Tinjauan Pustaka PATOLOGI PREEKLAMSIA Oleh: Dian Mutiasari, S. Ked NIM. I1A003071 Pembimbing: dr. Bambang A, Sp. OG (K) BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNLAM/RSUD ULIN
Tinjauan Pustaka
PATOLOGI PREEKLAMSIA
Oleh:
Dian Mutiasari, S. Ked
NIM. I1A003071
Pembimbing:
dr. Bambang A, Sp. OG (K)
BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNLAM/RSUD ULIN
BANJARMASIN
Januari, 2013
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL................................................................................................iDAFTAR ISI...........................................................................................................iiDAFTAR GAMBAR..............................................................................................ivDAFTAR TABEL....................................................................................................vBAB I PENDAHULUAN........................................................................................1
1.1. Latar belakang...........................................................................................11.2. Tujuan........................................................................................................1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA.............................................................................22.1. Preeklamsia ringan dan berat....................................................................22.2. Klasifikasi dan karakteristik hipertensi dalam kehamilan (HDK)............3
2.2.1. Hipertensi gestasional........................................................................42.2.2. Hipertensi kronis................................................................................42.2.3. Preeklamsia/eklamsia.........................................................................52.2.4. Superimposed preeclampsia..............................................................5
2.3. Sindrom HELLP........................................................................................52.4. Proteinuria.................................................................................................62.5. Patologi......................................................................................................6
2.5.1. Penyakit kardiovaskular.....................................................................62.5.2. Mekanisme di balik preeklamsia.......................................................82.5.3. Faktor imunologik pada preeklamsia.................................................82.5.4. Plasentasi pada preeklamsia...............................................................92.5.5. Plasentasi yang normal dan pseudovaskularisasi...............................92.5.6. Kegagalan pseudovaskularisasi pada preeklamsia...........................112.5.7. Disfungsi endotel.............................................................................122.5.8. Faktor angiogenik pada preeklamsia...............................................122.5.9. Faktor genetik pada preeklamsia.....................................................162.5.10. Faktor tambahan pada preeklamsia..................................................162.5.11. Faktor risiko untuk preeklamsia.......................................................16
BAB II PENUTUP.................................................................................................20DAFTAR PUSTAKA
ii
DAFTAR GAMBARGambar 1. Organisasi plasenta matur normal........................................................10
iii
DAFTAR TABEL
Tabel 1. Faktor-faktor risiko untuk preeklamsia*..................................................19
iv
v
BAB I
PENDAHULUAN
1.1. Latar belakang
Preeklamsia adalah gangguan kerusakan endotel vaskular dan vasospasme
sistemik yang terjadi setelah usia kehamilan 20 minggu hingga akhir 4-6 minggu
postpartum. Hal ini secara klinis ditandai oleh adanya hipertensi dan proteinuria,
dengan atau tanpa edema patologis.
Insiden preeklampsia di Amerika Serikat diperkirakan berkisar antara 2%
sampai 6% dari wanita nulipara yang sehat.1,2,3 Di antara semua kasus
preeklamsia, 10% terjadi pada kehamilan berusia kurang dari 34 minggu.
Insidensi global preeklampsia telah diperkirakan 5-14% dari seluruh kehamilan.
Di negara-negara berkembang, insidensi penyakit ini dilaporkan 4-18%,4,5
dengan gangguan hipertensi yang menjadi penyebab kedua terbanyak kematian
bayi selama persalinan dan kematian neonatal dini di negara-negara ini.6
1.2. Tujuan
Tujuan makalah tinjauan pustaka ini adalah untuk menjelaskan patologi
penyakit preeklamsia.
1
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
Konsensus medis masih belum jelas mengenai hasil-hasil pemeriksaan
yang menentukan diagnosis preeklamsia, tetapi kriteria yang paling beralasan
pada wanita normotensif sebelum usia kehamilan 20 minggu adalah tekanan darah
sistolik (systolic blood pressure / SBP) lebih besar dari 140 mm Hg dan tekanan
darah diastolik (diastolic blood pressure / DBP) lebih besar dari 90 mm Hg pada
2 pengukuran berturut-turut dalam interval 4-6 jam. Preeklamsia pada pasien yang
telah mengalami hipertensi esensial sebelumnya didiagnosis preeklamsia jika SBP
meningkat sebesar 30 mm Hg atau DBP meningkat sebesar 15 mm Hg.
2.1. Preeklamsia ringan dan berat
Preeklamsia memiliki manifestasi ringan pada 75% kasus dan berat pada
25% diantaranya.7 Dalam keadaan ekstrim, penyakit ini dapat menyebabkan gagal
hati dan ginjal, koagulopati intravaskular diseminata (disseminated intravascular
coagulopathy / DIC), dan kelainan sistem saraf pusat (SSP). Jika kejang terkait
preeklamsia terjadi, keadaan telah berkembang menjadi kondisi yang disebut
eklamsia.
