Ipertensione e aterosclerosi CALL TO ACTION: ACTORS CASE STUDIES Realizzato con il contributo educazionale di.

Ipertensione e aterosclerosi

CALL TO ACTION: ACTORS CASE STUDIES

Realizzato con il contributo educazionale di

Rimodellamentoventricolare

Disfunzioneventricolo sinistro

Insufficienza cardiaca

Morte

Trombosi coronarica

Infarto delMiocardio

Ischemia del miocardio

Fattori di rischioIpercolesterolemia

Ipertensione

DiabeteFumo, altri

Aterosclerosi

Attivazioneneuro-ormonale

Angina pectoris

Morteimprovvisa

Il continuum cardiovascolare

Disfunzioneendoteliale

Vasodilatazione indotta da stimoli

(p.e., dovuta a shear stress)

PGI EDHF PGI EDHF NONO

Sviluppodella placca

Manifestazionicliniche

Cardiopatia ischemicaacuta

Ischemia /angina pectoris

Rimodellamento /proliferazione

Patogenesi dell’aterosclerosidalla disfunzione endoteliale alla malattia clinica

• Disfunzione endotelialeridotta biodisponibilità del NO (reattività vascolare)

• Attivazione endotelialeacquisizione di attività flogistiche (dosaggio plasmatico delle molecole di adesione, ILs, PCR)

• Danno endotelialedistruzione delle celleule endoteliali (dosaggio plasmatico di vWF, EPCs)

Patologie dell’endotelio

Forte relazione tra i fattori di rischio CV, stress ossidativo e disfunzione endoteliale

Fattori di rischiocardiovascolari


Presenza di stressossidativo

Storia familiare di patologie CV

Età

Menopausa

Ipertensione

Iperlipidemia

Diabete Mellito

Fumo

Iperomocisteinemia

Sì

Sì

Sì

Sì

Sì

Sì

Sì

Sì

Sì

Sì

Sì

Sì

Sì

Sì

Sì

Sì

Fattori di rischio correlati alla vasodilatazione indotta da flusso nella popolazione di

The Framingham Heart Study

Benjamin EJ et al. Circulation 2004

2883 soggetti (1526 donne, 1357 uomini)

Effetti vascolari dell’ossido nitrico e degli EDCFs

NO

Vasodilatazione aggregazione piastrinica migrazione e

proliferazione delle cellule muscolari lisce

adesione dei monociti espressione delle

molecole di adesione ET1

EDCFsET-1; A-II; TXA2; PGH2; ·O2

-

Vasoconstriction aggregazione piastrinica migrazione e proliferazione

delle cellule muscolari lisce adesione dei monociti espressione delle molecole

di adesione

Effetto del trattamento con L-NAME L-arginine sullo sviluppo delle lesioni ateroslcerotiche. Immagini delle superfici del lume dell’aorta toracica con delle placche provenienti da animali rappresentativi del gruppo di controllo (A), dal gruppo trattato con L-NAME (B), e dal gruppo trattato con L-arginina (C). Le placche aterosclerotiche sono visibili senza colorazione e sono indicate con delle frecce sulle immagini.

Kauser K et al, Am J Physiol 2000

Il ruolo di NO endogeno nella progressione dell’aterosclerosi nei topi deficienti per apo E

Ghiadoni L et al. Hypertension 1998

Arterie carotidee

Associazione tra disfunzione endoteliale e aterosclerosi

Zeiher AM et al. Circulation 1994

Arterie coronariche

Funzione endoteliale - Eventi cardiaci

Lerman A & Zeiher A et al. Circulation 2005

Analisi multivariata dell’hazard ratio in studi attuali che riportano un’associazione tra funzione endoteliale coronarica e periferica e

l’incidenza di eventi cardiovascolari

Coronarica

Periferica

Overall

Effetto standardizzato

L’aterosclerosi è una patologia infiammatoria

Libby et al. Circulation 2002

E-Selectine, P-Selectine

LDL

OxLDL

L-Selectine, Integrine

VCAM-1,

ICAM-1

M-CSF

MCP-1

Ativazione e Divisionedei Macrofagi

Monocita

Intima

Media

Migrazione delleCellule Muscolari Lisce

Altri stimoliinfiammatori

Accumulo di cellule infiammatorie nelle arterie di ratti ipertesi

(Clip su arteria renale da 1 mese)

Nicoletti et al, Cardiovasc Res. 1996

Macrophagi (ED1+) Linfociti (CD4+)

Linfociti (CD8+)

Relazione graduale tra PAS e indicatori di infiammazione: Physicians’ Health Study (N=508)

Chae et al, Hypertension. 2001

0

1

2

3

IL-6

(p

g/m

L)

<120 120-129 130-139 140+

P < 0.001

mmHg

IL-6

210

220

230

240

250

260

sIC

AM

-1 (

ng

/mL

)

<120 120-129 130-139 140+

P < 0.01

mmHg

sICAM-1

Pro

bab

ilit

à d

i so

pra

vviv

enza

sen

za e

ven

ti c

ard

iaci

Anni di follow up

Ridker PM. Circulation 2003

L’hs-CRP è un fattore di rischio per eventi cardiovascolari nel futuro

Blake GJ et al. Circulation 2003;108:2993-99.

