7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
1/28
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Kanker merupakan penyakit dengan karakteristik adanya gangguan atau
kegagalan mekanisme pengaturan multiplikasi pada organisme multiseluler
sehingga terjadi perubahan perilaku sel yang tidak terkontrol. Perubahan tersebut
disebabkan adanya perubahan atau transformasi genetik, terutama pada gen-gen
yang mengatur pertumbuhan, yaitu protoonkogen dan gen penekan tumor.Sel-sel
yang mengalami transformasi terus-menerus berproliferasi dan menekan
pertumbuhan sel normal.
Kanker serviks merupakan penyakit neoplasma keempat yang paling banyak
dialami oleh seluruh anita di seluruh dunia. Setiap tahun, hampir !"#.$$$ kasus
kanker serviks baru terdiagnosa. Sebagian besar kasus yang dilaporkan terjadi di
negara-negara berkembang, di mana kanker serviks merupakan salah satu
penyebab utama kematian pada anita. %ata epidemiologis dan molekuler
menunjukkan baha infeksi persisten dengan &P' (resiko tinggi) merupakan
faktor utama pda perkembangan kanker serviks dan hal tersebut berhubungan
dengan kondisi patologi lainnya seperti kanker kepala dan leher dan kanker anus.
Lebih dari 1$$ tipe &P' telah teridentifikasi, *! tipe digolongkan sebagai tipe
resiko tinggi dan +$ lainnya digolongkan sebagai tipe resiko rendah berdasaarkan
potensi onkogenik
kspresi onoprotein &P' dan / yang berlebihan merupakan stimulus
onkogenik utama pada perubahan sel serviks yang dapat menyebabkan kanker
serviks. Protein &P' tipe termasuk pada golongan resiko tinggi yangmenginduksi degradasi dari regulasi siklus sel yang penting seperti p!* dan
domain P%0 yang mengandung protein, sedangkan tipe / menimbulkan
inaktivasi dari pb. Selain itu, protein-protein lain yang terekspresi berlebihan
pada neoplasma ini seperti P2*K 3phosphatidylinositol *-kinase4, 56-, 7-
atenin, dan K, dan protein anti apoptosis seperti sub family Bl-" . Semua
perubahan ini merupakan bagian dalam perkembangan kanker serviks dan
menunjukkan peluang untuk mengembangkan terapi.
1
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
2/28
8enghadapi segala faktor elemen yang berperan dalam perkembangan
kanker serviks. Beberapa peneliti memfokuskan pada peran pathay pada kanker
serviks, perubahan yang terjadi dan akibat dari ketidaknormalan yang ada. Serta
data preklinis dan data klinis untuk menyusun agen yang merupakan elemen target
pada beberapa pathay yang memiliki peran terhadap terjadinya kanker serviks.
%engan adanya mekanisme yang lebih jelas pada proses terjadinya kanker
serviks diharapkan pada perkembanngan berikutnya dapat memberikan terapi
yang tepat untuk kanker serviks. Saat ini terapi konvensional pada kanker serviks
adalah operasi, radiasi dan kemoterapi baik tunggal maupun kombinasi. 9erapi
tersebut kurang maksimal, dengan residual tumor yang diobservasi pada +$-!$:
pasien dengan kanker stadium akhir.;leh sebab itu, diperlukan pendekatan
terapeutik selain pengobatan standart untuk dapat meningkatkan kelangsungan
hidup dan kualitas hidup seara keseluruhan pada pasien kanker serviks.
1." 9ujuan
1.".1 9ujuan PK pada kanker serviks
". 8enjelaskan jalur sinyal P1*K=>kt pada kanker serviks
*. 8enjelaskan jalur sinyal 56='56 pada kanker serviks
+. 8enjelaskan jalur sinyal apoptosis pada kanker serviks
!. 8enjelaskan jalur sinyal ?nt pada kanker serviks
BAB II
TINJAUAN TEORI
Kanker serviks merupakan penyakit dengan karakteristik adanya gangguan
atau kegagalan mekanisme pengaturan multiplikasi pada organisme multiseluler
sehingga terjadi perubahan perilaku sel yang tidak terkontrol, dibaah ini terdapat
2
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
3/28
beberapa pathay sinyal tranduksi yang terlibat dalam perkembangan kanker
serviks antara lain@
2.1 Pathway sinyal ERK/MAPK2.1.1 Meanis!e "athway sinyal ERK/MAPK
Pathay K=8>PK atau pathay >>6=8K merupakan pathay
sinyal transduksi yang yang berfungsi untuk mengatur proses proliferasi,
diferensiasi, angiogenesis dan proses survival. kspresi dan aktivasi komponen
yang berlebihan pada pathay ini diperaya berkontribusi pada proses
tumorigenesis, pertumbuhan tumor dan proses metastase pada beberapa jenis
tumor solid.
8>PK pathay adalah rangkaian protein di dalam sel yang
menghubungkan signal dari reseptor pada permukaan sel dengan %A> di dalam
inti sel. Signal dimulai ketika groth fator berikatan dengan reseptor pada
permukaan sel dan berakhir ketika %A> di dalam inti sel sudah mengekspresikan
suatu protein dan menghasilkan perubahan di dalam sel, seperti misalnya
pembelahan sel. alur tersebut melibatkan beberapa protein termasuk diantaranya
8>PK yang terhubung dengan menambahkan beberapa gugus phospat ke protein
yang bersebelahan dan bertindak sebagai saklar on and off. Pada aalnya
eeptor-linked tyrosine kinases terdiri dari dua sub unit, seperti epidermal
groth fator reeptor 3564 diaktifkan oleh ligan ektra seluler, ikatan antara
56 dengan 56 mengaktifkan tyrosine kinase yang merupakan Cytoplasmi
domain dari reseptor, terjadi dimerisasi dimana kedua sub unit tersebut menempel
satu sama lain karena distabilkan oleh suatu ligan. Selanjutnya 56 menjadi
terphosporilasi pada residu tyrosine. Kemudian protein 5B" menempel dibagian
yang terfosforilasi karena di dalam 5B" ada S&". Protein 5B" yang bertindak
sebagai adaptor menghubungkan reseptor yang sudah aktif dengan S;S suatu
guanine nuleotide eDhange fator. Protein S;S sitosolik akan mengaktifasi
protein as, dimana protein as akan melepaskan gugus 5%P dan mengikat
gugus 59P sehingga as menjadi aktif. Protein as aktif akan menstimulasi
aktifitas tiga protein kinase yang terdiri dari 8>PKKK 3af4, 8>PKK 38K1="4
dan terakhir 8>PK 3rk4. 9erjadi penambahan phospat pada protein af,
sehingga af melepas diri dari as 3terfosforilasi4. 8K mengikat af yang
3
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
4/28
terfosforilasi dan 8K menjadi terfosforilasi. Lalu K1 mengikat 8K yang
terfosforilasi dan K1 menjadi terfosforilasi. Kemudian seterusnya untuk urutan
proses fosforilasi ts, lk1, S>P1 dari K1 yang terfosforilasi. Selanjutnya
terjadi ikatan ts, lk1, S>P1 yang terfosforilasi pada terget promoter mereka.
