1 PRINCIPALES CAUSAS DE FALSOS POSITIVOS EN LOS RESULTADOS DE MARCADORES TUMORALES EN SUERO. Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular. Comisión de Marcadores Biológicos del Cáncer Rafael Molina, Xavier Filella, Jaume Trape, Jose M. Augé, Antonio Barco, Francisco Cañizares, Anna Colomer, Antonio Fernandez, Maria J. Gaspar, Antonio Martinez-Peinado, Luis Pérez Suárez, Marta Sánchez, Jose M. Escudero, Correspondencia: Rafael Molina, [email protected]INTRODUCCION El marcador tumoral (MT) incluye un amplio espectro de moléculas, con características muy variables, producidas o inducidas por la célula neoplásica que reflejan su crecimiento y/o actividad y que permiten conocer la presencia, la evolución o la respuesta terapéutica de un tumor maligno (1-4). Esta definición no indica que los MT sean específicos del cáncer, ya que la mayoría de ellos son sintetizados y liberados también por las células normales, por ello se detectan en sangre y es necesario establecer valores de referencia. Las diversas patologías benignas que afectan a los tejidos productores de los MT, también pueden provocar los incrementos séricos de estos MT, dando lugar a falsos positivos. La valoración diferencial entre la causa de incremento de un MT, benigna o maligna, es un problema frecuente en la práctica asistencial. OBJETIVO Y CAMPO DE APLICACIÓN El objetivo principal de este documento es mostrar las principales causas de falsos positivos de los principales MTs empleados en la práctica diaria asistencial, así como explicar los principales criterios empleados en el diagnóstico diferencial del incremento sérico de un MT, estableciendo si el origen es neoplásico o no. PRINCIPALES CAUSAS DE FALSOS POSITIVOS En la Tabla I se muestran las principales situaciones fisiológicas o patológicas de falsos positivos descritos con los principales MT subdividido en función del MT, e indicando los intervalos de referencia, los falsos positivos según la intensidad de dicho incremento y las principales indicaciones diagnósticas del MT. La Comisión de Marcadores Biológicos del Cáncer ha establecido como incremento leve a aquellos niveles séricos del MT que están por encima del límite superior del intervalo de referencia, pero no suelen superar el doble de dicho límite. Se considera un incremento moderado cuando el valor del MT se encuentra entre 2 y 5 veces el límite superior del intervalo de referencia. Por último, se considera un incremento importante a aquel que suele ser superior a aproximadamente 5 veces el límite superior del intervalo de referencia y que son similares a los que pueden detectarse en el caso de una neoplasia avanzada.
24
Embed
MARCADORES TUMORALES (MT) - dep15.san.gva.es positivos en... · 1 PRINCIPALES CAUSAS DE FALSOS POSITIVOS EN LOS RESULTADOS DE MARCADORES TUMORALES EN SUERO. Sociedad Española de
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
1
PRINCIPALES CAUSAS DE FALSOS POSITIVOS EN LOS RESULTADOS DE MARCADORES TUMORALES EN SUERO.
Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular. Comisión de Marcadores Biológicos del Cáncer
Rafael Molina, Xavier Filella, Jaume Trape, Jose M. Augé, Antonio Barco, Francisco Cañizares, Anna Colomer, Antonio Fernandez, Maria J.
Gaspar, Antonio Martinez-Peinado, Luis Pérez Suárez, Marta Sánchez, Jose M. Escudero,
El marcador tumoral (MT) incluye un amplio espectro de moléculas, con características muy variables, producidas o inducidas por la
célula neoplásica que reflejan su crecimiento y/o actividad y que permiten conocer la presencia, la evolución o la respuesta terapéutica de un
tumor maligno (1-4). Esta definición no indica que los MT sean específicos del cáncer, ya que la mayoría de ellos son sintetizados y liberados
también por las células normales, por ello se detectan en sangre y es necesario establecer valores de referencia. Las diversas patologías
benignas que afectan a los tejidos productores de los MT, también pueden provocar los incrementos séricos de estos MT, dando lugar a falsos
positivos. La valoración diferencial entre la causa de incremento de un MT, benigna o maligna, es un problema frecuente en la práctica asistencial.
OBJETIVO Y CAMPO DE APLICACIÓN
El objetivo principal de este documento es mostrar las principales causas de falsos positivos de los principales MTs empleados en la práctica
diaria asistencial, así como explicar los principales criterios empleados en el diagnóstico diferencial del incremento sérico de un MT, estableciendo si
el origen es neoplásico o no.
PRINCIPALES CAUSAS DE FALSOS POSITIVOS
En la Tabla I se muestran las principales situaciones fisiológicas o patológicas de falsos positivos descritos con los principales MT subdividido
en función del MT, e indicando los intervalos de referencia, los falsos positivos según la intensidad de dicho incremento y las principales indicaciones
diagnósticas del MT. La Comisión de Marcadores Biológicos del Cáncer ha establecido como incremento leve a aquellos niveles séricos del MT que
están por encima del límite superior del intervalo de referencia, pero no suelen superar el doble de dicho límite. Se considera un incremento moderado
cuando el valor del MT se encuentra entre 2 y 5 veces el límite superior del intervalo de referencia. Por último, se considera un incremento importante
a aquel que suele ser superior a aproximadamente 5 veces el límite superior del intervalo de referencia y que son similares a los que pueden
detectarse en el caso de una neoplasia avanzada.