Effetto additivo della pressione arteriosa e proteina C reattiva sugli eventi cardiovascolari

CRP <3 mg/L

CRP 3mg/L

La cascata dell’aterosclerosi

Fattori di rischio cardiovascolariFattori di rischio cardiovascolari

Reclutamento macrofagiReclutamento macrofagi

AterosclerosiAterosclerosi

Radicali liberi (ROS)Radicali liberi (ROS)

Stato proinfiammatorioStato proinfiammatorio

DisfunzioneDisfunzioneendotelialeendoteliale

Prodotti geniciProdotti geniciredox-sensibiliredox-sensibili

Relazione clinica tra ipertensione arteriosa e

aterosclerosi

O’Leary DH et al. NEJM 1999

Lo spessore medio-intimale della carotide è un fattore di rischio per l’infarto miocardico

e l’ictus negli anziani

Spessore medio-intimale della carotide e rischio CV

n = 4476 (> 65 anni) senza patologie CV; follow-up mediana 6.2 anni

0.5 1.0 2.0 5.0

Rischio relativo aggiustato dell’endpoint combinato di ictus o IMA

1° quintile

O’Leary D, et al. N Engl J Med 1999;340:14–22.

2° quintile

3° quintile

4° quintile

5° quintile

IMT = 1.18 mm associato with ad un aumento di 4 volte del rischio di IMA e ictus

Stratificazione del rischio cardiovascolare in base ai valori di PA, fattori di rischio concomitanti, TOD e malattie associate

ESH/ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007;25:1105−87.

Pressione arteriosa(mmHg)

Altri fattori di rischio, danno d’organo o riscontro di patologia concomitante

NormalePAS 120−129o PAD 80−84

Normale altaPAS 130−139o PAD 85−89

Grado 1PAS 140−159o PAD 90−99

Grade 2PAS 160−179

o PAD 100−109

Grade 3PAS ≥ 180

o PAD ≥ 110

Nessun altro fattore di rischio aggiunto

Rischio Rischio

nella medianella media

Rischio Rischio

nella medianella media

Rischio aggiunto Rischio aggiunto bassobasso

Rischio aggiunto Rischio aggiunto moderatomoderato

Rischio aggiunto Rischio aggiunto elevatoelevato

1−2 fattori di rischio Rischio aggiunto Rischio aggiunto

bassobassoRischio aggiunto Rischio aggiunto

bassobasso

Rischio aggiunto Rischio aggiunto bassobasso


Rischio aggiunto Rischio aggiunto molto elevatomolto elevato

3 o più fattori di rischio, SM, danno d’organo o diabete





Rischio aggiunto Rischio aggiunto molto elevatomolto elevato

Malattia CV o renaleRischio aggiunto Rischio aggiunto

molto elevatomolto elevatoRischio aggiunto Rischio aggiunto




molto elevatomolto elevato

Mancia G et al. J Hypertens 2007

Mancia G et al. J Hypertens 2007

Prevalenza di placche e IMT nei pazienti ipertesi dello studio ELSA (n = 2259)

Zanchetti A et al. J Hypertens 1998

Placca: pazienti con Tmax > 1.3 mm al basale

Ispessimento: pazienti con Tmax = 1.0–1.3 mmal basale

Normale: pazienti con Tmax < 1.0 mm al basale

• Proliferazione, migrazione e ipertrofia delle cellule muscolari lisce

• Stimolazione della produzione di superossidi, della perossidazione lipidica e della distruzione di NO

• Espressione delle molecole di adesione (es. VCAM-1, ICAM-1) e delle proteine chemioatattiche (MCP-1)

• Stimolazione dei fattori di crescita, delle citochine (IL-6) e • delle metalloproteinasi (es. MMP-1, MMP-2, MMP-9)

• Attivazione e migrazione di macrofagi

• Espansione della matrice e fibrosi interstiziale

Gibbons GH, Clin Cardiol 1997

Ruolo dell’Ang II nei meccanismi patogeneticidell’aterosclerosi

NO Endotelina

O2-

AT4AT2 AT1

ANG II

(BDK ?)