Pada akhirnya akan mempengaruhi faktor transkripsi gen dari mA> yang
berperan dalam proses proliferasi pertumbuhan sel. 3Lihat 5ambar ".14
5ambar ".1@ Pathay sinyal 8>PK=K
Komponen penting dari pathay 8>PK=K. EPE merepresentasikanphosphate, yang
berkomunikasi dengan signal. Pada bagian atas, epidermal groth fator 3564 berikatan dengan56 reeptor 3564 pada membrane sel, memulai singnal asade. Pada gambar baah, signalphosphate signal mengaktifkan 8>PK 3disebut juga K4. Pada gampar paling akhir, signalmasuk ke nuleus sel dan menyebabkan transkripsi %A>.
Sekitar "$: dari tumor manusia mengandung versi mutasi gen >S.
8utasi gen >S adalah kelainan onkogenik yang paling umum pada tumor
manusia. Protein >S berikatan dengan nukleotida guanosin trifasfat 359P4 dan
guanosin difosfat 35%P4 seperti protein 5 yang sudah terkenal itu. Protein >S
4
https://en.wikipedia.org/wiki/Phosphatehttps://en.wikipedia.org/wiki/Phosphate7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
5/28
normal berpindah bolak balik antara keadaan tereksitasi 3menyalurkan sinyal4 dan
keadaan tenang 3inaktif4. Pada keadaan inaktif, protein >S berikatan dengan
5%P, saat sel terangsang oleh faktor pertumbuhan, >S inaktif menjadi aktif
dengan menukar 5%P untuk 59P 35ambar "4. >S aktif kemudian mengaktifkan
berbagai regulator proliferasi dibagian hilir, termasuk jenjang mitogenik >6 F
8>6 kinase, yang membanjiri inti sel dengan sinyal untuk proliferasi sel. Aamun
keadaan tereksitasi penyaluran sinyal pada protein >S normal berlangsung
singkat karena aktivitas intrinsi guanosintrifosfatase 359Pase4 menghidrolisis
59P menjadi 5%P, membebaskan satu gugus fosfat dan mengembalikan protein
ke keadaan basalnya yang inaktif. >ktivitas 59Pase pada protein >S aktif
diperkuat seara dramatis oleh protein pengaktif F 59Pase 35>PS4. 5>Ps
berfungsi sebagai rem molekular yang menegah pengaktivan >S tak terkontrol
dengan mendorang hidrolisis 59P menjadi 5%P. Protein >S mutan dapat
berikatan dengan 5>Ps, tetapi aktivitas 59Pase-nya tidak mengalami penguatan.
;leh karena itu, >S mutan terperangkap dalam bentuk aktif 3terikat F 59P4 dan
sel didorong untuk peraya baha proliferasi harus terus berlanjut.
5ambar "."@ 8utasi pada >S
2.1.2 Ta#$et te#a"i "athway ERK/MAPK "a%a ane# se#&is.
5
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
6/28
;verekspresi dari pidermal groth fator reeptor 3564 sering terdapat
pada kanker serviks dan merupakan prediktor independen terjadinya prognosis
yang buruk pada kanker serviks stadium lanjut. 56 merupakan target potensial
untuk terapi kanker.pidermal groth 6ator eeptor 3564, berperan penting
pada perkembangan sel tumor. ligan ini akan merangsang replikasi sel kanker.
Perangsangan sel terjadi karena mekanisme fosforilasi intraseluler, kemudian
terjadi signaling asade yang pada akhirnya akan merangsang gen untuk
proliferasi sel tumor. Penghambatan jalur-jalur ini sangat potensial untuk terapi
kanker. dapat dengan ara mengikat ligannya, dengan ara memblok reseptornya,
atau dengan ara menghambat jalur signaling.
Pathay 8>PK merupakan salah satu jalur yang berperan pada
perkembangan sel tumor, termasuk kanker serviks, pada 8>PK terdapat >6
kinase yang merupakan salah satu target terapi. Sorafenib juga disebut B>G +*-
#$$ merupakan obat oral inhibitor multikinase. Sorafenib mampu menghambat
dua jenis kinase yakni profilerasi sel dan angiogenesis 3pembentukan pembuluh
darah4 di mana keduanya berperan besar dalam proses pertumbuhan kanker.
Proses ini penting pula bagi sel normal, sehingga terapi target dari Sorafenib juga
bisa mempengaruhi beberapa sel normal.
Pada sel normal jalur as=af=8>P kinase ini berjalan perlahan namun
pada sel kanker akan terjadi mutasi pada as atau protein lainnya yang memiu
jalur ini semakin epat dan menimbulkan kanker yang lebih parah. Sorafenib
bekerja dengan menghambat proses fosforilasi di jalur af=8K sehingga tidak
dapat menghantarkan signal ke inti sel dan akhirnya tidak terjadi proses
transkripsi.
6aktor transkripsi yang seterusnya mempengaruhi proses transkripsi genyang berperan dalam proses proliferasi dan pertumbuhan sel, dalam kasus ini akan
terbentuk pembuluh darah baru 3angiogenesis4. 9erbentuknya pembuluh darah
baru ini akan mensuplai nutrisi bagi sel kanker, akibatnya sel kanker akan terus
berproliferasi 3membelah4 sehingga penderita kanker akan semakin parah.
Sorafenib menghambat pertumbuhan pembuluh darah baru dengan berikatan pada
tirosin kinase domain yang berada di membaran sel 356-4 sehingga signal
tidak dapat disalurkan ke jalur berikutnya dan juga berikatan pada af sehingga
6
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
7/28
tidak dapat menyalurkan signal ke 8K-K dan seterusnya dan akhirnya tidak
terjadi proses trankripsi.
9arget dari obat serofenib yaitu
1. A 9 yaitu mengeblok pada bagian tirosin kinase domainnya
sehingga signal tidak dapat ditransduksikan sehingga proses trankipsi
tidak belangsung.
2. %onstream target@ berikatan dengan >6 sehingga af tidak dapat
menyalurkan sinyalnya ke 8K dan seterusnya sehingga proses trankripsi
tidak berlangsung.
Selain itu target dari sorafenib yaitu@
1. 9umor ell targets @ sorafenib bekerja pada sel tumor yaitu dengan
mengeblok reseptor K29, 6L9-*, 9 dan juga berikatan dengan af
". 9umor vasulature targets @ sorafenib bekerja menghambat proses
angiogenesis dengan ara mengeblok reseptor '56 atau P%56 dan
juga menghambat proses fosforilasi pada bagian af.
