nowotwory szpikowe patologia grasicy - patomorfologia-cmuj.plpatomorfologia-cmuj.pl/sites/default/files/HematopatologiaWyklad... · organomegalia, limfadenopatia, rozrost dziąseł,

Hematopatologia

nowotwory szpikowe

patologia grasicy

Nowotwory układu krwiotwórczegoWHO 2016

Nowotwory mieloproliferacyjne MPN Nowotwory mielodysplastyczno-

mieloproliferacyjne MDS/MPN

Zespoły mielodysplastyczneMDS

Nowotwory szpikowe z wrodzonymi predyspozycjami

Ostre białaczki szpikowe AML Chłoniaki NHL, HL Nowotwory mastocytów

Nowotwory histiocytów i kk prezentującychantygeny

0

2

4

6

8

10

12

14

16

MPN MDS AML NHL HL

zapadalność na 100 000 osób/ rok

ALL

CLL/SLL

szpiczak

CML

Normalny szpik, 16lat

Białaczki

ostre szpikowe AML

(ostre linii limfocyta) limfoblastyczne ALL = B/T-cell lymphoblastic leukaemia(precursor lymphocytes)

przewlekłe szpikowe - CML i inne (grupa MPN, MDS/MPN)

przewlekłe linii limfocyta – najczęściej –CLL/SLL (też np. HCL)

Diagnostyka hematopatologiczna

Dane kliniczne – dokładne!

_______________________________

Pieczęć jednostki zlecającej badanie data: ________

SKIEROWANIE DO BADANIA HISTOLOGICZNEGO TREPANOBIOPTATU SZPIKU KOSTNEGO

nazwisko i imię Pacjenta: _____________________________________ lat: ______

diagnoza: do ustalenia

wskazania do trepanobiopsji:

poprzednie trepanobiopsje: tak: (nr-y lub daty: ); nie

inne uprzednie badania histologiczne: tak: (nr-y lub daty: ); nie

dane kliniczne:węzły chłonne:

śledziona wątroba

przebyte leczenie (w szczególności cytostatyki, sterydy i l imfokiny):

schorzenia współistniejące:

inne istotne dane (wywiad):

badania laboratoryjne:krew obwodowa: Hb = Ht = E = MCV = L = Plt =obraz odsetkowy:

cytometria przepływowa: wykonana nie wykonana w toku badania cytogenetyczne/ molekularne:

istotne znaleziska w rozmazie szpiku kostnego:

FAG = białko monoklonalne (poziom /klasa):

inne:

załączony rozmaz szpiku kostnego załączony rozmaz krwi obwodowej

_______________________________ __________________Hematolog odpowiedzialny za przebieg leczenia podpis/pieczęć kierującego

Dane kliniczne –dokładne!

Ca ventriculi post chemiotherapiam

AML?

Neupogen!

Ostra białaczka szpikowa - AML nowotworowa proliferacja hemopoetycznych

komórek prekursorowych (innych niż limfocyty) prowadząca do nadmiaru mieloblastów/innych niedojrzałych komórek szpikowych

6% poniżej 20r.ż.; ponad 50% powyżej 65r.ż. czynniki ryzyka: większość pacjentów –

żadne; Down’s syndrome, Bloom’s syndrome, Fanconi’s anemia, neurofibromatosis, ekspozycja na benzen, promieniowanie jonizujące, środki alkilujące, typ II inhibitorów topoizomerazy

objawy: męczliwość, osłabienie (bo anemia), gorączka, infekcje, skaza; nacieki tkanek (częściej u młodych)(linia monocyta) (gingival hyperplasia, leukemia cutis); bóle mostka (ekspansja szpiku); zaburzenia neurologiczne

AML - classificationWHO 2016; 20% blastów w szpiku i/lub krwi obwodowej

(chyba że – wysoce specificzna zmiana genetyczna)

Acute myeloid leukemia with recurrent geneticabnormalities; np. Acute promyelocytic leukemia with PML-RARA (M3)

Acute myeloid leukemia with inv(3)(q21.3q26.2) or(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM (EVI1)

