1 Naturstoffe Theoretische Grundlagen und Einführung in das Naturstoffisolationspräparat in den Laborübungen Organische Chemie Marko D. Mihovilovic Institut für Angewandte Synthesechemie Laborübungen Organische Chemie Literatur • Organische Chemie II Eberhard Breitmaier, Günther Jung Georg Thieme Verlag ISBN 3-13-541601-1 • Lehrbuch der Organischen Chemie Hans Beyer, Wolfgang Walter S. Hirzel Verlag ISBN 3-7776-0438-0
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NaturstoffeTheoretische Grundlagen und
Einführung in das Naturstoffisolationspräparat in den LaborübungenOrganische Chemie
Marko D. Mihovilovic
Institut für Angewandte Synthesechemie
Laborübungen Organische Chemie
Literatur
• Organische Chemie IIEberhard Breitmaier, Günther JungGeorg Thieme VerlagISBN 3-13-541601-1
• Lehrbuch der Organischen ChemieHans Beyer, Wolfgang WalterS. Hirzel VerlagISBN 3-7776-0438-0
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Überblick
• Grundprinzipien der Naturstoffisolation am Beispiel α-Limonen• Chiralität• Zucker• Aminosäuren• Nucleotidbausteine• Terpene• Steroide• Lipide• Alkaloide
Naturstoffisolationα-Limonen• Gewinnung der Orangenschalen
– Schälen & Pektin entfernen– Zerkleinern– Feuchteinwaage Schalen
• Extraktion mit CH2Cl2– Apparaturaufbau– Rückflußkochen
• Aufarbeitung– Phasentrennung– Trocknung– Eindampfen– Rohproduktmenge
• Produktreinigung– Vakuumdestillation– Reinproduktmenge– Siedepunkt, Brechungsindex
Limonen
*
3
Biologische Aktivität
Small-molecule drugs
6%
27%
5%23%
39%
natural products
natural productderivativesderived pharmacophores
natural product mimic
de novo drugs
ChiralitätChiralitätszentren
4
ChiralitätCahn-Ingold-Prelog Nomenklatur
• Zuordnung der Prioritäten– Ordnungszahl (Massenzahl)
z.B.: I > Br > Cl > S > O > N > 13C > 12C > Li > 3H > 2H > 1H
– Folgesubstituenten (höchste OZ/MZ, dann Zahl)
– Auflösung von Doppel- & Dreifachbindungen
• Räumliche Ausrichtung & Drehsinn– niedrigste Priorität nach hinten– im/gegen Uhrzeigersinn R/S
SR
ZuckerAldosen & Ketosen
Oxidationsstufe
Nach vorne
D-Zucker
Fischer-Projektion
5
ZuckerPyranosen & Furanosen
Halbacetal/ketal-Bildung
ZuckerPosition der OH-Gruppen in Glucose
Anomerer Effekt
6
ZuckerGlucose