9arget terapi lainnya adalah menghambat 8K H dengan menggunakan
inhibitor 8K yaitu P%#I$!# and
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
8/28
dengan " inhibitor untuk terapi kanker servik, kt 5SK"1+1/#.
aringan 8>PK telah menjadi subyek dari penelitian intensif dan
penelitian obat-obatan untuk mengidentifikasi target yang dapat dijadikan dasar
untuk terapi kanker. %iantara beberapa kinase , >6 dan 8K telah banyak
menarik perhatian sebagai target terapi kanker, namun masih banyak penelitian
preklinis yang harus dilakukan untuk penerapannya pada kanker servik.
2.2 Pathway Sinyal PI3K / Akt
2.2.1 Mekanisme Pathway Sinyal PI3K / AktJalur sinyal PI3K sering diaktivasi pada berbagai macam kanker
pada manusia. PI3K merupakan downregulator dari alur sinyal !"# dan
itu merupakan lipid kinase yang terdapat di mana$mana yang terlibat
dalam resept%r transduksi sinyal. Pr%tein ini merupakan transducer
intraseluler dengan katalitik &P11'( dan regulat%rsub &P)5( unit. PI3K
diakti*kan dari 3 alur.Jalur pertama dan kedua diperantarai %le+ *amily
resept%r kinase. #aat growth factor &c%nt%+, -/$ Epidermal Growth
Factor( mengikat pada binding site dari resept%r kinase0 resept%r
m%n%mer0 membentuk ikatan dengan resept%r m%n%mer lain menadi
bentuk dimer. !eseptr% dimer0 mengalami aut%*%s*%rilasi pada +eter%
l%kus di kedua resept%r m%n%mer.Jalur pertama aktivasi PI3K
diperantarai %le+ ikatan I!# pada gugus *%s*at di sala+ satu resept%r
m%n%mer0 se+ingga menyediakan binding site bagi PI3K menadi
akti*.Jalur kedua0 PI3K menadi akti* dengan berikatan secara langsung
dengan gugus *%s*at pada resept%r m%n%mer.Jalur yang ketiga
diperantarai %le+ ikatan !"# dengan P.
PI3K yang tela+ diakti*kan0 meruba+ lipid membran
p+%sp+atidylin%sit%l$405$bisp+%sp+ate &PtdIns&405(P2( menadi
p+%sp+atidylin%sit%l$30405$trisp+%sp+ate &PtdIns&30405(P3(. Pr%tein
serin$t+re%nin kinase "kt dan p+%sp+%in%sitide$dependent kinase 1
&PK1( muncul pada tempat aktivasi PI3K melalui ikatan langsung
dengan PtdIns&30405(P3. Pr%tein yang didapatkan menadi
PtdIns&30405(P3 mem*asilitasi *%s*%rilasi "kt %le+ PK1. /%s*%rilasi ini
)
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
9/28
menstimulasi aktitas katalis dari "kt0 meng+asilkan *%s*%rilasi dari
pr%tein lainnya yang mempengaru+i mulainya siklus sel0 pr%li*erasi sel0
dan anti ap%pt%sis.
erdapat beberapa alur yang teraktivasi %le+ karena aktivasi "kt0
tiga diantaranya adala+ "0 !+eb0 dan /. "kt yang tela+ akti*0 ika
berikatan dengan "0 akan meng+ambat pr%ses ap%pt%sis melalui
caspase cascade. Pr%tein lain yang teraktivasi %le+ "kt adala+ !+eb.
!+eb akan mengakti*kan m!0 yang kemudian berikatan dengan
*akt%r translasi K( menyebabkan trnslasi m!8" menadi pr%tein.
isamping itu0 "kt yang tela+ akti* ika berikatan dengan /0
menyebabkan *%s*%rilasi / yang pada ak+irnya akan di+ancurkan di
dalam pr%te%s%m0 se+ingga meng+ambat translasi gen supres%r tum%r.
erminasi sinyal PI3K melalui degradasi PtdIns&30405(P3 dapat
dimediasi %le+ sedikitnya 2 tipe yang berbeda dari *%s*atase. #ala+
satunya adala+ #rc$+%m%l%gi 2$mengandung *%s*atase IP(0 dimana
de*%s*%rilase p%sisi ke$5 dari cincin in%sit%l untuk mempr%duksi
PtdIns&304(P2. 9ang lainnya adala+ P-8 &ter+apusnya fosfatase and
tensin homologpada kr%m%s%m), yang mana de*%s*%rilasi teradi pada
p%sisi ke$3 dari PtdIns&30405(P3 membentuk PtdIns&405(P2. Pada
beberapa enis kanker pada manusia0 ter+apusnya P-8 dan
upregulasi dari PI3K menimbulkan peningkatan sintesis seluler dari
PtdIns &30405(P3. engan demikian0 P-8 dan PI3K sangat terlibat
dalam alur keta+anan +idup sel0 yang mana termasuk regulasi dari
ekspresi gen0 vesicular tracking0 metab%lisme seluler dan peruba+an
bentuk sit%skeletal. Pada kenyataannya0 berbagai keadian
menunukkan P-8 sebagai marker bi%l%gis yang menanikan karena
ekspresi P-8 ber+ubungan dengan insiden tum%r0 ukuran danpr%gresitasnya0 membuat pr%tein ini menadi pili+an yang baik dalam
diagn%sa a:al dan kemungkinan intervensi peng%batan
"ktivasi dari alur sinyal PI3K;"kt dipastikan menadi penanda
utama dari pertumbu+an sel tum%r dan survivalpada beberapa tum%r
solid.Peruba+an pada gen "K1 tela+ dilap%rkan pada analisis gen%m
dengan teridentikasi adanya amplikasi pada regi%n 14
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
10/28
serviks0 didukung dengan adanya %bservasi ba+:a sub unit katalitik
dari PI3K mengalami penguatan pada kanker serviks.
eberapa %nk%gen>>!0 yang ber+ubungan dengan pr%ses
tum%rigenesis melalui interaksinya dengan p530 mengatur
signalPI3K;"kt pada kanker serviks.
#ecara ringkas0 alur PI3K;"kt tampak pada gambar berikut ini,
ambar 2.3 Pat+:ay #inyal PI3K;"kt
2.2.2 Target terapi untuk jalur PI3K/Akt pada kanker seriks.
In+ibit%r yang pertama kali dikemukaan0 yang relati* spesik
ter+adap PI3K adala+ ?%rtmannin &?m(0 sebua+ metab%lit dari
Penicillium *unicul%sum yang terbentuk secara alamia+0 dan @92=4''2
&2$&4$m%rp+%linyl($)$p+enyl$c+r%m%ne(0 senya:a dari Aav%n%id
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
11/28
senya:a metab%lit tersebut menyebabkan ap%pt%sis pada kanker
serviks manusia secara in vitr%0 serta menunukkan +ambatan pada
pertumbu+an sel0 melalui upregulasi dari aktivitas nucleus /1
dengan mereduksi *%s*%rilasi yang diperantarai PI3K.