Acute myeloid leukemia (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13.3;q13.1); RBM15-MKL1

Acute myeloid leukemia with gene mutations

AML - classificationWHO 2016; 20% blastów w szpiku i/lub krwi obwodowej

Acute myeloid leukemia with myelodysplasia-relatedchanges

Therapy-related myeloid neoplasms

Acute myeloid leukemia, not otherwise specified Acute myeloid leukemia with minimal differentiation (M0)

Acute myeloid leukemia without maturation (M1)

Acute myeloid leukemia with maturation (M2)

Acute myelomonocytic leukemia (M4)

Acute monoblastic and monocytic leukemia (M5)

Acute erythroid leukemia (M6)

Acute megakaryoblastic leukemia (M7)

Acute basophilic leukemia

Acute panmyelosis with myelofibrosis

AML (NOS) not otherwise specified

najczęściej: M2, M4, M1 bardzo rzadkie: M6, M7; M7

(megakarioblastyczna) względnie częsta –zespół Downa

M5 (linia monocyta) - 10% AML; częste zaburzenia krzepnięcia (m.in. DIC), organomegalia, limfadenopatia, rozrost dziąseł, zajęcie CNS i innych tkanek

AML

50% WBC >10,000, >100,000 u 20%; aleukemicleukemia – brak blastów we krwi

prognostycznie korzystne: młody wiek, szybka odpowiedź na terapię, korzystna cytogenetyka –t(15;17), inv(16), t(8;21)

prognostycznie niekorzystne: <2 lub >60, wysoka leukocytoza przy diagnozie, MDS-related, mutacje FLT3

leczenie: chemioterapia - wyleczalność 10-30%, allogeniczny przeszczep szpiku - 45-65%; 5-letnie przeżycie - 20-25% dorośli, 50% dzieci

Acute promyelocytic leukemia (APL) with PML-RARA

hipergranularna (50-60%) lub mikrogranularna 8% AML, 15% AML u dorosłych najczęściej 35-40 lat

niska WBC; zwykle DIC, organomegalia bardzo rzadko

all trans retinoic acid (ATRA) – różnicowanie promielocytów do neutrofili; przeżycie – dobre, przy kontroli DIC

microgranular variant – zwykle wysoka wartość WBC

APL

therapy-related AML(po chemio-, radioterapii)

środki alkilujące – szczyt - po 5-6 latach; często najpierw MDS

inhibitory topoizomerazy II i antracykliny –po 2-3 latach

często „zła” genetyka (90% -nieprawidłowa); często mutacja P53; złożony kariotyp, monosoma 5 i 7 (przeżycia – do 1 roku)

przeżycia – poniżej 10%

Myeloid sarcoma (extramedullary myeloid tumor, granulocytic sarcoma, chloroma)

pozaszpikowy naciek z niedojrzałych komórek szpikowych

2-8% AML; najczęściej AML M4 lub M5, CML, PMF, HES, PV; prognoza jak dla odpowiedniej AML

rzadko – izolowany, bez współistniejącej choroby szpiku

węzły, podokostnowo, skóra, oczodół, kanał kręgowy, śródpiersie, jądra, jajniki, itd.

MPAL (mixed-phenotype ...)Acute bilineal leukemia

Acute biphenotypic leukemia

Acute bilineal i biphenotypic leukemias – poniżej 4% AML; zwykle – złe rokowanie

Bilineal – dwie odrębne populacje blastów, szpikowa i limfoidalna lub – rzadziej - B i T

Biphenotypic – jedna populacja z ekspresją „mieszanki” liniowych markerów, zwykle – myeloid i B lub T-komórkowych

Myelodysplastic syndrome (MDS)

klonalny rozrost komórek hemopoezy; nieefektywna hemopoeza – cytopenia (co najmniej jednoliniowa, stabilna lub z progresją, powyżej 6 miesięcy; najczęściej – anemia)