ZuckerFructose
7
ZuckerZuckerchemie
OHHOH HOH H
CHO
H OHCH2OH
OHHOH HOH HH OH
CH2OH
COOH
Br2
Gluconsäure
OHHOH HOH HH OH
COOH
COOH
HNO3/NaNO2
OHHOH HOH HH OH
CH2OH
CH2OH
Na/Hg
MeNO2 - Nef-Rxn
NaIO4 - Abbau-Rxn
selektiveSchützung
ZuckerDisaccharide
8
ZuckerPolysaccharideCellulose
Stärke
Aminosäuren
NH2 COOH
glycine, G (gly)
NH2 COOH
alanine, A (Ala)
NH2 COOH
valine, V (Val)
NH2 COOH
leucine, L (Leu)
NH2 COOH
isoleucine, I (Ile)
COOHNH
proline, P (Pro)
NH2 COOH
phenylalanine, F (Phe)
NH2 COOH
OH
tyrosine, Y (Tyr)
NH2 COOH
NH
tryptophane, W (Trp)
Aliphatische Aminosäuren
Aromatische Aminosäuren
9
Aminosäuren
NH2 COOH
SH
cysteine, C (Cys)
NH2 COOH
S
methionine, M (Met)
NH2 COOH
OH
serine, S (Ser)
NH2 COOH
OH
threonine, T (Thr)
Sauerstoffhältige Aminosäuren
Schwefelhältige Aminosäuren
AminosäurenSaure Aminosäuren
Basische Aminosäuren
NH2 COOH
NH2
lysine, K (Lys)
NH2 COOH
NH
NH2
NH
arginine, R (Arg)
NH2 COOH
N
NH
histidine, H (His)
NH2 COOH
CONH2
asparagine, N (Asn)
NH2 COOH
CONH2
glutamine, Q (Gln)
NH2 COOH
COOH
aspartate, D (Asp)
NH2 COOH
COOH
glutamate, E (Glu)
10
AminosäurenAminosäuresynthesen
NH
NH
O
OCH2O
NaCN
(NH4)2CO3 RCHO
Base NH
NH
O
OR
H2
NH
NH
O
OR
Über Hydantoine
RCHO NH3
R NHHCN
R NH2
CN
R NH2
COOH
Strecker
AminosäurenDie Amidbindung
NH2
R1
COOH NH2
R2
COOH+ NH2
R1
O
NH
R2
COOH
11
AminosäurenPolypeptidsynthesen
NH2
R1
COOH NH2
R2
COOH+ NH2
R1
O
NH
R2
COOH
Schutzgruppen
NH
R1
COOHO
O
NH2
R2
COOMe+ N
H
R1
O
NH
R2
boc COOMe
DCC-Aktivierung
AminosäurenProteinstrukturhierarchien
NH2 COOH
glycine, G (gly)
NH2 COOH
alanine, A (Ala)
NH2 COOH
valine, V (Val)
NH2 COOH
leucine, L (Leu)
NH2 COOH
isoleucine, I (Ile)
COOHNH
proline, P (Pro)
NH2 COOH
phenylalanine, F (Phe)
NH2 COOH
OH
tyrosine, Y (Tyr)
NH2 COOH
NH
tryptophane, W (Trp)
NH2 COOH
SH
cysteine, C (Cys)
NH2 COOH
S
methionine, M (Met)
NH2 COOH
OH
serine, S (Ser)
NH2 COOH
OH
threonine, T (Thr)
NH2 COOH
NH2
lysine, K (Lys)
NH2 COOH
NH
NH2
NH
arginine, R (Arg)
NH2 COOH
N
NH
histidine, H (His)
NH2 COOH
CONH2
asparagine, N (Asn)
NH2 COOH
CONH2
glutamine, Q (Gln)
NH2 COOH
COOH
aspartate, D (Asp)
NH2 COOH
COOH
glutamate, E (Glu)
Aliphatische A.S.
Aromatische A.S.
S-hältige A.S.
O-hältige A.S.
basische A.S.saure A.S. Amid-SK A.S.