@92=4''2 uga tela+ dilap%rkan menyebabkan radi%sensitisasi
yang p%ten melalui peng+ambatan perbaikan 8" d%uble$strand yang
rusak pada sel$sel e@a. #ebaliknya0 ?m adala+ in+ibit%r$kuat PI3K
yang irreversible. ?m memicu ap%pt%sis pada beberapa cell lineyang
terkait dengan peng+ambatan aktivasi "kt. ?m melakukan
radi%sensiti* ter+adap sel$sel kanker dengan menurunkan beberapa
aktivitas pada pr%tein "B dan 8"$PK &sub unit katalitik pr%tein
kinase yang bergantung pada 8"(. #elain itu0 ?m mend%r%ng sebua+
e*ek c+em%sensiti* dalam sel$ sel e@a ketika diberi perc%baan %bat
r%sc%vitine .
Cuercetin adala+ senya:a Aav%n%id yang terbentuk secara
alamia+ yang dapat meng+ambat pr%tein kinase secara luas.
Kenyataannya0 ia adala+ senya:a prototype dari berbagai derivati*0
termasuk @92=4''2. uang+0 dkk. menunukkan ba+:a a21. #elain
itu0
dalam melakukan upregulasi P-8 tidak diketa+ui0 tetapi demet+ylasi
11
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
12/28
dari P-8 %le+ I3> dan upregulatisi dari *akt%r transkripsi -gr$10 sebua+
regulat%r dari ekspresi P-80 merupakan mekanisme yang p%tensial.
ell dkk melakukan ui klinis menggunakan I3> %ral untuk
menterapi perempuan dengan #ervical $ntraepithelial %eoplasia &>I8(.
ilap%rkan ba+:a secara statistik teradi regresi >I8 yang signikan
pada pasien yang dira:at dengan I3>0 dibandingkan dengan plaseb%.
erlebi+0 ind%le$3$carbin%l tela+ digunakan sebagai peng%batan
tamba+an untuk &ecurrent &espiratory Papillomatosis &!!P( dengan
+asil yang menanikan.
#ekali alur PI3K;"kt diakti*kan0 seumla+ %utput meningkat
sebagai sinyal selanutnya. Beng+ambat PI3K +arus menyediakan
peng+ambatan maksimal dari semua %utput0 yang mana dapat
meng+ambat target selanutnya0 seperti "kt0 dan ba+kan lebi+ au+
lagi target +ilirseperti m!0 akan memberikan +ambatan %utput yang
lebi+ selekti*. Beskipun "kt adala+ inti dari alur penting prosurvival0
beberapa in+ibit%r yang secara langsung meng+ambat "kt0 tela+
dikembangkan dan mungkin dapat diadikan peng%batan pada
manusia. #erangkaian naphthyridine dan naphthyridinone allosteric,
merupakan peng+ambat "kt 1 dan 2 yang tela+ dikembangkan . BK$
22'6 merupakan senya:a bagian dari "kt in+ibit%r. Peng%batan
ter+adap cell line serviks >33" dengan BK$22'6 mengakibatkan
redistribusi "kt dari membran ke sit%plasma. #tudi a+ap I dalam
tum%r s%lid menyarankan ba+:a BK$22'6 merupakan %bat terapi yang
e*ekti*.
anere et all menemukan ba+:a peng%batan menggunakan
genestein mengurangi tingkat pr%tein p+%sp+%rylated "kt pada #er473
dibandingkan pada k%ntr%l sel yang meng+asilkan d%sis tepat yangmenginduksi ap%pt%sis pada sel yang tampak k%mp%nen akti* "kt.
enistein merupakan m%lekul kecil yang ditemukan dalam umla+
besar pada pr%duk kedelai murni. enistein secara signikan menekan
pertumbu+an sel pada e@a dan sel >a#ki mungkin karena di+ambat
%le+ "kt. enistein uga ber*ungsi sebagai radi%sensitiEer pada sel
kanker servik seperti >a#ki dan B-1)'. bat ini tela+ diui dalam
berbagai ui klinik dari kanker pr%stat0 kanker payudara dan kanker
12
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
13/28
pankreas.8amun0 genestein belum diui pada pasien dengan ne%plasia
serviks sampai saat ini.
ua pr%duk lebi+ tela+ menunukkan berp%tensi meng+ambat "kt
, %rid%nin yang diis%lasi dari &abdosia rubescens, dan trit%lide
merupakan k%mp%nen utama dari peng%batan +erbal tradisi%nal >ina
'ripterygium wilfordii.Kedua pr%duk tersebut tela+ diui pada sel e@a
dimana mereka merupakan agen ap%pt%sis yang e*ekti* seiring dengan
penurunan p+%sp+%rylasi "kt.
i +ilir alur PI3K;"kt terdapat target selanutnya yaitu m!.
!apamycin0 bentuk dasar dari m! in+ibit%r0 ditemukan pada ta+un
1=75 di pulau !apa 8ui sebagai anti amur yang di+asilkan secara
alami %le+ (treptomyces hygroscopicus. aru$baru ini0 rapamycin
yang sama seperti >>I$77= dan !"$''1 tela+ dirancang secara elas
untuk pengembangan %bat anti kanker . bat$%bat tersebut
merupakan m%lekul kecil in+ibit%r yang ber*ungsi pada intraseluler
membentuk sebua+ kel%mp%k /K5'6 mengikat pr%tein$12 &/KP$12(
yang kemudian dikenali %le+ m!
>>I$77= yang dikenal sebagai temsir%limus merupakan sebua+
in*use yang diberikan pada agent yang tela+ disetuui %le+ "dministrasi
bat dan Bakanan "# &/"( dan adan bat$%batan &-B-" -r%pa(
untuk peng%batan karsin%ma ginal stadium lanut. >>I$77=
mempunyai aktitas anti tum%r dalam berbagai m%del kanker manusia
lain. Pada kenyataannya0 lebi+ dari 1'' ui klinik pada %bat ini tela+
terda*tar pada situs :eb perc%baan klinis.Perc%baan ta+ap I dilakukan
%le+ emkin et al diui %bat ini dengan k%mbinasi t%p%tecan pada
berbagai enis tum%r ganas kandungan dan menunukkan ba+:a
regimen mungkin aman untuk perempuan yang sebelumnya tidaterpapar radiasi.
!apamycin elas yang lain0 !"$''10 yang dikenal sebagai
ever%limus yaitu agen %ral yang baru saa diper%le+ /" dan disetuui
-B-" "# untuk peng%batan karsin%ma ginal stadium lanut.
-ver%limus menampilkan e*ek antipr%li*erasi pada sel kanker0
meng+asilkan aktititas antiangi%genik pada tum%r tetap0 dan
mempunyai aktitas sinergi dengan paclitaFel pada m%del
13
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
14/28
preklinik.eberapa ui c%ba sekarang mengambil pasien dengan tum%r
servikG dengan ketentuan &8>'1217177(.