Preeklamsia ringan didefinisikan sebagai adanya hipertensi (BP ≥140/90
mm Hg) pada 2 kali pengukuran, setidaknya interval 6 jam, tanpa bukti kerusakan
organ akhir pasien.
2
Preeklamsia berat didefinisikan sebagai adanya 1 dari gejala-gejala atau
tanda-tanda berikut pada keadaan preeklamsia:
SBP 160 mm Hg atau lebih tinggi atau DBP 110 mm Hg atau lebih tinggi
pada 2 kali pengukuran, setidaknya interval 6 jam.
Proteinuria lebih dari 5 g dalam urin 24 jam atau lebih dari +3 pada 2
sampel urin acak yang diambil dalam interval 4 jam
Edema paru atau sianosis
Oliguria (<400 mL dalam 24 jam)
Sakit kepala yang persisten
Nyeri epigastrium dan/atau gangguan fungsi hati
Trombositopenia
Oligohidramnion, penurunan pertumbuhan janin, atau solutio plasenta
2.2. Klasifikasi dan karakteristik hipertensi dalam kehamilan (HDK)
Preeklamsia adalah bagian dari spektrum gangguan hipertensi yang
menyulitkan kehamilan. Seperti yang telah ditetapkan oleh kelompok kerja
National High Blood Pressure Education Program (NHBPEP), klasifikasi
gangguan hipertensi dalam kehamilan (HDK) adalah sebagai berikut:8
Hipertensi gestational
Hipertensi kronis
Preeklamsia/eklamsia
Superimposed preeclampsia (preeklamsia pada hipertensi kronis)
3
Meskipun masing-masing gangguan bisa muncul sendiri-sendiri, mereka
dianggap sebagai manifestasi progresif dari sebuah proses tunggal dan diyakini
memiliki etiologi yang sama.
2.2.1. Hipertensi gestasional
Karakteristik hipertensi gestasional adalah sebagai berikut:
BP 140/90 mm Hg atau lebih tinggi untuk pertama kalinya selama
kehamilan
Tanpa proteinuria
BP kembali ke normal dalam waktu kurang dari 12 minggu postpartum
Diagnosis akhir hanya dibuat setelah periode postpartum tersebut
2.2.2. Hipertensi kronis
Hipertensi kronis ditandai oleh: 1) BP 140/90 mm Hg atau lebih besar
sebelum kehamilan atau didiagnosis sebelum 20 minggu kehamilan, tidak
disebabkan oleh penyakit trofoblas gestasional, atau 2) hipertensi pertama kali
didiagnosis setelah 20 minggu kehamilan dan persisten hingga 12 minggu
postpartum.
Hipertensi kronis yang sudah ada dapat muncul sebagai superimposed
preeclampsia yang mengalami onset baru proteinuria setelah usia kehamilan 20
minggu.
4
2.2.3. Preeklamsia/eklamsia
Preeklampsia/eklampsia ditandai oleh BP 140/90 mm Hg atau lebih tinggi
setelah kehamilan 20 minggu pada wanita dengan BP sebelumnya normal dan
memiliki proteinuria (≥0,3 g protein dalam spesimen urin 24 jam).
Eklampsia didefinisikan sebagai kejang yang tidak disebabkan oleh
penyebab lain, pada wanita dengan preeklamsia.
2.2.4. Superimposed preeclampsia
Superimposed preeclampsia (preeklamsia pada hipertensi kronis) ditandai
oleh: 1) onset baru proteinuria (≥300 mg/24 jam) pada wanita dengan hipertensi
tapi tidak ada proteinuria sebelum usia kehamilan 20 minggu, dan 2) peningkatan
mendadak proteinuria atau BP, atau jumlah trombosit kurang dari 100.000/mm3
pada wanita dengan hipertensi dan proteinuria sebelum usia kehamilan 20
minggu.
2.3. Sindrom HELLP
Sindrom HELLP (hemolisis, enzim hati yang tinggi, trombosit rendah)
mungkin merupakan hasil dari preeklamsia berat, meskipun beberapa penulis
percaya keduanya tidak memiliki etiologi yang saling terkait. Sindrom ini telah
dikaitkan dengan angka kesakitan dan kematian maternal dan perinatal yang
sangat tinggi dan dapat dialami tanpa hipertensi, atau dalam beberapa kasus, tanpa
proteinuria.
5
2.4. Proteinuria
Proteinuria didefinisikan sebagai adanya minimal 300 mg protein dalam
koleksi urin 24 jam. Beberapa peneliti dan dokter telah setuju atas rasio protein-
kreatinin urin minimal 0,3 sebagai kriteria untuk proteinuria, tetapi American
College of Obstetricians dan Gynecologists (ACOG) belum memasukkan kriteria
ini ke dalam definisi mereka.9 Dalam gawat darurat, rasio protein- kreatinin urin
0,19 atau lebih besar merupakan prediksi terjadinya proteinuria yang signifikan
(nilai prediksi negatif [negative predictive value / NPV], 87%).10 Pemeriksaan
ulang serial dengan interval 6 jam akan meningkatkan nilai prediktif. Meskipun
lebih nyaman, dipstik urine dengan nilai +1 atau lebih (30 mg/dL) tidak dapat
diandalkan dalam mendiagnosis proteinuria.
