100% genetyczne) Choroba Huntingtona (ekspansja CAG w genie huntingtyny, chr.4) Choroby z niestabilnością TN w obrębie sekwencji podlegającej translacji Ch. Kennedy’ego Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa dentatorubropallidoluysial atrophy Choroby j.w. w obrębie sekwencji niekodującej (zab. reg. transkrypcji) Dystrofia miotoniczna (CTG leu)
Ataksja Friedreicha (GAA glu)
Ch.Huntingtona: - AD, 4-7/100 000. (gen huntingtin, 4p16.3, kr.)
- ekspansja CAG (glutamina);
nawet ponad 100 norma 9-37
- Początek w III & IV dek. (im bardziej liczne triplety tym wcześniejszy