2.3 Pathway sinyal E'(R/)E'(R
56 merupakan salah satu jalur yang paling penting yang mengatur
pertumbuhan, kelangsungan hidup, proliferasi dan diferensiasi di sel
manusia.56 memiliki beberapa jenis seperti %ia-"=rb-", %ia-*=rb-* dan
%ia+-rb-+.Sekurang-kurangnya enam ligan diketahui seara langsung
mengaktifkan 56 diantaranya 56, 956-, &B-56, ampiregulin,
betaelullin, dan epiregulin.>ktivasi 56 oleh faktor pertumbuhan eksternal
dimulai dengan terjadinya dimerisasi 56 dan selanjutnya mengaktifkan jalur-
jalur intraseluler dan jalur yang paling terkenal adalah K1=" dan P2* kinase.
P2*K mengaktifkan >kt yang selanjutnya >kt mengaktifkan rapamyin
3m9;4.Sinyal m9; sering diregulasi pada kanker.Penghambatan m9;
berpengaruh terhadap efek antiproliferatif, penghambatan angiogenesis dan
peningkatan efek dari kemoterapi.
&ipoksia pada sel tumor memiu produksi '56.Pada tumor hipoksia
mampu merangsang angiogenesis.'56 merupakan efek dari stimulasi autokrinpada sel kanker.>al terjadinya hipoksia karena faktor sekresi dari pertumbuhan
tumor dan jaringan yang mengarah ke upregulation dan aktivasi dari reseptor
groth fator.Penelitian terbaru menunjukkan baha '56 tidak hanya berperan
dalam angiogenesis tetapi juga mensupport kelangsungan hidup sel
tumor.eseptor dari '56 terdiri dari '56-1, '56-" dan '56-
*.eseptor ini berfungsi sebagai sinyal molekul selama pertumbuhan
vaskularisasi.'56-1 dan '56-" merupakan reseptor yang ada pada
permukaan sel trisone kinase yang berada pada sel endotel selama perkembangan
embriogenik.
'56-1 dan '56-" 39Ks4 merupakan komponen penting pada jalur
sinyal transduksi.Gang mempengaruhi proliferasi, diferensiasi, migrasi dan
metabolism sel. >ktivasi '56-" 39Ks4 terjadi melalui ikatan ligan, dengan
dukungan dimerisasi reseptor dan autophosphorilation dari tirosin di sitoplasmik.
14
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
15/28
'56-" yang seara khusus tampak pada sel endotel dan memainkan peran
pada diferensiasi dan vaskulogenesis pada sel endothel.Banyak penelitian yang
menunjukkan baha '56-" berperan dalam vaskularisasi, pertumbuhan dan
metastase pada tumor. 8enurut 8illaner, et al menggunakan retrovirus untuk
mengkode reseptor '56-" pada mutasi dominan negative untuk menegah
pertumbuhan dari perlekatan gliobastomi.
5ambar ".+ Pathay sinyal 56='56
2.! Pathway *inyal A"+"t+sis2.,.1 Meanis!e Pathway *inyal A"+"t+sis
Ciri yang paling penting dari pembentukan kanker adalah modulasiapoptosis yang yang diprakarsai oleh 'irus atau 5en kanker yang mendukung
ploriferasi, abadinya hidup sel,berubahnya bentuk sel dan akhirnya terjadi kanker.
Begitu juga dengan kanker servik, terganggunya jalur apoptosis akhirnya dapat
menyebabkan berlajutnya ekspresi protein . Protein ini saat berikatan
dengan gen p!* yang dibantu oleh >P sehingga akan menyebabkan
terhambatkanya p!* untuk menginduksi apoptosis dengan target perusakan
melalui jalur ubiuitin-proteasome.
15
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
16/28
alur apoptosis ini terbagi menjadi " jalur, yaitu @
1. alur ekstrinsik
alur apoptosis ini melibatkan beberapa protein termasuk, %eath reseptor,
membrane yang berikatan dengan fas ligan, ompleD ligan, fas
yangberhubungan dengan death domain, aspase I dan 1$ , yang utamanya
mengaktifkan jalur baah asade yang akhirnya menuju ke apoptosis.
$ >ktivasi jalur ekstrinsik dimulai saat terjadinga ligase dari reseptor
permukaan sel yang disebut dengan Death Reseptor (DRs). % pada
permukaan sel akan aktif saat berikatan dengan ligan death . ligan
death6as F L terikat pada reseptor 6as di permukaan sel
$ 6as merupakna bahgian daru 9umor nekrosis reseptor syperfamily yang
juga disebut dengan >po1 atau C%#!. eseptor 9A6 lainnya adalah 9A6
1, %* 3>po "4, %+ 39umor nekrose fator yang berhubungan dengan
apoptosis yang menginduksi ligan reseptor 1 39>2L 144, %! 39>2L
" dan %4
$ Ketika mereka saling menempel, terjadi perubahan bentuk pada domain
sitosolik 3death domain4 dari reseptor 6>S
$ eseptor 6>S sendiri adalah protein integral yang memiliki domain
ekstraseluler dan domain sitosolik. Perubahan domain dari death domain
ini membuat dia dikenali oleh protein adaptor yaitu 6>%%.
$ Kompleks 6>%% tersebut bisa memotong proaspase I menjadi aspase
I 3aktif4.
$ Caspase I selanjutnya bisa memotong proaspase * , dan / menjdi
aspase * , , /3aktif4. Kemudian terjadi apoptosis
$ Selain mengaktifkan aspase *, ,/ , aspase I ini juga dapat berperan
dalam jalur apoptosis intrinsi dengan membelah B2% 3bagian dari
BCL" 4 yang yakan mengebabkan kelauranya Cytohromo C.
". alur instriksik 3jalur mitokondria4alur ini diprakaisai oleh mitokondria . pelepasan sitokrom dari
mitokondria ke sitoplasma, karena begitu sitokrom keluar maka akan diikat
oleh >paf-1 3apoptosis ativating faktor4, dia akan diikat dan membentuk
C>% domain 3Caspase eruitment domain4 dan membentuk apoptoseome.
>poptosome akan mengaktivasi aspase # 3aspase aal yang diaktifkan oleh
release sitokrom 4, sehingga aspase # akan mengaktivasi aspase
selanjutnya 3*,,/4 untuk selanjutnya aspase tersebut akan mengaktifkan
system yang lain. Protein yang berperan dalam apoptosis yaitu B&1, B&",
16
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
17/28
B&*, B&+, artinya satu gen yang terdiri dari beberapa lobus. Bila yang
dinyalakan B&1, B&", B&*, B&+ maka akan menjadi Bl"=Bl-ML yang
merupakan anti-apoptosis. Kalau yang dinyalakan B&1, B&", B&* 3atau
hanya B&*4 maka akan menjadi pro-apoptosis. Protein anti apoptosis 3Bl-",
Bl-ML, Bl-, 8l-1, >14 dikepung oleh pro-apoptosis 3molekul yang
menginduksi apoptosis@ Bim, Puma, tBid, Bad, pro-apoptosis yang
disbanding oleh gen yang sama tapiAoDa, BaD4 terjadi alternatif slpiing
sehingga gen yang sama tetapi spliing berbeda bisa menjadi protein yang
berbeda. Sehingga gen yang sama tetapi karena spliing yang berbeda bisa
menjadi pro=anti-apoptosis.