2.5. Patologi
Pada janin, preeklamsia dapat menyebabkan ensefalopati iskemik,
retardasi pertumbuhan, dan gejala sisa akibat kelahiran prematur.
Eklamsia diperkirakan terjadi pada 1 dari 200 kasus preeklamsia saat
profilaksis dengan magnesium tidak diberikan.11,12
2.5.1. Penyakit kardiovaskular
Seperti disebutkan sebelumnya, preeklamsia ditandai oleh disfungsi
endotel pada wanita hamil. Oleh karena itu, ada kemungkinan bahwa preeklamsia
mungkin menjadi kontributor terhadap penyakit kardiovaskular di masa depan.
6
Dalam sebuah meta-analisis, beberapa hubungan telah ditemukan antara
peningkatan risiko penyakit kardiovaskular dan kehamilan yang dipersulit oleh
preeklamsia. Hubungan ini mencakup peningkatan sekitar 4 kali lipat risiko
perkembangan hipertensi selanjutnya dan sekitar 2 kali lipat peningkatan risiko
penyakit jantung iskemik, tromboemboli vena, dan stroke.13 Selain itu, wanita
yang memiliki preeklamsia berulang lebih berkemungkinan untuk menderita
hipertensi di kemudian hari.13
Dalam tinjauan studi berbasis populasi, Harskamp dan Zeeman mencatat
hubungan antara preeklamsia dengan peningkatan risiko hipertensi kronis dan
angka kesakitan/kematian kardiovaskular di kemudian hari, dibandingkan dengan
kehamilan normotensif. Selain itu, wanita yang mengalami preeklamsia sebelum
usia kehamilan 36 minggu atau yang memiliki hipertensi dalam kehamilan yang
multipel memiliki risiko tertinggi.14
Harskamp dan Zeeman juga menemukan bahwa mekanisme yang
mendasari preeklamsia adalah kompleks dan mungkin multifaktorial. Faktor-
faktor risiko yang sama pada penyakit kardiovaskular dan preeklamsia adalah
sebagai berikut:
Disfungsi endotel
Obesitas
Hipertensi
Hiperglikemia
Resistensi insulin
Dislipidemia
7
Sindrom metabolik, para peneliti mencatat, mungkin merupakan
mekanisme umum yang mendasari penyakit jantung dan preeklampsia.
2.5.2. Mekanisme di balik preeklamsia
Meskipun hipertensi merupakan gejala yang paling umum dari
preeklamsia, namun hal tersebut tidak boleh dipandang sebagai proses awal
patogenik.
Mekanisme terjadinya preeklamsia masih belum pasti, dan banyak faktor
maternal, paternal, dan janin terlibat dalam perkembangannya. Faktor-faktor yang
saat ini dianggap paling penting meliputi:15
Intoleransi imun ibu
Implantasi plasenta yang abnormal
Perubahan kardiovaskuler dan inflamasi
Faktor genetik, nutrisi, dan lingkungan
2.5.3. Faktor imunologik pada preeklamsia
Faktor imunologi telah lama dianggap sebagai faktor kunci pada
preeklamsia. Salah satu komponen pentingnya adalah kurang dipahaminya
disregulasi toleransi ibu terhadap antigen plasenta dan janin yang diturunkan dari
ayah.16 Maladaptasi imun ibu-janin ini ditandai oleh cacatnya kerjasama antara sel
natural killer (NK) di uterus dan human leucocyte antigen (HLA)-C janin, dan
menimbulkan perubahan histologis yang mirip dengan yang terlihat pada
penolakan akut grafting (cangkok organ).
8
Disfungsi sel endotel yang merupakan karakteristik dari preeklampsia
mungkin sebagian disebabkan oleh aktivasi ekstrim dari leukosit dalam sirkulasi
ibu, sebagaimana dibuktikan oleh adanya upregulasi sel T helper tipe 1.
2.5.4. Plasentasi pada preeklamsia
Implantasi plasenta dengan invasi trofoblas yang abnormal pada pembuluh
darah di uterus merupakan penyebab utama hipertensi yang berhubungan dengan
sindrom preeklamsia.17,18 Pada kenyataannya, penelitian telah menunjukkan bahwa
tingkat invasi trofoblas yang inkomplit pada arteri spiralis secara langsung
berkorelasi dengan tingkat keparahan hipertensi ibu berikutnya. Hal ini karena
hipoperfusi plasenta akibat invasi inkomplit terjadi dengan jalur yang masih
belum jelas hingga terjadi pelepasan senyawa vasoaktif sistemik yang
menyebabkan respon inflamasi yang berlebihan, vasokonstriksi, kerusakan
endotel, kebocoran kapiler, hiperkoagulabilitas, dan disfungsi trombosit, yang
semuanya berkontribusi terhadap disfungsi organ dan gambaran klinis yang
bervariasi dari penyakit ini.