25-45% - AML średni wiek 65 lat; każdy wiek, ale rzadko poniżej 50rż. 50% początkowo – bez objawów 72-90% - mutacje dotyczące co najmniej jednego z

ponad 40 genów (ale – 5-10% powyżej 65 roku –somatyczne mutacje MDS-charakterystyczne i zdrowi; del 20q, +8, del Y; mogą występować przy immunologicznych cytopeniach – ITP, AA)

MDS

Myelodysplastic syndrome with single lineage dysplasia (MDS-SLD); LG

Myelodysplastic syndrome with ring sideroblasts (MDS-RS) Myelodysplastic syndrome with ring sideroblasts and single lineage dysplasia; LG

Myelodysplastic syndrome with ring sideroblasts and multilineage dysplasia; HG

Myelodysplastic syndrome with multilineage dysplasia (MDS-MLD); HG

Myelodysplastic syndrome with excess blasts (MDS-EB); HG Myelodysplastic syndrome with excess blasts 1

Myelodysplastic syndrome with excess blasts 2

Myelodysplastic syndrome with isolated del(5q); LG

Myelodysplastic syndrome, unclassifiable

Childhood myelodysplastic syndrome Refractory cytopenia of childhood

MDS

zwykle anemia makrocytarna lub normocytarna, niska/normalna retikulocytoza, różnie – neutropenia, trombocytopenia

Średnie przeżycia: LG 6 – 7 lat i dłużej

HG 1miesiąc – 3 lata

therapy related MDS - 5 miesięcy

śmierć – AML (tendecja do pojawiania się nowych mutacji – zatrzymanie dojrzewania –AML), krwawienia/infekcje

MDS

Prognostic SubgroupCytogeneticAbnormalities

Median Overall Survival

Very good −Y, del(11q) 5.4 years

GoodNormal, del(5q), del(12p), del(20q), double including del(5q)

4.8 years

Intermediate

del(7q), +8, +19, i(17q), any other single or double independent clones

2.7 years

Poor

−7, inv(3)/t(3q)/del(3q), double including −7/del(7q), complex (3 abnormalities)

1.5 years

Very poorComplex (>3 abnormalities)

0.7 years

HEMATOPATHOLOGY, SECOND EDITION, 2017

MDS-EB (RAEB)

M, 76lat, Hb 9.6g/dl, WBC 2200, Plt 35000

Myeloproliferative neoplasms

Myeloproliferatove neoplasms

Chronic myeloid leukemia, BCR-ABL1 positive

Chronic neutrophilic leukemia

Polycythemia vera

Primary myelofibrosis

Essential thrombocythemia

Chronic eosinophilic leukaemia, not otherwise specified

Myeloproliferative neoplasm, unclassifiable

Mastocytosis

Cutaneous mastocytosis

Systemic mastocytosis

Mast cell sarcoma

Myeloid/Lymphoid Neoplasms with Eosinophilia and Rearrangementof PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1 or with PCM1-JAK2

MPN efektywna klonalna mieloproliferacja, związana z

różnymi mutacjami genów kinazy tyrozynowej (bcr-abl) lub pokrewnych białek – nieprawidłowa transdukcja sygnałów komórkowych

początkowo – wysoka komórkowość szpiku – wzrost hemopoezy, wzrost liczby krwinek, pozaszpikowahemopoeza, potem – „spent phase” – włóknienie szpiku, cytopenia

CML - częsta progresja do AML; inne - rzadko znaczące morfologiczne podobieństwo między

jednostkami; między nimi i reaktywną hemopoezą

MPN główne zaburzenia genetyczne

CML - t(9;22)(q34;q11) - Philadelphia chromosome i/lub traskrypt fuzyjny genów ABL (9q34) i BCR (22q11) jest wymagany do diagnozy

JAK2 V617F mutation (gen Janus kinazy 2) – w większości nie-CML MPN (głównie - PV), powoduje ciągłą aktywność kinazy tyrozynowej

MPL mutation (thrombopoietin receptor) – ET, PMF

CALR mutation - PMF

Chronic myelogenous leukemia, CML

z pluripotencjalnych komórek pnia, które mogą różnicować się do linii granulocyta lub limfocyta

powolny początek - anemia, osłabienie, utrata wagi hepatosplenomegalia, może być limfadenopatia; zawały