Pada kondisi sel yang normal, ytohrome hanya ada pada
mitohondria 3dalam sel4 karena dijaga oleh BCl-" protein supaya
permeabilitas mitokondria selalu terjaga. Sebenarnya antara yang pro dan anti
apoptosis selalu bersaing. Sehingga kalau banyak yang anti-apoptosis maka
membrane mitokondria akan tetap intake dan sitokrom tidak keluar. 9etapi
kalau produksi baD berlimpah, maka akan mengganggu permeabilitas dan
sitokrom keluar, sehingga mulai apoptosis.
>nti apoptoti menghambat supaya B&1"* tidak bergabung menjadi satu
supaya sitokrom tidak keluar.
Selanjutnya karena adanya apoptoti stimulus sehingga B&1"*
mengumpul jadi satu akan memberikan jalan ke sitokrom untuk
menginduksi terjadinya apoptosis. 9etapi ada juga ada apoptosis stimulus
yang meng-inaktivasi Bl" sehingga B&1"* tetap menjadi satu dan sitokrom
terlepas.
8itokondria juga melepaskan protein anti-2>P 3untuk memblok aspase4.
2>P akan menempel pada aspase dan memblok aspase. 9etapi pada saat
B&1"* terlepas, anti 2>P juga terlepas sehingga memblok supaya 2>P tidak
menghambat aspase. Caspase yang aktif pada jalur ini adalah dari
proaspase # menjadi aspase #, selanjutnya aspase # akan mengaktifkan
aspase *.
17
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
18/28
Caspase * termasuk dalam aspase eksekutor yang diaktifkan oleh
aspase inisiator meliputi@ aspase I dan aspase #. >ktivasi apoptosis baik
jalur ekstrinsik maupun jalur intrinsik akan berujung pada aktivasi aspase-*
sebagai aspase eksekutor. >pabila aspase-* telah teraktivasi, terjadi
determinasi tak terhindarkannya kematian sel, akan terjadi apoptosis.
Salah satu regulator yang paling penting dari jalur ini adalah gen protein
Bl-". Peningkatan eDpresi Bl-" menyebabkan resistensi terhadap obat
hemotherapeuti dan terapi radiasi atau berperan sebagai antiapoptosis,
sedangkan penurunan Bl-" ekspresi dapat meningkatkan apoptoti atau
terapi antikanker. Bl-" bertindak sebagai represor apoptosis dengan
menghalangi pelepasan sitokrom-, sedangkan anggota proapoptotik
bertindak sebagai promotor. fek ini lebih tergantung pada keseimbangan
antara Bl-" dan BaD dari pada kuantitas Bl-" saja.
5ambar ".! Pathay sinyal apoptosis
1)
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
19/28
Pa%a Kane# *e#&i
&P' ! protein merusak 9>2L- dan 6as yang memediasi apoptosis
dengan mendonregulasi reseptor 6as dan menganggu formasi %2SC
melalui sinyal 9>2L dalam jumlah besar dari ekpresi keratinoytes !, yang
sepenuhnya melindungi dari 6asL dan 9rail yang menginduksi kematian sel.
2.,.2 The#a"e-ti ta#$ets +# a"+"t+ti si$nalin$ "athways in e#&ial ane#
8enginduksi terjadiny mekanisme apoptosis merupakan strategi dalam
terapi kanker servik yang sedang diuji. Beberapa pendekatan yang dilakukan
menggunakan senyaa kimia yang dapat menginduksi terjadiny apoptosis.
Senyaa kimia yag digunakan melalui jalur apoptosis ini adalah@
a. Luteolin dan aspirin menginduksi apoptosis dengan menggunakan
induers soluble apoptoti seperti 9>2L.
b. 5abungan 1$1-" A, suatu senyaa flavonoid derivate, menunjukkan efek
apoptoti jelas dalam CaSki dan sel-sel Si&a dengan menahan siklus sel
pada tahap 51, mengaktifkan jalur intrinsik, dan menghambat
P2*K=6osforilasi jalur signaling.
. 2nduksi silibilin satu dosis apoptoti mematikan sel-sel &eLa dengan
mengaktifkan kedua mitokondria dan kematian jalur media reseptor .
Sementara itu, turunan asam ganoderi menunjukkan potensi terapis di sel
&eLa, induksi apoptosis dengan menurunkan kemampuan membran
mitokondria yang sangat spesifik dengan ara tertentu.
d. etinoids, sebuah kumpulan dari senyaa yang terkait dengan vitamin >,
mungkin berperan sebagai agen hemopreventive pada &P'-dikaitkan
C2A dan kanker serviks. 2n vitro pengobatan diutamakan &P'
keratinoytes dan pathay arinoma sel serviks dengan retinoids
donregulated transkripsi =/ dan upregulated jenis ekspresi p!*,
dengan beberapa akibat termasuk deregulasi 56 dan 256 jalur signaling,
6as-induksi dan meningkatkan dalam 6as Ligand-dimediasi apoptosis.
e. 2*C telah memperlihatkan efek hemopreventive dalam penelitian uji
preklinis. >gen ini sebagai ativitas anti-estrogeni dan menginduksi
apoptosis. transgenik pengembangan tumor tikus telah diberi sebuah
makanan dengan 2*C, dan insidens kanker di hean-hean ini menurun
1=
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
20/28
seara dramatis. Sebaliknya, *,*-diindolylmethane 3%284, sebuah polimer
penting berasal dari 2*C, menggunakan antiproliferative dan pro-apoptoti
berefek pada sebuah model selular yang mempengaruhi pathay 8>PK
dan P2*K ketika digunakan sebagai obat-mono
f. arsenik trioDide menginduksi apoptosis sasaran utamanya eDpressing sel
&P', menurunkan kemampuan sel +I-$: dibandingkan dengan sel-sel
kontrol, yang hanya menurun 1: . akibatnya donregulation dari
ekspresi dan berikutnya p!* dan aspase tingkat * yang dikondisikan
untuk kematian sel. 9entu saja, akhirnya untuk terapi kanker serviks adalah
untuk mendukung kematian sel dalam tumor.
5ambar ". signaling pathay >poptoti dan agen saat ini menyebabkan apoptosis.
%imulainya apoptoti ketika signal kematian diterima oleh reseptor kematian 3%4 memungkinkan
ativasi intraseluler aktivasi aspase I. Sinyal diproses melalui pembelahan efektor aspase dengan
kematian sel sebagai pengakhiran. Caspase I menginduksi aktivasi Bid, selanjutnya,
memungkinkan sitokrom C lepaskan dari mitokondria, berikutnya dengan aktivasi aspase #
meningkatkan sinyal apoptoti. 9anda panah kuning menunjukkan target elemen-elemen yang
telah diuji baik pada uji klinis dan uji preklinis model penelitian kanker serviks yang dilakukan
oleh agen yang berbeda dengan tujuan akhir yang mengaktifkan pathay apoptoti melalui
ekstrinsik maupun mekanisme intrinsik
2." Pathway sinyal 0NT.