2.5.5. Plasentasi yang normal dan pseudovaskularisasi
Pada kehamilan normal, subset dari sitotrofoblas yang disebut
sitotrofoblas invasif bermigrasi melalui sisi implantasi dan menginvasi tunika
media desidua dari arteri spiralis ibu dan mengganti endoteliumnya dalam proses
yang disebut pseudovaskularisasi.19 Diferensiasi trofoblas sepanjang jalur invasi
melibatkan perubahan dalam ekspresi dari sejumlah kelas molekul yang berbeda,
9
termasuk sitokin, molekul adhesi, matriks ekstraselular, metaloproteinase, dan
molekul major histocompatibility complex (MHC) kelas Ib, yaitu HLA-G.20,21
Gambar 1. Organisasi plasenta matur normal.
Sebagai contoh, selama diferensiasi normal, trofoblas yang menginvasi
tersebut mengubah ekspresi molekul adhesi mereka dari yang berkarakter sel-sel
epitel (integrin alpha 6/beta 1, alpha V/beta 5, dan E-cadherin) menjadi yang
10
berkarakter sel-sel endotel (integrin alpha 1/beta 1, alpha V/beta 3, dan VE-
cadherin).
Sebagai akibat dari perubahan ini, arteri spiralis ibu mengalami
transformasi dari arteriola yang kecil dan berotot menjadi pembuluh darah yang
berkapasitas besar dan rendah tahanan. Hal ini memungkinkan aliran darah
meningkat ke pertemuan sirkulasi ibu-janin. Renovasi arteriola ini mungkin
dimulai pada trimester pertama dan berakhir pada usia kehamilan 18-20 minggu.
Namun, usia kehamilan yang tepat dimana invasi ini berhenti masih tidak
diketahui.
2.5.6. Kegagalan pseudovaskularisasi pada preeklamsia
Plasentasi yang dangkal telah disimpulkan atas preeklampsia dari fakta
bahwa invasi ke tunika media desidua arteriola oleh sitotrofoblas tidaklah
komplit. Hal ini karena kegagalan perubahan dalam ekspresi molekul yang
diperlukan untuk diferensiasi sitotrofoblas, seperti yang diperlukan untuk
pseudovaskularisasi. Misalnya, tidak terjadi upregulasi metalloproteinase-9
(MMP-9) dan HLA-G di matriks, yaitu 2 molekul yang dicatat ada dalam
sitotrofoblas yang invasif.
Sitotrofoblas invasif ini gagal menggantikan tunika media, yang berarti
bahwa sebagian besar arteriola masih utuh, yaitu mampu melakukan
vasokonstriksi. Evaluasi histologis plasenta menunjukkan sedikitnya sitotrofoblas
di lapisan desidua.
11
Penyebab utama kegagalan sitotrofoblas invasif tersebut untuk mengalami
pseudovaskularisasi dan menginvasi pembuluh darah ibu masih belum jelas.
Namun, faktor imunologik dan genetik telah diusulkan sebagai teori di baliknya.
Terjadinya hipoksia awal saat diferensiasi sitotrofoblas juga telah diusulkan
sebagai faktor penyebabnya.
2.5.7. Disfungsi endotel
Data menunjukkan bahwa ketidakseimbangan faktor proangiogenik dan
antiangiogenik yang dihasilkan oleh plasenta dapat memainkan peran utama
dalam menimbulkan disfungsi endotel. Angiogenesis sangat penting untuk
mensukseskan plasentasi dan interaksi normal antara trofoblas dan endotelium.
Beberapa penanda (marker) di dalam sirkulasi darah sebagai penanda
adanya cedera sel endotel telah menunjukkan peningkatannya pada wanita yang
mengalami preeklamsia sebelum mereka menjadi gejala. Penanda ini termasuk
endotelin, fibronektin selular, dan plasminogen activator inhibitor-1, dengan
profil prostasiklin/tromboksan yang telah berubah juga hadir.22,23
Bukti juga menunjukkan bahwa stres oksidatif, maladaptasi sirkulasi
darah, peradangan, dan kelainan humoral, mineral, maupun metabolik juga
berkontribusi terhadap disfungsi endotel dan patogenesis preeklampsia.
2.5.8. Faktor angiogenik pada preeklamsia
Faktor proangiogenik di sirkulasi darah disekresikan oleh plasenta,
termasuk faktor pertumbuhan endotel vaskular (vascular endothelial growth
12
factor / VEGF) dan faktor pertumbuhan plasenta (placental growth factor / PlGF).