2
Al realizar una búsqueda bibliográfica de los falsos positivos de MTs, los resultados obtenidos son abrumadores (ver Tabla I), y las causas
que los provocan son múltiples. La lectura de dicha información es una fuente de incertidumbre diagnóstica para aquellos profesionales que trabajan
con MT, ya que parecen tan inespecíficos que parece imposible evitar errores de interpretación. No obstante, esta primera interpretación no se
corresponde con la realidad, porque muchas de estas publicaciones hablan a propósito de un caso o no tienen en cuenta la posibilidad de que existan
enfermedades intercurrentes, algunas de ellas conocidas como causa de falsos positivos de un determinado MT. Un ejemplo práctico es el CA 19.9,
un MT con múltiples causas de falsos positivos, incluyendo una publicación que indica incrementos en un paciente por consumo de grandes
cantidades de té (1-241). Este es un caso puntual, quizás asociado a otras causas de incremento, ya que en los países con un importante consumo
de té, como Gran Bretaña, China o India no lo han descrito. Molina y cols. (62) en un estudio reciente de pacientes no seleccionados ingresados en
el Hospital Clinic de Barcelona con patología no neoplásica, detectó falsas elevaciones de CA 19.9 en un 18% de los pacientes, siendo las
hepatopatías y la insuficiencia renal las principales causas de falsos positivos (p<0,0001). Para evitar falsas interpretaciones y no perder
sensibilidad, se sugiere emplear distintos valores de referencia según la patología que evaluemos. Por ejemplo, la especificidad fue superior al
99% empleando 300 U/mL en los casos sin hepatopatía, 500 U/mL en los pacientes con hepatopatía sin ictericia y 1000 U/mL en los casos con
ictericia.
Otros autores hablan de importantes incrementos en otras patologías benignas como los derrames. En el artículo de Molina y cols. (62) se
demuestra que tan sólo el 8,9% de las patologías no hepático-renales o pancreáticas incrementan el CA 19.9, siendo > 100 U/mL tan sólo el 1,1%
de los casos. En resumen, la Tabla I debe valorarse con cautela, reflejando las publicaciones sobre el tema, pero muchas de ellas deben ser
cuestionadas al incluir sólo un número reducido de casos o no valorar las causas conocidas de incremento que pueden existir de manera
simultánea en un enfermo.
RECOMENDACIONES: La inespecificidad de los MT plantea el importante problema de discriminar ante una elevación, el origen benigno o
maligno de la misma. Hay 4 criterios (Criterios de Barcelona) que serán de ayuda para distinguir y valorar correctamente los resultados de los MT (1):
1) Los niveles séricos del MT. Los niveles séricos de la mayoría de los MTs, que se observan en ausencia de una neoplasia, suelen ser
moderados. Cuanto mayor sean las concentraciones de un MT detectadas en un paciente, mayores son las probabilidades de tratarse de un
tumor maligno. Por ejemplo, niveles de CEA inferiores a 20-25 ng/mL pueden detectarse en numerosas enfermedades benignas, pero niveles
3
superiores a dicho valor indican con elevada probabilidad la existencia de una patología maligna. El nivel sugestivo de la presencia de una
neoplasia varía según el MT, si bien en general, cuando supera los valores y patologías benignas incluidas en incrementos importantes, sugiere
con elevada probabilidad cáncer.
2) Descartar la patología benigna. Ante un incremento de un MT hay que descartar la existencia de determinadas patologías benignas
que puedan incrementarlo, variables según el MT y que podrían asociarse a dos grandes grupos: las alteraciones de los tejidos productores o en
su catabolismo (Tabla I). La mayoría de los MTs son catabolizados a nivel hepático y excretados por vía renal. Las alteraciones de estos órganos
producirán un menor catabolismo y/o eliminación e indirectamente provocarán su acumulación y valores superiores al límite de referencia. La
mayoría de los MTs tienen incrementos moderados (de 2 a 4 veces el límite superior del intervalo de referencia) en los pacientes con cirrosis
hepática o insuficiencia renal: CEA, CA 125, ProGRP, CYFRA 21-1, etc. En los pacientes con insuficiencia renal, algunos MTs pueden alcanzar
unas concentraciones séricas similares a las halladas en una patología neoplásica y por ello no pueden utilizarse en estos pacientes, como en el
caso del SCC, S-100 o el HE4. En la Tabla I se muestran las principales causas de falsos positivos, y su intensidad.
3) Estudio secuencial del MT. El hallazgo de unos niveles elevados de cualquier MT, de forma aislada, tiene un valor limitado. Cuando
existen dudas respecto a un resultado, deben realizarse dos o tres mediciones seriadas, con un intervalo de tiempo entre ellas superior al de su
vida media plasmática (15-20 días para la mayoría de los MT). Si las cifras del MT tienen un incremento continuo (>50%) a lo largo del tiempo (por
encima del nivel elevado del rango de referencia), se puede afirmar que con elevada probabilidad es de origen tumoral, ya que reflejan el
crecimiento del tumor. Por el contrario, si los niveles séricos no se modifican o tienen una tendencia a descender, la causa habrá que buscarla en
otra patología no neoplásica.