Primärstru
ktur Sekundärstruktur
Tertiärstruktur
Quartärstruktur
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NaturstoffisolationGrundlagen der Terpenchemie
Isopren(2-Methyl-1,3-butadien)
Prenyl-Rest
OcimenC10H16
• Isopreneinheiten
Terpenklassen
NaturstoffisolationTerpenklassen
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NaturstoffisolationGerüstnomenklatur
NaturstoffisolationTerpenverbreitung
• Sekundäre Stoffwechselprodukte von Pflanzen• Ätherische Öle & Riechstoffe• Pheromone• Bitterstoffe• Wachstumsregulatoren• Abwehrstoffe• Vitamine
Geraniol
OH O
Citral A Limonen (-)-Menthol
OH* **
* O
D-(+)-Campher
**
β-Carotin
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The History of Taxol (Paclitaxel)
Taxol (Paclitaxel)
O
OHH O
AcO
OHAcO O
BzO
O
OHBzHN
1958: NCI initiates screening program of 35000 plants for anticancer activity
1963: bark of Pacific Yew (Taxusbrevifolia) tree found to be active
1971: paclitaxel identified as bioactive compound
1979: elucidation of mode of action
1983: NCI starts phase I clinical trials1985: NCI starts phase II clinical trials 1991: Bristol-Myers Squibb selected by
NCI as commercial partner1992: approval for Taxol1994: total synthesis (Nicolaou, Holton)1995: clearance for semisynthetic
paclitaxel
Registered Drugs for Treatment
ovarian cancerbreast cancernon-small cell lung cancerresistant murine melanoma cell lines
Taxol (Paclitaxel)
O
OHH O
AcO
OHAcO O
BzO
O
OHBzHN
Bristol-Myers SquibbTaxotere (Docetaxel)
O
OHH O
AcO
OHOH O
BzO
O
OHNH
O
O
Aventis (Rhone-Poulenc)
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NaturstoffisolationSteroide
NaturstoffisolationSteroide
16
NaturstoffisolationSteroide
NucleinsäurenAufbau
OPO
OHO
O N
NN
NNH2
OPO
OHO
O
HO
N
NN
NNH2
(OH)
Purinbase
Nucleosid
Ribose / Desoxyribose
Phosphat
Nucleotid
5‘ Ende
3‘ Ende
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NucleinsäurenBasen
Pyrimidinbasen
N
NH
O
NH2
NH
NH
O
O
NH
NH
O
O
Cytosin Uracil Thymin
Purinbase
N
N NH
N
NH2
NH
N NH
N
O
NH2
Adenin Guanin
NucleinsäurenBasenpaarung
18
NucleinsäurenDNA vs. RNA
DNA
RNA
LipideFette
OCOROCOROCOR
Triglyceride = Glycerin + Fettsäure
Wachse
R O
OR'
Wachse = Fettsäure + langkettiger Alkohol
Seifen
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AlkaloidePyrrolidin-, Piperidin- & Pyridinalkaloide
NH
N
N
NH
N
N
O
Coniin(Schierling)
Nicotin(Tabak)
Lysergsäurediethylamid(LSD, Mutterkorn)
Tropanalkaloide
N
O
O
OH
N COOMe
O
O
NH2
O
ON
NH
ON
Atropin(Tollkirsche)
Cocain(Cocastrauch)
Procain
Lidocain
AlkaloideChinolin/Isochinolinalkaloide
N
OMe
OMe
MeO
MeO
N
N
OH
MeO
Papaverin(Mohn)
Chinin(Chinarinde)
O
OH
OH
NH O
OH
NH
MeO
Morphin Codein
O
MeCOO
NH
MeCOO
ON
Ph
Heroin Methadon
O
MeCOO
NH
MeCOO Heroin
20
AlkaloidePurinalkaloide
N
N N
N
O
O
Me
Me
Me
NH
N N
N
O
OMe
Me
N
N N
NH
O
O
Me
Me
NH
NH
N
NH
O
OO
Koffein(Kaffee, Tee)
Theophyllin (Tee)
Theobromin (Kakao)
Harnsäure
AlkaloidePhenethylamine
NH2
OH
OH
NH2MeO
MeOOMe
NH
OH
OHOH
NH2
N+ O
O
Me
MeMe
NH
OH
NH2
NHOH
NH
NH
O
O
NH
NHCOMe
MeO
Mescalin (Peyote, Kaktus)
Adrenalin
Amphetamin (Appetitzügler)
Dopamin
"Ecstasy"
- OH
AcetylcholinSerotonin
Ephedrin
"Speed"
Melatonin
21
AlkaloideSynthesen
NH
N
H
O
N
rac-Coniin
Reduktion
N
O
CHO
CHOH2NCH3
COOR
COOR
O
O
NMe
COOHHOOC+ +
Tropinon
N
OMe
OMe
MeO
MeONH2
HO
HO
OH
OH
CHO
N
OH
OH
HO
HO
Papaverin
Mannich
Methylierung
Dehydrierung
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