Faktor-faktor antiangiogenik juga termasuk soluble fms-like tyrosine kinase
receptor I (sFlt-1) (atau dikenal sebagai reseptor VEGF jenis tipe I) dan soluble
endoglin (sEng).
VEGF dan PlGF
VEGF dan PlGF memicu angiogenesis dengan berinteraksi kepada
keluarga reseptor VEGF. Meskipun kedua faktor pertumbuhan diproduksi oleh
plasenta, kadar PlGF serum naik lebih signifikan saat kehamilan. Dalam sebuah
penelitian, Taylor dkk menunjukkan bahwa kadar PlGF serum menurun pada
wanita yang kemudian mengalami preeklamsia.24 Penurunan kadar serum penting
terjadi sedini mungkin pada trimester kedua pada wanita yang mengalami
preeklamsia dan pembatasan pertumbuhan intrauterin (intrauterine growth
restriction / IUGR).
Dalam penelitian lain, Maynard dkk mengamati bahwa kadar VEGF dan
PlGF serum menurun pada wanita dengan preeklamsia.25 Namun, besarnya
penurunan untuk VEGF masih kurang, dimana penurunan kadar serumnya tidak
sebanyak PlGF, bahkan pada kehamilan normal. Peneliti lain telah
mengkonfirmasi temuan ini dan telah menunjukkan bahwa kadar PlGF serum
menurun pada wanita sebelum mereka mengalami preeklamsia.26,27
Bills dkk menunjukkan bahwa kadar VEGF-A di sirkulasi darah pada
preeklamsia menjadi aktif secara biologis karena hilangnya represi terhadap sinyal
13
VEGF-reseptor 1 oleh PlGF-1, dan VEGF165 b mungkin terlibat dalam
peningkatan permeabilitas pembuluh darah pada preeklampsia.28
Soluble fms-like tyrosine kinase 1 receptor
Reseptor sFlt-1 adalah isoform larut air dari Flt-1, yang merupakan
reseptor transmembran untuk VEGF. Meskipun sFlt-1 tidak memiliki domain
transmembran, sFlt-1 memiliki regio pengikat ligand dan mampu mengikat VEGF
dan PlGF yang ada di sirkulasi darah, mencegah faktor-faktor pertumbuhan ini
terikat ke reseptor transmembran. Dengan demikian, sFlt-1 memiliki efek
antiangiogenik.
Selain angiogenesis, VEGF dan PlGF penting dalam mempertahankan
homeostasis endotel. Tindakan selective knockout terhadap gen VEGF glomerulus
telah terbukti mematikan pada tikus, sedangkan bentuk heterozigot dilahirkan
dengan endotheliosis glomerular (karakteristik lesi ginjal pada preeklampsia) dan
gagal ginjal pada akhirnya. Selanjutnya, sFlt-1, saat disuntikkan ke tikus hamil,
menimbulkan hipertensi dan proteinuria bersamaan dengan endotheliosis
glomerulus.25
Selain penelitian pada hewan, beberapa studi pada manusia telah
menunjukkan bahwa kelebihan produksi sFlt-1 dikaitkan dengan peningkatan
risiko preeklamsia. Dalam studi kasus-kontrol yang mengukur kadar sFlt-1,
VEGF, dan PlGF, peneliti menemukan peningkatan lebih dini dan lebih besar atas
kadar sFlt-1 serum pada wanita yang mengalami preeklamsia (21-24 minggu)
dibandingkan dengan wanita yang tidak mengalami preeklamsia (33-36 minggu),
14
sedangkan kadar VEGF dan PlGF serum sudah tidak terdeteksi. Selain itu, kadar
sFlt-1 serum lebih tinggi pada wanita yang mengalami preeklamsia berat atau
preeklampsia onset dini (<34 minggu) dibandingkan dengan wanita yang
mengalami preeklamsia ringan pada usia kehamilan aterm.26
Soluble endoglin
Zat sEng adalah isoform larut air dari suatu ko-reseptor transforming
growth factor beta (TGF-beta). Endoglin mengikat TGF-beta dalam
hubungannya dengan reseptor TGF-beta. Karena isoform larut air ini mengandung
domain pengikat TGF-beta, maka zat ini dapat mengikat TGF-beta yang ada di
sirkulasi dan mengurangi kadarnya di sirkulasi. Selain itu, TGF-beta adalah
molekul proangiogenik, sehingga efek bersih dari kadar sEng yang tinggi adalah
anti-angiogenik.