4) Interferencias técnicas. Este aspecto adquiere cada vez más relevancia. Las razones pueden ser debidas a la falta de especificidad del
anticuerpo, a las reacciones cruzadas con otras moléculas o a la presencia de anticuerpos heterófilos. Además hay que considerar que los
resultados de un MT obtenidos por un método comercial no siempre son comparables con otro, pudiendo haber discrepancias notables, sobretodo
con el CA 19.9.
CONCLUSIONES
Los falsos positivos en la interpretación de los resultados de los MTs es una causa frecuente de problemas, interpretaciones inadecuadas,
ansiedad, nerviosismo y realización de pruebas o consultas médicas innecesarias. El conocimiento de las causas de dichos falsos positivos y una
4
metodología adecuada en la interpretación de los resultados permite obviar la mayoría de los problemas en las diferentes situaciones.
5
Principales características de los Marcadores Tumorales séricos más empleados (1-13)
1 Molina R, Filella X, Ballesta AM. Marcadores tumorales, teoria o realidad. Med Clin. 1994, 102:189-95.
2 Riesen WF, Keller H. Definition of the performance of tumor marker tests: Principal considerations. J Tumor Marker Oncol. 1993, 8:15-20.
3 Sturgeon C, Dati F, Duffy, MJ Hasholzner U, Klapdor R, Lamerz R, et al. Quality requeriments and control: EGTM recommendations. Anticancer
Res. 1999: 2791-4. 4 Sturgeon CM, Seth J. Why do immunoassays for tumour markers give differing results? -- A view from the UK National External Quality
Assessment Schemes. Eur J Clin Chem Clin Biochem. 1996, 34:755-9. 5 Bast RC, Bates S, Bredt AB, Ravdin P, Fritsche H Jr, Jessup JM et al. Clinical practice guidelines for the use of tumor markers in breast and
11
colorectal cancer. J Clin Oncol. 1996, 14:2843-77. 6 Klapdor R, Aronsoon AC, Duffy MJ, Hansson LO, Khalifa R, Lamerz R et al. Tumour Markers in Gastrointestinal Cancers. EGTM
recommendations. Anticancer Res. 1999, 19:2811-5. 7 Sturgeon CM, Duffy MJ, Stenman UH, Lilja H, Brünner N, Chan DW et al. National Academy of Clinical Biochemistry laboratory medicine practice
guidelines for use of tumor markers in testicular, prostate, colorectal, breast, and ovarian cancers. Clin Chem. 2008, 54: 11-79. 8 Molina R, Auge JM, Bosch X, Escudero JM, Viñolas N, Marrades R et al. Usefulness of serum tumor markers, including progastrin-releasing
peptide in patients with lung cancer: Correlation with histology.Tumor Biol. 2009, 30:121-129. 9 Molina R, Holdenreider S, Auge JM, Schalhorn A, Hatz R and Stieber P. Diagnostic relevance of circulating biomarkers in patients with lung
cancer. Cancer BioMark. 2010; 6:163-178. 10
Buys SS, Partridge E, Greene MH, Prorok PC, Reding D, Riley TL et al. Ovarian cancer screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian
(PLCO) cancer screening trial: findings from the initial screen of a randomized trial. Am J Obstet Gynecol. 2005; 193:1630-9. 11
Duffy J, van Dalen A, Haglund C, Hansson L, Klapdor R, Lamerz R et al. Clinical utility of biochemical markers in colorectal cancer: European
Group on Tumor Markers (EGTM) guidelines. Eur J Cancer. 2003, 39:718-727. 12
Harris L, Fritsche H, Mennel R, Norton L, Ravdin P, Taube S et al. American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for
the use of tumor markers in breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25:5287-312. 13
Trape J, Filella X, Alsina M, Juan L, Bosch A, Rigo R. Augments de la concentració de marcadors tumorals en el plasma en absencia de
Johnson PJ, Leung N, Cheng P, Welby C, Leung WT, Lau WY et al. Hepatoma-specific alphafetoprotein may permit preclinical diagnosis of
malignant change in patients with chronic liver diseases. Br J Cancer. 1997,75:236-40. 15
Filella X, Cases A, Molina R, Jo J, Bedini JL, Revert L et al. Tumor markers in patients with chronic renal failure. Int J Biol Markers. 1990,5:85-8. 16
Cases A, Filella X, Molina R, Ballesta AM, Lopez-Pedret J, Revert L. Tumor markers in chronic renal failure and hemodialysis patients. Nephron.