2'
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
21/28
5en ?nt pertama diisolasi pada tahun 1#I" yang kemudian disebut pula
sebagai int-1, protein ?nt merupakan glikoprotein yang disekresikan dan
berperan penting dalam beberapa aspek perkembangan hean dan homeostasis
jaringan deasa. Sinyal ?nt bersifat pleiotropik dengan efek stimulasi mitogenik,
spesifitas sel dan differensiasi, serta berimplikasi pada pembentukan tumor alur
?nt sangat penting dalam perkembangan embrio dan dapat mensekresi 56
35roth 6ator4 yang dapat mengontrol sel meliputi proliferasi, migrasi,
pembentukan jaringan dan organogenesis. ?nt juga memainkan peranan penting
dalam organisme deasa karena ia mengatur homeostasis dari hematopoiesis ,
angiogenesis dan adipogenesis . %eregulasi dari jalur ?nt dapat menyebabkan
kanker 3Polakis, "$$$4
alur sinyal ?nt ada * maam yaitu jalur sinyal ?nt anonial, ?nt non-
anonial dan ?nt=Pathay Ca"H. alur ?nt anonial=H-atenin 3pada
vertebrata4 meliputi ?nt-1, ?nt*a, dan ?nt-I, mentransduksi sinyal untuk
pembentukan komponen seluler yang evolusioner dan berperan penting di dalam
kontrol proliferasi dan differensiasi sel. Pada manusia, ketidaksesuaian aktivitas
jalur sinyal ?nt anonial diasosiasikan dengan tingginya frekuensi tumor pada
jaringan. Selain ?nt anonial juga terdapat ?nt non-anonial yang memiliki "
jalur sinyal yaitu Polar Cell Planar 3PCP4 dan Ca"N 3ohmah, "$114.
5ambar "./ Canonial dan no anonial pada jalur ?nt 3&e M et. al., 1##/4
Pada gambar > tidak ada transkripsi pada target gen, sedangkan pada gambar B terdapat
transkripsi pada target gen
21
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
22/28
?nt berinteraksi dengan reseptor yang mengaktifasi beberapa set jalur
pensinyalan intraseluler. Semua jalur ini dapat dibagi menjadi anonial ?nt
signaling dan non-anonial ?nt signaling. Canonial ?nt signaling merupakan
yang paling sering distudikan. Pengesahan dari anonial ?nt signaling adalah
stabilisasi dari O-atenin dalam sitosol, yang memungkinkannya untuk
bertranslokasi ke dalam nukleus dan mengatur pengekspresian gen Sebaliknya,
jalur non-anonial berfungsi tanpa O-atenin.
Gang lebih dapat dipahami terjadinya transkripsi pada target gen adalah
pada jalur anonial dimana terdapat ikatan anatara 6J dan LP != o-reeptor.
Gang dapat membuat translokasi >Din 3kemungkinan keseluruhan dari komplek
multiprotein4 pada plasma membran melalui interaksi langsung dengan LP!=
dan %sh=6J. 9ranslokasi yang menghasilkan degradasi dan atau dissosiasi >Din
pada multipel komplek. %sh membentuk sebuah kompleks dengan glyogen
synthase kinase *7 35SK*74, >Din, dan adenomatous polyposis coli 3>PC4. 2ni
melindungi 7-atenin dari degradasi proteasomal sehingga 7-atenin dapat
mengumpul dalam sitosoldan bertranslokasi ke dalam inti. Level dari sioplasma 7-
atenin dikontrol oleh ubiuitin dan degradasi, yang keduanya diinduksi oleh
phosporilasi dengan mengaktifkan 5SK*b. alur ?nt yang menghambat 5SK*b
dan mengakibatkan akumulasi H-atenin pada sitoplasma. Karena akumulasi H-
atenin di sioplasma yang menumpuk, maka mengakibatkan adanya translokasi 7-
atenin pada nukleus dan di dalam inti ia berinteraksi dengan famili T-cell
factor/lymphoid enhancer factor 39C6=L64 dari faktor-faktor transkripsi
termasuk -my dan ylin % 3>nnia et al., "$1"4. 2nhibitor dari sistim ini
menegah pembentukan dari kompleks ?nt-6J-LP!=, menginaktifasi
pensinyalan ?nt. &al ini mengaali ke pada pemosforilasian bermediasikan5SK*7 dari 7-atenin, menyebabkan ia didegradasikan
Beberapa mutasi pada beberapa komponen jalur ?nt=7-atenin masih
dalam kajian dan terlihat pada beberapa jenis kanker. Sinyal ?nt mungkin
memberikan kontribusi terhadap perkembangan arinoma servik karena aktivasi
dari jalur ?nt anonial yang sulit diinduksi oleh transformasi sel &P'.
Beberapa author menemukan baha ekspresi 7-atenin meningkat pada proporsi
yang tinggi pada spesimen kanker servik yang dapat dinilai melalui sitoplasma
22
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
23/28
dan pearnaan inti yang positif, mutasi ini ditemukan tidak lebih dari "$: dari
sampel. 9ujuan dari 7-atenin mungkin mengaktivasi melalui inaktifasi negatif
regulator seperti >PC dan aDin. Kemungkinannya baha negatif regulator dari
jalur ?nt=7-atenin harus di inaktivasi melalui methylation karena aDin dan gene
>PC yang memperkaya pulau Cp5 pada promotornya. Gang dapat membuat
hypermethylated pada kanker servik.
8etilasi %A> adalah penambahan gugus metil pada basa sitosin yang
mendahului basa guanin 3Cp54 pada urutan !-* tanpa disertai perubahan
susunan urutan basa. %aerah promoter yang mengalami urutan basa. %aerah
promoter yang mengalami metilasi akan mengikat protein 8ethyl Cp5 Binding
%omain 38B%4, sehingga menegah ikatan faktor transkripsi dan menyebabkan
tidak terekspresinya suatu gen 3%as, "$$+4. >pabila metilasi terjadi pada promoter
tumor suppresor gene 39S54, maka akan mengakibatkan terganggunya proses
seluler seperti kontrol proliferasi, diferensiasi dan apoptosis yang memiu
terjadinya kanker 3?einbergh, "$$/4. &ipermetilasi 9S5 berhubungan dengan
progresivitas kanker dan diduga memiliki potensi penggunaan klinis sebagai
biomarker kanker yaitu untuk deteksi dini, diagnosis, prognosis maupun prediktor
respon terapi.
8ekanisme lain yang terlibat pada aktivasi seara upstream dari jalur
?nt=7-atenin adalah ekspresi yang berlebih dari aktivator seperti ligand ?nt,
reseptor friJJled dan disheveled 3%vl4. 9erdapat laporan mengenai sel line kanker
servik dan adanya ekspresi yang berlebih dari ?nt1$B-1+, 6Jd-1$, dan %vl-l.