Beberapa observasi mendukung peran sEng dalam patogenesis
preeklampsia. Zat ini ditemukan dalam darah wanita dengan preeklamsia hingga 3
bulan sebelum tanda-tanda klinis ditemukan, kadarnya dalam darah ibu
berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit, dan kadar sEng dalam darah turun
setelah melahirkan.29
Dalam penelitian pada tikus hamil, pemberian sEng berdampak pada
permeabilitas pembuluh darah dan menyebabkan hipertensi. Ada juga bukti
bahwa ia memiliki hubungan sinergis dengan sFlt-1, karena meningkatkan efek
sFlt-1 pada tikus hamil; hal ini mengakibatkan sindrom HELLP, sebagaimana
dibuktikan oleh nekrosis hati, hemolisis, dan infark plasenta.30 Selain itu , sEng
15
menghambat TGF-beta pada sel endotel dan juga menghambat aktivasi TGF-beta-
1 pada mekanisme vasodilatasi yang dimediasi nitrat oksida.
2.5.9. Faktor genetik pada preeklamsia
Preeklamsia telah terbukti melibatkan beberapa gen. Lebih dari 100 gen
maternal dan paternal telah dipelajari karena berhubungan dengan preeklamsia,
termasuk yang dikenal memainkan peran dalam penyakit pembuluh darah,
regulasi BP, diabetes, dan fungsi imun.
Yang penting, risiko preeklamsia berkorelasi positif antara kerabat dekat;
sebuah penelitian menunjukkan bahwa 20-40% anak perempuan dan 11-37% dari
saudara perempuan dengan preeklampsia juga mengembangkan penyakit.[16] Studi
pada orang kembar juga telah menunjukkan korelasi yang tinggi, yaitu mendekati
40%.
Karena preeklampsia adalah penyakit genetik dan fenotipik yang
kompleks, tidak mungkin hanya gen tunggal saja yang berperan dominan dalam
perkembangan preeklamsia.
2.5.10. Faktor tambahan pada preeklamsia
Zat lain yang telah diusulkan, tetapi tidak terbukti, untuk berkontribusi
terhadap preeclampsia adalah tumor necrosis factor, interleukin, berbagai molekul
lipid dan syncytial knot.31
2.5.11. Faktor risiko untuk preeklamsia
16
Insidensi preeklampsia lebih tinggi pada wanita dengan riwayat
preeclampsia, kehamilan kembar/multipel, dan hipertensi kronis atau penyakit
ginjal yang mendasarinya. Selain itu, Lykke dkk menemukan bahwa preeklamsia,
kelahiran prematur spontan, atau penyimpangan pertumbuhan janin pada
kehamilan tunggal pertama menjadi predisposisi wanita untuk mengalami
komplikasi-komplikasi tersebut pada kehamilan kedua mereka, terutama jika
komplikasi parah.32
Usia gestasi
Dalam sebuah studi kohort berbasis register terhadap 536.419 perempuan
Denmark, persalinan antara usia gestasi 32 dan 36 minggu meningkatkan risiko
kelahiran prematur pada kehamilan kedua dari 2,7% menjadi 14,7% dan
meningkatkan risiko preeklamsia dari 1,1% menjadi 1,8%. Persalinan pertama
sebelum usia gestasi 28 minggu meningkatkan risiko kelahiran prematur kedua
26% dan meningkatkan risiko preeklamsia menjadi 3,2%.
Preeklamsia pada kehamilan pertama, dengan persalinan antara 32 dan 36
minggu, meningkatkan risiko preeklamsia pada kehamilan kedua dari 14,1%
menjadi 25,3%. Pertumbuhan janin 2-3 standard deviation (SD) di bawah rata-
rata pada kehamilan pertama meningkatkan risiko preeklamsia dari 1,1% menjadi
1,8% pada kehamilan kedua.32
Pasien primigravida khususnya cenderung untuk mengalami preeklampsia.
Usia ibu
17
Perempuan berusia 35 tahun dan lebih tua memiliki risiko nyata
peningkatan preeklampsia.
Ras
Di Amerika Serikat, kejadian preeklampsia adalah 1,8% di kalangan
perempuan kulit putih dan 3% pada wanita kulit hitam.
Faktor risiko tambahan
Beberapa faktor risiko berkontribusi terhadap plasentasi yang jelek,
sedangkan yang lain berkontribusi terhadap peningkatan massa plasenta dan
perfusi plasenta yang buruk secara sekunder akibat kelainan vaskular.33
Selain yang dibahas di atas, faktor risiko preeklamsia juga meliputi:34
Mola hidatidosa
Obesitas
Trombofilia
Donasi oosit atau inseminasi donor
Infeksi saluran kemih
Diabetes
Penyakit kolagen vaskular
Penyakit periodontal
Satu kajian pustaka menunjukkan bahwa kekurangan vitamin D pada ibu
dapat meningkatkan risiko preeklampsia dan pembatasan pertumbuhan janin.
Studi lain menetapkan bahwa defisiensi/insufisiensi vitamin D umum terjadi
18
dalam kelompok perempuan pada risiko tinggi preeklamsia. Namun, tidak terkait
dengan risiko berikutnya untuk mengalami kehamilan yang abnormal.35
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa merokok selama kehamilan
dikaitkan dengan penurunan risiko hipertensi dalam kehamilan dan preeclampsia;
namun, hal ini kontroversial.21 Plasenta previa juga telah berkorelasi dengan
penurunan risiko preeklamsia.