1991, 57:183-6. 17
International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG): International germ cell consensus classification: a prognostic factor-based
staging system for metastatic germ cell cancer. J Clin Oncol. 1997, 15:594-603. 18
Doherty AP, Bower M, Christmas TJ. The role of tumor markers in the diagnosis and treatment of testicular germ cell cancers. Br J Urol. 1997,
Scagnolari C, Bellomi F, Trombetti S et al. Expression ofbiomarkers of interferon type I in patients suffering from chronic diseases. Clin Exp
Immunol. 2007; 147:270-6. 47
Molina R, Barak V, van Dalen A, Casato M, Carlesimo M, Bagnato F et al. Tumor Markers in Breast Cancer. European Group on Tumor Markers
Recommendations. Tumor Biol. 2005, 26:281-293. 48
Molina R, Duffy MJ, Aronsson AC, Lamerz R, Stieber P, Van Dalen A et al. Tumour markers in Breast Cancer. EGTM recommendations.
Anticancer Res. 1999, 19:2803-5. 49
Yasasever V, Dincer M, Camlica H, Karaloğlu D and Dalay N. Utility of CA 15-3 and CEA in monitoring breast cancer patients with bone
metastases: special emphasis on "spiking" phenomena. Clin Biochem. 1997, 30:53-6. 50
Molina R, Gion M, Gressner A, Troalen F, Auge JM, Holdenrieder S et al. Alternative antibody for the detection of CA 15.3 antigen: a European
multicenter study for the evaluation of the analytical and clinical performance of the Access BR Monitor assay on the UniCel DxI 800 Immunoassay
system. Clin Chem Lab Med. 2008, 46: 612-622. 51
Symeonidis A, Kouraklis-Symeonidis A, Arvanitopoulou E, Giannakoulas N, Vassilakos Pet al. Increased serum CA-15.3 levels in patients with
megaloblastic anemia due to vitamin B12 deficiency. Oncology. 2004;67:359-67. 52
Briasoulis E, Andreopoulou E, Tolis CF, Bairaktari E, Katsaraki A, Dimopoulos MA et al. G-CSF induces elevation of circulating CA 15-3 in breast
carcinoma patients treated in an adjuvant setting. Cancer. 2001;91:909-17. 53
Wong RC, Klingberg S, Wilson R. CA15-3 and cancer associated serum antigen assays are alternatives to the KL-6 assay for measuring serum
MUC-1 levels in patients with interstitial lung disease associated with polymyositis/dermatomyositis.J Rheumatol. 2002;29:2021-2. 54
Szekanecz E, Szucs G, Szekanecz Z, Tarr T, Antal-Szalmás P, Szamosi S et al. Tumor-associated antigens in systemic sclerosis and systemic
lupus erythematosus: associations with organ manifestations, immunolaboratory markers and disease activity indices. J Autoimmun. 2008;31:372-6 55
Okada M, Suzuki K, Nakanishi T and Nakashima M. Serum levels of KL-6 are positively correlated with those of CA15-3 in patients with interstitial
pneumonia associated with collagen diseases. Respirology. 2006;11:509-10. 56
Xiaofang Y, Yue Z, Xialian X and Zhibin Y. Serum tumour markers in patients with chronic kidney disease. Scand J Clin Lab Invest. 2007;67:661-
7. 57
Filella X, Molina R, Mengual PJ, Ballesta AM and Balagué A. Evaluación comparativa de CA 50 y CA 19.9 en patología hepática. Rev Diag Biol.
1988;37:290-3. 58
Ritts RE, Nagorney DM, Jacobsen DJ, Talbot RW and Zurawski VR Jr, Comparison of preoperative serum CA 19-9 levels with results of
diagnostic imaging modalities in patients undergoing laparotomy for suspected pancreatic or gallbladder disease. Pancreas. 1994, 9: 707-16. 59
Ballesta AM, Filella X, Molina R. Antigen CA 19.9 and bronchogenic cysts. Eur J Med. 1992,7:55. 60
P. Stieber, R. Molina, M. Gion, Gressner A, Troalen F, Holdenrieder S et al. Alternative antibody for the detection of CA 19-9 antigen: a European
multicenter study for the evaluation of the analytical and clinical performance of the Access GI Monitor assay on the UniCel DxI 800 Immunoassay
system. Clin Chem Lab Med. 2008, 46: 600-611.
14
61Duraker N, Hot S, Polat Y, Höbek A, Gençler N and Urhan N. CEA, CA 19.9 and CA 125 in the differential diagnosis of benign and malignant
Pancreatic diseases with or without jaundice. J Surg Oncol. 2007;95:142-147. 62
Molina R, Bosch X, Augé JM, Filella X, Escudero JM, Molina V et al. Utility of serum tumor markers as an aid in the differential diagnosis
of patients w ith clinical suspicion of cancer and in patients w ith cancer of unknow n primary site. Tumour Biol. 2012 Apr;33(2):463-74 63
Joypaul B, Browning M, Newman E, Byrne D and Cuschieri A. Comparison of serum CA 72-4 and CA 19.9 levels in gastric cancer
patients and correlation with recurrence. Am J Surg. 1995;169:595-99 64
Furuya N, Kawa S, Hasebe O, Tokoo M, Mukawa K, Maejima S et al. Comparative study of CA242 and CA19-9 in chronic pancreatitis. Br J
Cancer. 1996;73:372–6 65
Goonetilleke KS, Siriwardena AK. Systematic review of carbohydrate antigen (CA19-9) as a biochemical marker in the diagnosis of pancreatic
cancer. Eur J Surg Oncol. 2007; 33 (3) 266-270.