śledziony; 50% - początkowo bez objawów bez leczenia: chronic phase 3-4 lata; 50% - accelerated

phase, potem blast transformation zwykle 3 lata od początku (średnie przeżycie – bez leczenia – 3 lata); 70% AML, 30% ALL

100,000 WBC, z przesunięciem w lewo szeregu granulocyta, bazofilia, niska FAG, 50% - trombocytoza

inhibitory c-KIT (Imatinib, dasatinib)

Ph- MPN

PV ET PMF

Mutacja JAK2 >95% 60-65% 60-65%

Mutacja MPL 5% 5% 5%

Mutacja CALR 0 20-25% 20-25%

Bez w/w mutacji 0 12% 5%

Transformacja do ostrej białaczki

3% 10 lat 1% 10 lat 12-31% 10 lat

Progresja włóknienia

15-25% rzadko 100%

Zakrzepica 100 pacjentów/rok

5.5 1-3 2

Początkowe leczenie

Upusty +/- HU Żadne, aspiryna +/-HU

Allo-HST, chemioterapia

inhibitory JAK2 (Jakavi, Ruxolitinib)

Polycythemia vera, PVczerwienica prawdziwa

średnio 60 lat, rzadko u dzieci zwykle niewielka hepatosplenomegalia zaczerwienienie twarzy, sinica, nadciśnienie,

zawroty, bóle głowy, dolegliwości brzuszne, świąd/owrzodzenia skóry – histamina z bazofilii; wtórna dna

25% powikłania zakrzepowe (udar, zawał serca, zakrzepica żył kończyn dolnych, Budd-Chiari)

prognoza: faza schyłkowa - 15% po 10 latach AML - 2% przy upustach; 15% przy

chemioterapii

PV

Major criteria 1. Hemoglobin >16.5 g/dL in men; >16.0 g/dL in women or

Hematocrit >49% in men, >48% in women or increased red cell mass (RCM)

2. BM biopsy showing panmyelosis, pleomorphic, mature megakaryocytes (differences in size)

3. Presence of JAK2V617F or JAK2 exon 12 mutation Minor criterion

Subnormal serum erythropoietin level

3 major or 2 first major + 1 minor; 2nd major not required – Hb>18.5 M, >16.5F

Trephine biopsy - initial myelofibrosis (in up to 20% of patients) may predict a more rapid progression to overt myelofibrosis (post-PV MF)

PV

Essential thrombocythemia, ETnadpłytkowość samoistna

średni - 65-75 lat, każdy wiek; 2/3 K zwykle tylko płytki; >400,000 zakrzepica i krwawienia; ryzyko zakrzepicy –

mniejsze niż PV indolentna, przeżycie - norma

Primary myelofibrosis, PMFpierwotne włóknienie szpiku

średnio 60 lat, rzadko u dzieci zachowane dojrzewanie, progresywne

włóknienie szpiku, pozaszpikowa hemopoeza; masywna splenomegalia (nawet 4kg)

anemia, inne cytopenie, objawy B, dna, infekcje, zakrzepica, krwawienia; ryzyko zakrzepicy –pośrednie między ET i PV

włóknienie – z nowotworowych megakariocytów - PDGF, bFGF, TGF beta i inne cytokiny

patologia grasicy

myasthenia gravismęczliwość mięśni (autoimmuno)

65% - rozrost grasicy

25% - „normalna” grasica

10% - thymoma

ryzyko grasiczaka – mężczyźni z pierwszymi objawami MG po 50r.ż.

u 30-45% pacjentów z grasiczakiem –jednocześnie lub miesiące/lata po usunięciu

leczenie - usunięcie grasicy (nawet, gdy nie ma grasiczaka)

torbiele grasicy:

-jednokomorowe (zwykle wrodzone)

-wielokomorowe (zwykle nabyte)

do 18cm

górno-przednie śródpiersie

grasiczaki

najczęstsze pierwotne nowotwory przedniego śródpiersia

49-62r.ż.