Berat badan sangat berkorelasi dengan risiko preeklamsia yang semakin
meningkat, mulai dari 4,3% untuk wanita dengan indeks massa tubuh (body mass
index / BMI) <20 kg/m2 menjadi 13,3% pada mereka dengan BMI> 35 kg/m2.
Sebuah penelitian obesitas di Inggris menunjukkan bahwa 9% dari perempuan
obesitas mengalami preeklampsia, dibandingkan dengan 2% dari kontrol yang
cocok.36
Tabel 1 mencantumkan faktor-faktor risiko dan rasio peluang (odds ratio)
masing-masing untuk menjadi preeklampsia.33
Tabel 1. Faktor-faktor risiko untuk preeklamsia*
Faktor risiko ORNuliparitas 3:1 Usia >40 th 3:1 Ras kulit hitam 1,5:1 Riwayat keluarga 5:1 Penyakit ginjal kronis 20:1 Hipertensi kronis 10:1 Sindrom antifosfolipid 10:1 Diabetes melitus 2:1 Kehamilan kembar (tapi tidak terpengaruh oleh zigositas) 4:1 BMI tinggi 3:1 Angiotensinogen gen T235
- Homozigot 20:1 - Heterozigot 4:1
*Diadaptasi dari ACOG Technical Bulletin 219, Washington, DC 1996.9
19
BAB III
PENUTUP
Patologi terjadinya preeklamsia masih belum pasti, tetapi faktor-faktor
yang saat ini dianggap paling penting meliputi: 1) intoleransi imun ibu; 2)
implantasi plasenta yang abnormal; 3) perubahan kardiovaskuler dan inflamasi;
dan 4) faktor genetik, nutrisi, dan lingkungan .
Intoleransi imun ibu ditandai oleh cacat kerjasama sel NK di uterus
dengan HLA-C janin yang menimbulkan perubahan histologis mirip penolakan
akut grafting (cangkok organ). Selain itu, juga terjadi upregulasi Th tipe 1.
Plasentasi inkomplit terjadi akibat: 1) kegagalan ekspresi molekul yang
diperlukan untuk diferensiasi sitotrofoblas sehingga terjadi hipoperfusi plasenta
yang melepaskan senyawa vasoaktif sehingga terjadi respon inflamasi yang
berlebihan, vasokonstriksi, disfungsi endotel, kebocoran kapiler,
hiperkoagulabilitas dan disfungsi trombosit; dan 2) kegagalan pseudovaskularisasi
sehingga arteriola lanjutan arteri spiralis masih dapat vasokontriksi.
Disfungsi endotel terjadi akibat ketidakseimbangan faktor proangiogenik
dan antiangiogenik yang dihasilkan oleh plasenta. Faktor-faktor proangiogenik
yang paling berperan adalah VEFG dan PlGF. Faktor-faktor antiangiogenik yang
paling berperan adalah sFlt-1 dan sEng.
20
Lebih dari 100 gen maternal dan paternal diduga berhubungan dengan
preeklamsia, termasuk yang dikenal memainkan peran dalam penyakit pembuluh
darah, regulasi BP, diabetes, dan fungsi imun.
21
DAFTAR PUSTAKA
1. Sibai BM. Diagnosis and management of gestational hypertension and preeclampsia. Obstet Gynecol. Jul 2003;102(1):181-92.
2. Ness RB, Roberts JM. Heterogeneous causes constituting the single syndrome of preeclampsia: a hypothesis and its implications. Am J Obstet Gynecol. Nov 1996;175(5):1365-70.
3. Vatten LJ, Skjaerven R. Is pre-eclampsia more than one disease?. BJOG. Apr 2004;111(4):298-302.
4. Villar J, Betran AP, Gulmezoglu M. Epidemiological basis for the planning of maternal health services. WHO/RHR. 2001.
5. Khedun SM, Moodley J, Naicker T, et al. Drug management of hypertensive disorders of pregnancy. Pharmacol Ther. 1997;74(2):221-58.
6. Ngoc NT, Merialdi M, Abdel-Aleem H, Carroli G, Purwar M, Zavaleta N, et al. Causes of stillbirths and early neonatal deaths: data from 7993 pregnancies in six developing countries. Bull World Health Organ. Sep 2006;84(9):699-705.
7. Sibai BM. Magnesium sulfate prophylaxis in preeclampsia: Lessons learned from recent trials. Am J Obstet Gynecol. Jun 2004;190(6):1520-6.
8. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol. Jul 2000;183(1):S1-S22.
9. ACOG. Committee on Practice Bulletins-Obstetrics. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. Obstet Gynecol. 2001;98:159-67.