66 Kim JE, Lee KT, Lee JK, Paik SW, Rhee JC and Choi KW. Clinical usefulness of carbohydrate antigen 19-9 as a screening test for pancreatic
cancer in an asymptomatic population. J Gastroenterol Hepatol. 2004; 19:182-6.
67Peterli R, Meyer-Wyss B, Herzog U and Tondelli P. CA19-9 has no value as a tumor marker in obstructive jaundice. Schweiz Med Wochenschr.
1999;129:77-9. 68
Akdoğan M, Saşmaz N, Kayhan B, Biyikoğlu I, Dişibeyaz S and Sahin B. Extraordinarily elevated CA19-9 in benign conditions: a case report and
review of the literature. Tumori. 2001;87:337-9. 69
Albert MB, Steinberg WM, Henry JP. Elevated serum levels of tumor marker CA 19-9 in acute cholangitis. Dig Dis Sci. 1988;33:1223-5. 70
Petit JM, Vaillant G, Olsson NO, Guignier F, Collignon S, Verges B et al. Elevated serum CA19.9 levels in poorly controlled diabetic patients.
Relationship with Lewis blood group. Gastroenterol Clin Biol. 1994;18:17-20. 71
Kodama T, Satoh H, Ishikawa H and Ohtsuka M. Serum levels of CA19-9 in patients with nonmalignant respiratory diseases. J Clin Lab Anal.
2007;21:103-6. 72
Yigitbasi R, Karabicak I, Aydogan F, Erturk S, Bican O, Aydin O et al. Benign splenic epithelial cyst accompanied by elevated Ca 19-9 level: a
case report. Mt Sinai J Med. 2006;73:871-3. _ 73
Harada T, Kubota T, Aso T. Usefulness of CA19.9 versus CA125 for the diagnosis of endometriosis. Fertil Steril. 2002;78:733–9. 74
Pauler DK, Menon U, McIntosh M, Symecko HL, Skates SJ and Jacobs IJ. Factors influencing serum CA 125II levels in healthy postmenopausal
women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001, 10:489-93. 75
Bast RC,Jr, Xu FJ, Yu YH, Barnhill S, Zhang Z and Mills GB. CA 125: the past and the future. Int J Biol Markers. 1998, 13:179-87. 76
Molina R, Filella X, Bruix J, Mengual P, Bosch J and Calvet X. Cancer antigen 125 in serum and ascitic fluid of patients with liver diseases. Clin Chem.
1991, 37:1379-83. 77
Halila H, Stenman UH, Seppala M. Ovarian cancer antigen CA 125 levels in pelvic inflammatory disease and pregnancy. Cancer. 1986; 57:1327-9. 78
Mastropaulo W, Fernandez Z, Miller EL. Pronounced increases in the concentration of an ovarian tumor marker, CA 125, in serum of a Healthy
subject during menstruation. Clin Chem. 1986, 32: 2110-1 79
Schutter EMJ, Kenemans P, Sohn C, Kristen P, Crombach G, Westermann R et al. Diagnostic value of pelvic examination, ultrasound and serum
CA125 in post-menopausal women with a pelvic mass. Cancer. 1994,74:1398-406.
15
80Molina R, Filella X, Jo J Agusti C and Ballesta AM. CA 125 in biological fluids. Int J Biol Markers. 1998;13:224-30,
81Trape J, Molina R, Sant F. Clinical evaluation of the simultaneous determination of tumor markers in fluid and serum and their ratio in the
differential diagnosis of serous effusions. Tumor Biol. 2005;51:219-22. 82
Miret C, Font J, Molina R, Filella X, Vivancos J, Muñoz-Rodriguez FJ et al. Lack of correlation between tumors markers (CA 125 and SCC) and
Seregni E, Ferrari L, Bajetta E, Martinetti A and Bombardieri E. Clinical significance of blood chromogranin A measurement in neuroendocrine
tumours. Ann Oncol. 2001;12(S2):S69-S72 140
Casado M, Corte Z, Auge JM, Filella X, Pajares S, Escudero JM et al. Marcadores tumorales en tumores neuroendocrinos: Utilidad de la
cromogranina A. Jano. 2010: 1756 141
Waldum HI, Arnestad JS, Brenna E, Eide I, Syversen U and Sandvik AK. Marked increase in gastric acid secretory capacity after omeprazole
treatment. Gut. 1996;39:649-53 142
Hirschowitz BI, Worthinton J, Mohnen J and Haber M. Chromogranin A in patients with acid hypersecretion and/or hypergastrinaemia. Aliment
Pharmacol Ther. 2007;26:869-78 143
Gussi IL, Young J, Baudin E, Bidart JM and Chanson P. Chromogranin A as serum marker of pituitary adenomas. Clin Endocrinol. 2003;59:644-
8. 144
Stabile B, Howard T, Passaro E Jr O and Connor DT. Source of plasma chromogranin A elevation in gastrinoma patients. Arch Surg.
1990;125:451-3. 145
Takiyyudin MA, Parmer RJ, Kallasam MTR, Cervenka JH, Kennedy B, Ziegler MG et al. Chromoganin A in human hypertension. Hypertension.