rzadko – ektopowe – tylne śródpiersie, wnęka płuca, szyja, opłucna, tarczyca

80% otorebkowane, reszta – naciekanie

wszystkie mogą być inwazyjne

klasyfikacja WHO

A: nabłonkowy, wrzecionowatokomórkowy, rdzenny; monomorficzne komórki (wrzecionowate/owalne) bez atypii, mało/brak limfocytów; dobre rokowanie

AB: mieszany; obszary jak A + obszary z liczniejszymi limfocytami

B: przypomina grasicę płodu/niemowlaka B1 bogaty w limfocyty B2 korowy B3 niewielka atypia, mało limfocytów

C: thymic carcinoma

Inne nowotwory grasiy

rak

chłoniak

potworniak

Układ czerwonokrwinkowy

anemia = spadek Hb (normo-/mikro-/makrocytarna; normo-/hipo-/hiperchromiczna) z utraty krwi: ostra, przewlekła spadek produkcji: defekt dojrzewania (megaloblastyczna,

niedobór żelaza, MDS), zaburzenia proliferacji (defekt komórek pnia, wyparcie hemopoezy, anemia chorób przewlekłych)

hemolityczna: zaburzenia struktury krwinek – hemoglobinopatie (thalassemia,

anemia sierpowata), nieprawidłowości błony (wrodzona sferocytoza, eliptocytoza), nieprawidłowości enzymatyczne (niedobór dehydrogenzy glukozo-6-fosforanowej), PNH (defekty cząstek łączących się z fosfatydyloinozytolem – genetyczny defekt nabyty)

czynniki zewnętrzne – AIHA (ciepłe i zimne p/ciała), mikroangiopatyczna (m.in. HUS), pasożytnicze (malaria, babesioza)

policytemia („poliglobulia„), ↑ Hb, Hct

Hematopathology, second edition 2017

Anemia makrocytarna

noworodki, alkoholizm, niedobór kw. foliowego, B12, choroby wątroby, niedoczynność tarczycy, MDS, AA, HCL, ostre białaczki, leki: cyklofosfamid, metotreksat, antywirusowe, hipoglikemiczne (metformina), p/drgawkowe (fenytoina), p/zapalne (sulfasalazyna)

megaloblastyczna (B12) MCV zwykle powyżej 115; pancytopenia; 10 dni od leczenia – wzrost Hb; do normy – 8 tygodni; możliwe zaburzenia neurologiczne; wzrost ryzyka raka żołądka i NET żołądka (anemia złośliwa)

Anemia mikrocytarna

niedobór Fe, thalassemia, choroby przewlekłe, anemia sideroblastyczna, niedobór Cu, zatrucie Zn

z niedoboru Fe – I miejsce na świecie –najczęściej: kobiety (wiek rozrodczy i w ciąży), wcześniaki; słaba korelacja między objawami a poziomem Hb (inne enzymy z Fe); wczesny możliwy objaw – pica – patologiczne „smaki” (na niejadalne); wzrost Hb po 2 tygodniach, norma po 2 miesiącach; u starszych – kał na krew utajoną, gastro-/kolonoskopia

AIHA

ciepłe – IgG (37oC); częściej; pierwotna (idiopatyczna), wtórna – choroby autoimmunologiczne, limfoproliferacje, leki; splenomegalia (eliminacja w śledzionie); każdy wiek, K:M = 2:1

zimne – IgM aglutyniny; pierwotna – przewlekła, głównie kobiety w starszym wieku; wtórna –głównie limfoproliferacje – m.in. makroglobulinemia Waldenstroema; infekcje –Mycoplasma pneumoniae, mononukleoza –zwykle samoistnie zanika w ciągu kilka tygodni; rzadko organomegalia

policytemia

spadek objętości osocza (względna)

wzrost masy erytrocytów – policytemia: pierwotna: rodzinna, PV

wtórna: choroby serca/płuc, duża wysokość n.p.m.; obniżone uwalnianie tlenu z Hb(wrodzone warianty o wysokim powinowactwie do tlenu, karboksyHb u palaczy); ektopowa produkcja EPO