>nalisa ekspresi genom yang ada pada &P'-1 berasosiasi dengan penyebab
kanker, yang seara signifikan terjadi peningkatan ?nt-+, -Ia, 6Jd", 5%K*7 dan
7-atenin dibandingkan dengan epital servik yang normal. Lebih lanjut turnoverdari epitel dipastikan oleh kapasitas selfreneal spesifik jaringan steam sel. Pada
jalur yang sama, kanker steam sell memelihara tumor epitel dan sinyal 7-atenin
yang penting dalam mendukung terjadinya aner steam sell. Seara kimiai
turunan dari tumor kulit pada tikus, ablasi dari gen 7-atenin menghilangkan
kanker steam sel dan regresi tumor. ;leh karena itu, gene 7-atenin atau elemen
lain yang terlibat dalam jalur ?nt= 7 -atenin mungkin menjadi target dalam
23
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
24/28
eliminasi kanker steam sel dengan tujuan sebagai eradikasi suamous sel
karsinoma.
2ntervensi berupa terapi yang multiple telah diusulkan untuk jalur ?nt.
9erkait dengan kanker servik, phytohemial yang biasa disebut antioksidan, anti-
inflamasi dan kemopreventif telah dites dalam kanker servik-pada turunan sel line
yaitu &eLa. %alam keadaan alami polyphenols memiliki efek anti proliferasi
melalui pengurangan jalur ?nt melalui induksi degenerasi dan reduksi sel 7-
atenin pada nukleus yang kaya dengan 7-atenin.
Beberapa komponen telah diuji oba seara klinis untuk dapat dikatakan
sebagai tumor solid, berlatih untuk dapat melihat dengan jelas level dari regulasi
?nt dengan penggunaan pada molekul yang keil, antibodi atau peptida, seara
langsung untuk membedakan target seperti ligan ?nt, reseptor 6riJJled atau 7-
atenin. 2ni sangat jelas baha ?nt signaling itu sangat komplek dan jalurnya
tidak dapat dilihat hanya pada satu pengamatan saja. Studi tambahan
menyebutkan baha untuk dapat mengidentifikasi kemungkinan signal nodus
sebagai target untuk ?nt tanpa mempengaruhi sel normal dalam keberhasilan
terapi intervensi pada sel kanker servik.
24
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
25/28
BAB III
PENUTUP
.1 *i!"-lan
1. 8utasi protein >S pada pathay K=8>PK banyak ditemukan pada
berbagai maam kanker pada manusia. Protein >S normal berpindah
bolak balik antara keadaan tereksitasi=aktif 3menyalurkan sinyal4 dan
keadaan tenang 3inaktif4, kondisi aktif sebagai sinyal untuk melakukan
proliferasi sel, dan kondisi inaktif berperan dalam rem moleular agar
proliferasi tidak berlebihan. Protein as mutan dapat berikatan dengan
5>Ps, tetapi aktivitas 59Pase-nya tidak mengalami penguatan. ;leh
karena itu, >S mutan terperangkap dalam bentuk aktif 3terikat F 59P4
dan proses proliferasi sel terus berlanjut.
". Kkkk
*. P2*K teraktivasi di berbagai maam kanker pada manusia. >ktivasi
P2*K disebabkan oleh adanya sinyal eksternal berupa growth factor
maupun karsinogen. 2katan antara sinyal eksternal dengan reseptor
membran mengaktifkan P2*K melalui * mekanisme, yang berujung pada
dimulainya siklus sel, proliferasi sel, dan aktivitas anti apoptosis.
+. Kkk
!. Kkk
.2 *a#an
25
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
26/28
DA(TAR PU*TAKA
Ausse , 'armus &. 1#I". 8any tumors indued by the mouse mammary tumor
virus ontain a provirus integrated in the same region of the host genome.
Cell *1@##F1$#.
ohmah, 8artina Kurnia. "$11. egulasi Kanker oleh 5en cWnt5a Seara In
itropada Sel 6ibroblas !hic"en #idney 3CK4 9erinduksi Cadmium Skripsi,
urusan Biologi, 6akultas 8atematika dan 2lmu Pengetahuan >lam,
ustin 9?, Solar 5P, 0iegler 6C, et al. > role for the ?nt gene family in
hematopoiesis@ eDpansion of multilineage progenitor ells. Blood
1##/QI#@*"+-**!.
5oodin >8, %>more P>. ?nt signaling in the vasulature. >ngiogenesis
"$$"Q!@1-#.
oss S, &emati A, Longo K>, et al. 2nhibition of adipogenesis by ?nt
signaling. Siene "$$$Q"I#@#!$-#!*.
Polakis P. ?nt signaling and aner. 5enes %ev "$$$Q1+@ 1I*/-1I!1.
&e M, Saint-eannet P, ?ang G, Aathans , %aid 2, 'armus &.1##/. > member
of the 6riJJled protein family mediatingaDis indution by ?nt-!>.Siene
"/!@1!"F1!+
9he ?nt pathay destabiliJes adherens juntions and promotes ell migration via
b-atenin and its target gene ylin %1 >nnia 'lad-6iegen a, >nette
Langerak b, Sonja berth , ;liver 8Rller6BS ;pen Bio " 3"$1"4 "F*1
Liu C, Li G, Semenov 8, et al. Control of b-atenin phosphorylation= degradation
by a dual-kinase mehanism. Cell "$$"Q1$I@I*/-I+/.
26
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
27/28
, 6allen S, Guan &, et al. >tivation of the anonial ?nt pathay during
genital keratinoyte transformation@ a model for ervial aner progression.
Caner es "$$!Q!@1##-"$.
Pereira-SuareJ >L, 8eraJ 8>, LiJano 8, et al. 6reuent alterations of the b-atenin protein in aner of the uterine erviD. 9umour Biol"$$1Q"*@+!-!
Gang &, Liu ', ?ang G, et al. %ifferential %A> methylation profiles in
gyneologial aners and orrelation ith linio-pathologialdata. B8C
Caner "$$Q@"1".
Kirikoshi &, Katoh 8. Dpression and regulation of ?A9 2$B in human aner@
up-regulation of ?A9 2$B in 8C6-/ ells by betaestradiol and don-
regulation of ?A9 2$B in A9" ells. 2nt 8ol 8ed "$$"Q1$@!$/-!11.
Kirikoshi &, Sekihara &, Katoh 8. Dpression of ?A91+ and ?A91+B mA>s
in human aner, up-regulation of ?A91+ by 2A6-g and up-regulation of
?A91+B by beta-estradiol. 2nt ;nol "$$1Q1#@1""1-1""!.
Koike , 9akagi >, 8ia 9, et al. 8oleular loning of 6riJJled-1$, a novel
member of the 6riJJled gene family. Biohem Biophys es Commun
1###Q""@*#-+*.
;kino K, Aagai &, &atta 8, et al.
7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi
28/28
?einberg >. 9he biology of aner. Ae Gork@ 5arland SieneQ "$$/. h."$#-
*!.