1995;26:213-30 146
Nakayama M, Satoh H, Ishikawa H, Fujiwara M, Kamma H, Ohtsuka M et al. Cytokeratin 19 fragment in patients with nonmalignant respiratory
diseases. Chest. 2003;123:2001-6. 147
Fujita J, Ohtsuki Y, Bandoh S, Takashima H, Ueda Y, Wu F et al. Elevation of cytokeratin 19 fragment (CYFRA 21-1) in serum of patients
withradiation pneumonitis: possible marker of epithelial cell damage. Respir Med. 2004;98:294-300. 148
Nakahama H, Tanaka Y, Fujita Y, Fujii M and Sugita M. CYFRA 21-1 and ProGRP, tumor markers of lung cancer, are elevated in chronic renal
failure patients. Respirology. 1998;3:207-10. 149
Kashiwabara K, Kishi K, Nakamura H, Yagyu H, Kobayashi K, Watanabe O et al. Mechanism of increased serum cytokeratin 19 fragment levels
in patients with diabetic nephropathy as a model of chronic renal failure. Intern. Med. 1998; 37:917-21 150
Molina R, Jo J, Filella X, Bruix J, Castells A, Hague M et al. Serum levels of C-erbB-2 (HER-2/neu) in patients with malignant and non-malignant
diseases. Tumor Biol. 1997,18:188-96. 151
Motoo Y, Sawabu N, Yamaguchi Y, Mouri I, Yamakawa O, Watanabe H et al. Serum levels of c-erbB-2 protein in digestive diseases. J
Gastroenterol. 1994;29:616-20.
19
152Molina R, Escudero JM, Muñoz M, Augé JM and Filella X. Circulating Levels of HER-2/neu Oncoprotein in Breast Cancer. Clin Chem Lab Med.
201;50 (1): 5–21. 153
Osman I, Mikhail M, Shuch B, Clute M, Cheli CD, Ghani F et al. Serum levels of Shed HER2/neu protein in men with prostate cancer correlate
with disease progression J Urology. 2005;174:2174-7 154
Domingo-Domenech J, Fernandez PL, Filella X, Martinez-Fernandez A, Molina R, Fernandez E et al. Serum HER2 extracellular domain predicts an
aggresive clinical outcome and biological PSA response in hormone-independent prostate cancer patients treated with docetaxel. Annals Oncology.
2008: 28:269-75. 155
Carney WP, Neumann R, Lipton A Leitzel K, Ali S and Price Cr P. Monitoring the circulating levels of the HER-2/neu oncoprotein in Breast
cancer. Clinical Breast Cancer. 2004;5:105-16 156Moore RG, Brown AK, Miller MC, Badgwell D, Lu Z, Allard WJ et al. Utility of a novel serum tumor biomarker HE4 in patientswith endometrioid
adenocarcinoma of the uterus. Gynecol Oncol. 2008;110:196-201. 157
Montagnana M, Lippi G, Ruzzenente O, Bresciani V, Danese E, Scevarolli S et al. The utility of serum human epididymis protein 4 (HE4) in
patients with a pelvic mass. J Clin Lab Anal. 2009;23:331-5. 158
Escudero JM, Auge JM, Filella X, Torne A, Pahisa J, Molina R et al. The utility of serum Human Epididymis protein (HE4) in patients with
malignant and non malignant diseases: comparison with CA 125. Clin Chem. 2011 Nov;57(11):1534-44. 159
Huhtinen K, Suvitie P, Hiissa J, Junnila J, Huvila J, Kujari H et al. Serum HE4 concentration differentiates malignant ovarian tumours from ovarian
endometriotic cysts. Br J Cancer. 2009;100:1315-9. 160 Molina R, Escudero JM, Auge JM, Filella X, Foj L, Torné A et al. HE-4 a novel tumor marker for ovarian cancer: comparison with CA 125 in
patients with gynecological diseases. Tumor Biol. 2011 Dec;32(6):1087-95. 161
Eriksson B, Kloppel G, Krenning G, Ahlman H, Plöckinger U, Wiedenmann B et al. Consensus guidelines for the management of patients with
Gaztambide S. Diagnóstico y clínica de los carcinoides intestinales. El síndrome carcinoide. Endocrinol Nutr. 2007;54(S1):9-14 163
Degg TJ, Allen KR, Barth JH. Measurement of plasma 5 hidroxyindolacetic acid in carcinoid disease as an alternative to 24h urine collection. Ann
Clin Biochem. 2002;37:724-6. 164
Turner GB, Johnston BT, McCance DR, McGinty A, Watson RG, Patterson CC et al. Circulating markers of prognosis and response to treatment
in patients with midgut carcinoid tumours. Gut. 2006;55:1586-91. 165
Janson ET, Holmberg L, Stridsberg M, Eriksson B, Theodorsson E, Wilander E et al. Carcinoid tumors. Analysis of prognostic factors and
survival in 301 patients from a referral center. Ann Oncol. 1997;8:685-90 166
Oberg N, Stridsberg M. Neuroendocrine tumors. En Tumor Markers, Physiology, Pathobiology, Technology and clinical applications. EP
Diamandis, HA Fritsche, H Lilja, DW Chan, MK Schwartz (Eds). American Association for Clinical Chemistry Press, Washington. 2002: 339-50 167
Stahlecker J, Gauger A, Bosserhoff AK, Buttner R, Ring J and Hein R. MIA as a reliable tumor marker in the serum of patients with malignant