Leukocytoza/leukopenia

leukocytoza reaktywna – limfocytarna przy infekcjach wirusowych; reakcje białaczkowe; poliklonalna limfocytoza u palaczek (HLA-DR7)

leukopenia – polekowa, przy chorobach autoimmunologicznych

Płytki

trombocytoza (możliwe – powikłania krwotoczne, zakrzepowe lub – bezobjawowo): reaktywna – niedobór żelaza, nowotwory, zapalenia,

infekcje, po splenektomii, po odstawieniu leków mielosupresyjnych

nowotworowa – ET, PV, PMF, CML (może być w pewnych postaciach AML – inv3)

trombocytopenia – ITP, DIC, indukowana heparyną, zakrzepowa (TTP, HUS); wrodzone

skazy osoczowe, naczyniowe (główne cechy; hemofilia A i B)

Langerhans cell histiocytosis nowotworowa proliferacja komórek Langerhansa:

S100+/CD1a+/langerin + najczęściej u dzieci; M:F ok. 3,7:1 płucna – nieklonalny rozrost; związek z paleniem; inna choroba histiocytoza X, ziarniniak kwasochłonny (pojedyncza zmiana),

choroba Handa-Schullera-Christiana (liczne zmiany głównie kości), choroba Letterera-Siwego (rozsiana postać, narządy wewnętrzne)

jednooogniskowa postać (eosinophilic granuloma) – zwykle starsze dzieci, dorośli – lityczna zmiana kości, guz tkanek, powiększony węzeł

wieloogniskowa jednosystemowa – często kości czaszki, możliwa –moczówka prosta

rozsiana – najczęściej – niemowlęta, małe dzieci (w tym wiekku –może się zdarzać progresja postaci jednoogniskowej do rozsianej) –zmiany skórne i kostne, hepatosplenomegalia, gorączka, cytopenia

prognoza: jednoogniskowa ponad 99% 5-letnie; rozsiana – 66% śmiertelność

MAS(macrophage activation syndrome)

kliniczno-patologiczna jednostka występująca w przebiegu różnych

zespołów hemofagocytarnych:

-pierwotna hemofagocytarnalimfohistiocytoza (HLH)

-wtórne zespoły hemofagocytarne(wtórna HLH)

MAS

rzadka, ale często fatalna choroba; 15-60% śmiertelność (przy leczeniu)

zwykle „ostra”: gorączka, limfadenopatia, pancytopenia, dysfunkcja wątroby, hipertrójglicerydemia, hiperferrytynemia; rozwój koagulopatii i dysfunkcji CSN

niekontrolowana aktywacja i proliferacja limfocytów T i nadmierna aktywacja makrofagów

genetyczna – defekt „zabójczych” właściwości CTL lub NK (20-40% - mutacja perforyny)

wzrost poziomu INFgamma, TNFalfa, IL1, IL6

Genetic HLH

Familial HLH (Farquhar disease) Known gene defects

(perforin, munc 13-4, syntaxin 11)

Unknown gene defects

Immune deficiency syndromes

Chédiak-Higashi syndrome (CHS)

Griscelli syndrome (GS)

X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP)

Acquired HLH

Infection-associatedhemophagocytic syndrome(IAHS)

Endogenous products (tissue damage, metabolicproducts)

Rheumatic diseasesmacrophage activationsyndrome (MAS)

Malignant diseases

Hematology 2005

revised criteria of the Histiocyte Society for the

diagnosis of HLH

Familial disease/known genetic defect

Clinical and laboratory criteria (5/8 criteria) Fever

Splenomegaly

Cytopenia 2 cell lines Hemoglobin < 90 g/L (below 4 weeks < 120 g/L)

Neutrophils < 1 x 109/L

Hypertriglyceridemia and/or hypofibrinogenemia

Ferritin (at least) 500 µg/L

sCD25 2400 U/mL

Decreased or absent NK-cell activity

Hemophagocytosis in bone marrow, CSF or lymph nodes

Hematology 2005