10. Rodriguez-Thompson D, Lieberman ES. Use of a random urinary protein-to-creatinine ratio for the diagnosis of significant proteinuria during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. Oct 2001;185(4):808-11.
11. Witlin AG, Friedman SA, Sibai BM. The effect of magnesium sulfate therapy on the duration of labor in women with mild preeclampsia at term: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol. Mar 1997;176(3):623-7.
12. Livingston JC, Livingston LW, Ramsey R, et al. Magnesium sulfate in women with mild preeclampsia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. Feb 2003;101(2):217-20.
13. Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, et al. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis. BMJ. Nov 10 2007;335(7627):974.
22
14. Harskamp RE, Zeeman GG. Preeclampsia: at risk for remote cardiovascular disease. Am J Med Sci. Oct 2007;334(4):291-5.
15. Cunningham FG, Veno KJ, Bloom SL, et al. Pregnancy Hypertension. In: Williams Obstetrics. 23e. 2010.
16. WHO, 2004. Bethesda, MD. Global Burden of Disease for the Year 2001 by World Bank Region, for Use in Disease Control Priorities in Developing Countries, National Institutes of Health: WHO. Make every mother and child count. World Health Report, 2005, Geneva:World Health Organization, 2005. 2nd ed.
17. Redman CW, Sargent IL. Latest advances in understanding preeclampsia. Science. Jun 10 2005;308(5728):1592-4.
18. Zhou Y, Damsky CH, Fisher SJ. Preeclampsia is associated with failure of human cytotrophoblasts to mimic a vascular adhesion phenotype. One cause of defective endovascular invasion in this syndrome?. J Clin Invest. May 1 1997;99(9):2152-64.
19. Zhou Y, Damsky CH, Fisher SJ. Preeclampsia is associated with failure of human cytotrophoblasts to mimic a vascular adhesion phenotype. One cause of defective endovascular invasion in this syndrome?. J Clin Invest. May 1 1997;99(9):2152-64.
20. Zhou Y, Damsky CH, Chiu K, et al. Preeclampsia is associated with abnormal expression of adhesion molecules by invasive cytotrophoblasts. J Clin Invest. Mar 1993;91(3):950-60.
21. Lim KH, Zhou Y, Janatpour M, et al. Human cytotrophoblast differentiation/invasion is abnormal in pre-eclampsia. Am J Pathol. Dec 1997;151(6):1809-18.
22. Taylor RN, de Groot CJ, Cho YK, et al. Circulating factors as markers and mediators of endothelial cell dysfunction in preeclampsia. Semin Reprod Endocrinol. 1998;16(1):17-31.
23. Friedman SA, Schiff E, Emeis JJ, et al. Biochemical corroboration of endothelial involvement in severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. Jan 1995;172(1 Pt 1):202-3.
24. Taylor RN, Grimwood J, Taylor RS, et al. Longitudinal serum concentrations of placental growth factor: evidence for abnormal placental angiogenesis in pathologic pregnancies. Am J Obstet Gynecol. Jan 2003;188(1):177-82.
25. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. Mar 2003;111(5):649-58.
26. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med. Feb 12 2004;350(7):672-83.
23
27. Thadhani R, Mutter WP, Wolf M, et al. First trimester placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase 1 and risk for preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab. Feb 2004;89(2):770-5.
28. Bills V, Salmon A, Harper S, et al. Impaired vascular permeability regulation caused by the VEGF(165) b splice variant in pre-eclampsia. BJOG. Sep 2011;118(10):1253-1261.
29. Levine RJ, Lam C, Qian C, et al. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. N Engl J Med. Sep 7 2006;355(10):992-1005.
30. Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, et al. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Nat Med. Jun 2006;12(6):642-9.
31. Germain SJ, Sacks GP, Sooranna SR, et al. Systemic inflammatory priming in normal pregnancy and preeclampsia: the role of circulating syncytiotrophoblast microparticles. J Immunol. May 1 2007;178(9):5949-56.
32. Lykke JA, Paidas MJ, Langhoff-Roos J. Recurring complications in second pregnancy. Obstet Gynecol. Jun 2009;113(6):1217-24.
33. American College of Obstetricians and Gynecologists. Hypertension in pregnancy. ACOG Technical Bulletin No. 219. Washington DC: 1996.
34. Conde-Agudelo A, Villar J, Lindheimer M. Maternal infection and risk of preeclampsia: systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. Jan 2008;198(1):7-22.
35. Shand A, Nassar N, Von Dadelszen P, Innis S, Green T. Maternal vitamin D status in pregnancy and adverse pregnancy outcomes in a group at high risk for pre-eclampsia. BJOG. Dec 2010;117(13):1593-8.
36. Knight M, Kurinczuk JJ, Spark P, Brocklehurst P. Extreme obesity in pregnancy in the United Kingdom. Obstet Gynecol. May 2010;115(5):989-97.
24