melanoma. Anticancer Res. 1999, 19:2691-3. 168
Bosserhoff AK, Dreau D, Hein R Landthaler M, Holder WD and Buettner R. Melanoma inhibitory activity (MIA), a serological marker of malignant
melanoma. Recent results Cancer Res. 2001, 158:158-68. 169
Grouzmann E, Gicquel C, Plouin PF, Schlumberger M, Comoy E and Bohuon C. Neuropeptide Y and neuron-specific enolase levels in benign
20
and malignant pheochromocytomas. Cancer. 1996, 66:1833-5. 170
Massabki PS, Silva NP, Lourenço DM and Andrade LE. Neuron specific enolase concentration is increased in serum and decreased in platelets
of patients with active systemic sclerosis. J Rheumatol. 2003;30:2606-12. 171
Vos PE, Lamers KJ, Hendriks JC, van Haaren M, Beems T, Zimmerman C et al. Glial and neuronal proteins in serum predict outcome after
severe traumatic brain injury. Neurology. 2004;62:1303-10. 172
Jauch EC, Lindsell C, Broderick J, Fagan SC, Tilley BC and Levine SR. NINDS rt-PA Stroke Study Group.Association of serial biochemical
markers with acute ischemic stroke: the National Institute of Neurological Disorders and Stroke recombinant tissue plasminogen activator Stroke
Study. Stroke. 2006;37:2508-13. 173
Strachan MW, Abraha HD, Sherwood RA, Lammie GA, Deary IJ, Ewing FM et al. Evaluation of serum markers of neuronal damage following
severe hypoglycaemia in adults with insulin-treated diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev. 1999;15:5-12. 174
Grubb NE, Simpson C, Sherwood RA. Prediction of cognitive dysfunction after resuscitation from out-of hospital cardiac arrest using serum
neuron-specific enolase and S-100. Hearth. 2007,93:1268.1273. 175
Wijdicks EF, Hijdra A, Young GB, Bassetti CL and Wiebe S. Practice Parameter: Prediction of outcome in comatose survivors after
cardiopulmónary resuscitation (an evidence-based review).Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology.
Neurology. 2006;67:203-210. 176
Pfeifer R, Borner A, Krack A, Sigusch HH, Surber R and Figulla HR. Outcome after cardiac arrest: predictive values and limitations of the
neuroproteins neuron specific enolase and protein S-100 and the Glasgow Coma Scale. Resuscitation. 2005;65:49–55. 177
Martens P, Raabe A, Johnsson P. Serum S-100 and neuron specific enolase for prediction of regaining consciousness after global cerebral
ischaemia. Stroke. 1998;29:2363–6. 178
De Broe ME, Pollet DE. Multicenter evaluation of human placental alkaline phosphatase as a possible tumor-associated antigen in serum. Clin
Chem. 1988, 34:1995-9. 179
Nielsen OS, Munro AJ, Duncan W, Sturgeon J, Gospodarowicz MK, Jewett MA et al. Is placental alkaline phosphatase (PLAP) a useful marker
for seminoma? Eur J Cancer. 1990, 26:1049-54. 180
Molina R, Auge JM, Bosch X, Escudero JM, Viñolas N, Marrades R et al. Usefulness of serum tumor markers, including progastrin-releasing
peptide in patients with lung cancer: Correlation with histology. Tumor Biol. 2009, 30:121-9. 181
Molina R, Alicarte J, Auge JM, Filella X, Viñolas N and Ballesta AM. Pro-gastrin releasing peptide (ProGRP) in patients with benign and malignant
diseases. Tumor Biol. 2004,25: 56-61. 182
Molina R, X. Filella, JM. Auge. ProGRP: A New Biomarker for Small Cell Lung Cancer. Clinical Biochem. 2004;37:505-511. 183
Yamaguchi K, Aoyagi K, Urakami K, Fukutani T, Maki N, Yamamoto S et al. Enzyme-linked immunosorbent assay of pro-gastrin-releasing
peptide for small cell lung cancer patients in comparison with neuron-specific enolase measurement. Jpn J Cancer Res. 1995, 86:698-705. 184
Stieber P, Dienemann H, Schalhorn A, Schmitt UM, Reinmiedl J, Hofmann K et al. Pro-gastrin-releasing peptide (ProGRP). A useful marker in
small cell lung carcinomas. Anticancer Res. 1999, 19:2673-8. 185
Filella X, Molina R, Jo J, Umbert B, Bedini JL and Ballesta AM. Clinical usefulness of prostate specific antigen and prostatic acid phosphatase in
patients with prostatic cancer. Tumor Biology. 1990;11:289-94. 186
Filella X, Molina R, Alcover J, Carretero P and Ballesta AM. Detection of nonprostatic PSA in serum and nonserum samples from women.Int J
21
Cancer. 1996, 68:424-7. 187
Filella X, Alcover J, Molina R, Rodriguez A, Carretero P and Ballesta AM. Clinical evaluation of fPSA/PSA ratio in the diagnosis of prostate
cancer. Eur J Cancer. 1997, 33:1226-9. 188
Filella X, Alcover J, Corral JM, Molina R, Beardo P and Ballesta AM. Free and complexed PSA ratio in differentiating benign prostate hyperplasia
from prostate cancer. Anticancer Res. 2001, 21:3717-20. 189
Carter HB, Pearson JD, Metter EJ, Brant LJ, Chan DW, Andres R et al. Longitudinal evaluation of prostate specific antigen levels in men with and
without prostate disease. JAMA. 1992; 267:2215-20. 190
Schmid HP. Prostate specific antigen doubling time in diagnosis and follow-up of patients with prostate cancer. Tumour Marker Update. 1996; 8:
71-77 191
Benson MC, Whang IS, Pantuck A, Ring K, Kaplan SA, Olsson CA et al. Prostate specific antigen density: a means of distinguishing benign prostatic
hypertrophy and prostate cancer. J Urol. 1992; 147:815-6. 192
Benson MC, Whang IS, Olsson CA and Mcmahon Cooner WH. The use of prostate specific antigen density to enhance the predictive value of
intermediate levels of serum prostate specific antigen. J Urol. 1992; 147:817-21. 193
Filella X, Alcover J, Molina R, Carrere W, Carretero P and Ballesta AM. Usefulness of Prostate-specific antigen density as a diagnostic test of
prostate cancer. Tumor Biology 1996, 17:20-6. 194
Paul R, Breul J, Hartung R. Prostate-specific antigen density and age-specific prostate-specific antigen values: the solution of prostate cancer
screening? Eur Urol. 1995, 27: 286-91. 195
Etzioni R, Shen Y, Petteway JC and Brawer MK. Age-specific prostate-specific antigen: a reassessment. Prostate Suppl. 1996, 7:70-7. 196
Filella X, Alcover J, Molina R, Rodríguez A, Carretero P and Ballesta AM. Free and total PSA in the diagnosis of prostate cancer. Tumor Biol.
1997,18:332-40. 197
Semjonow A, Brandt B, Oberpenning F, Roth S and Hertle L. Discordance of assay methods creates pitfalls for the interpretation of prostate-
specific antigen values. Prostate Suppl. 1996, 7:3-16. 198
Herschman JD, Smith DS, Catalona WJ. Effect of ejaculation on serum total and free prostate-specific antigen concentrations. Urology. 1997,
50:239-43. 199
Collins GN, Martin PJ, Wynn Davies A, Brooman PJ and O'Reilly PH. The effect of digital rectal examination, flexible cystoscopy and prostatic
biopsy on free and total prostate specific antigen, and the free-to-total prostate specific antigen ratio in clinical practice. J Urol. 1997, 157:1744-7. 200
Brawer MK, Meyer GE, Letran JL, Bankson DD, Morris DL, Yeung KK et al. Measurement of complexed PSA improves specificity for early
detection of prostate cancer. Urology. 1998, 52:372-8. 201
Yemoto CT, Stamey T. Observations on complexed PSA (cPSA) in separating biopsy-negative from biopsy-positive men in University setting. J
Urol. 1999, 161:208. 202
Wu JT, Liu GH. Advantages of replacing the total PSA assay with the assay for PSA-Alpha I-antichymotrypsin complex for the screening and
204Tchetgen MB, Oesterling JE. The effect of prostatitis urinary retention, ejaculation, and ambulation on the serum Prostate-Specific Antigen
concentration. Urologic Clinics North Am. 1997;24:283-91. 205
Collins GN, Martin PJ, Wynn-Davies A, Brooman PJ and O'Reilly PH. The effect of digital rectal examination, flexible cystoscopy and prostatic
biopsy on free and total prostate specific antigen and the free-to-total prostate specific antigen ratio in clinical practice. J Urol. 1997;157:1744-7. 206
Herschman JD, Smith DS, Catalona WJ. Effect of ejaculation on serum total and free prostate-specific antigen concentrations. Urology.
1997;50:239-43. 207
Klein LT, Lowe FC. The effects of prostatic manipulation on prostate-specific antigens levels. Urol Clin North America. 1997;24:293-7. 208
Kashiwabara K, Nakamura H, Yagyu H, Kishi K, Matsuoka T and Esaki T. Changes in squamous cell carcinoma-related antigen levels before
and after hemodialysis in relation to the model of dialyzer employed. Intern Med. 2000;39:291-5. 209
Molina R, Filella X, Torres MD, Ballesta AM, Mengual P, Cases A et al. Evaluation of a new tumor marker, SCC in benign and neoplasic
diseases.Clin Chem. 1990, 36:251-4 210
Duk JM, van Voorst Vader PC, ten Hoor KA, Hollema H, Doeglas HM and de Bruijn HW. Elevated levels of squamous cell carcinoma antigen in
patients with benign disease of the skin. Cancer. 1989, 64:1652-6 211Turato C, Ruvoletto MG, Biasiolo A, Quarta S, Tono N and Bernardinello E. Squamous cell carcinoma antigen-1 (SERPINB3) polymorphism in