Infiammazione

Angiotensina II è un importante fonte di stress ossidativo

Angiotensina II

NADH

O2 ·O2 H2O2

NADPH/NADH-ossidasi

NAD+

SOD

Griendling et al. Circ Res 1994;74:1141–8

Induzione dei geniCrescita

Inattivazione NO

+

Olmesartan blocca la produzione di superossido determinata dall’invecchiamento

Mukai Y et al. ATVB 2002;22:1445–1450

Effetto dell’olmesartan sulle alterazioni vascolari coronariche causate dall’inibizione protratta di NO

Takemoto M et al. Hypertension 1997;30:1621–1627

Obiettivo

Valutare gli effetti di olmesartan da solo o in associazione con pravastatina sui parametri circolanti di infiammazione in pazienti con ipertensione essenziale e micro-infiammazione

EUTOPIA

European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and

Atherosclerosis

Fliser et al. Circulation. 2004;110:1103–1107

Wash-out 2 settimane

Placebo run-in 2 settimane

n = 100Olmesartan 40 mg o.d.

(+ Idroclorotiazide)6 settimane

n = 99Placebo o.d.

(+ Idroclorotiazide)6 settimane

+ Pravastatina 20 mg6 settimane

+ Pravastatina 20 mg6 settimane

EUTOPIA: Flow Chart


-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

Variazione hsCRP (%)

Settimana 6

**pp<0.05, **<0.05, **pp<0.02<0.02***

hs CRP

Olmesartan Placebo


EUTOPIA

Olmesartan Placebo

Settimana 12

hs TNF-alpha


Interleukin-6

EUTOPIA

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

Variazione hsTNF-alpha (%)

*p<0.05, #p<0.01 vs. basale, †p<0.05 olmesartan vs. placebo

*#†

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

Variazione IL-6 (%)

Olmesartan Placebo

Settimana 6 Settimana 12 Settimana 6 Settimana 12

Pazienti con diabete del tipo 2 venivano trattati con olmesartan 40 mg o placebo per 12 settimane per valutare l’effetto di olmesartan sul numero di cellule progenitrici endoteliali (EPCs)

Bahlmann FH. Hypertension 2005;45:526-29.

Bahlmann FH. Hypertension 2005;45:526-29.

Effetto dell’olmesartan sulle concentrazione plasmatiche delle EPC in pazienti con diabete del tipo

2

Aumentodel 50%

Hiroshi Yokoyama, Ronald D. Smith, David B. Averill, Ernesto Schiffrin, Carlos M. Ferrario. Am J Hypertens 2005

Studio VIOS: effetto dell’olmesartan sul rimodellamento delle piccole arteriole di resistenza in pazienti ipertsi

ATENOLOLO OLMESARTAN

Rap

po

rto

par

ete-

lum

e (%

)

* P < 0.001

10,0

12,0

14,0

16,0

18,0

Normale Sett. 1 Sett. 52 Sett. 1 Sett. 52

PA finale atenololo: 125/78 mmHgPA finale olmesartan 124/77 mmHg

N=11 N=22 N=27

AT-1 antagonismo e composizione della placca carotidea nell’uomo

Cipollone F et al. Circulation 2004

COX

mPGES-1

MMP-2

MMP-9

Diuretico AT-1 antagonista

Macrofagi

Linfociti T

Cellule HLADR

Diuretico AT-1 antagonista

Cipollone F et al. Circulation 2004

mPGES-1 MMP-9

Imm

un

ore

atti

vità

(%

) 25,1

7,2

22,4

5,6

25,8

5,8

28,2

6.2

COX-2 MMP-2

*

*

*

*

* p < 0,0001

Indicatori dell’attività della placca aterosclerotica

Irbesartan

Clorthalidone

0

10

20

30

Inibizione del recettore AT-1 e composizione delle placche nell’uomo

Studio MORE(The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression

Evolution study)

Valutazione dell’efficacia della terapia con olmesartan (20–40 mg od) vs atenololo (50–100 mg od) con eventuale aggiunta di HCTZ (12.5–25 mg) per 2 anni sulla variazione dello spessore dell’intima-media (SIM) e del volume della placca (VP) a livello della carotide.

Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007

Disegno dello studio MORE


HCTZ se necessario 25 mg

Pressione ed ecografia

Placebo

–2 0 4 8 28 104

Titolazione

Sett. 5212 16




Valutazione

Raddoppio della dose se necessario

Raddoppio della dose se necessarioRaddoppio della dose se necessario

Olmesartan 20 mg

Atenololo 50 mgAtenololo 50 mg

12.5 mg

HCTZ se necessario 25 mg

12.5 mg

Placebo

HCTZ = Idroclorotiazide

Variazioni pressorie nello studio MORE

Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007*p=0.120 vs atenololo; **p=0.075 vs atenololo

Atenololo Olmesartan

−21.5 mmHg

−24.6 mmHg**

−13.8 mmHg

−15.2 mmHg*

Variazione dal basale

0 28 52 10470

80

90

100130

140

150

160

SBP

DBP

Settimane

Pre

ssio

ne

art

eri

os

a (

mm

Hg

)

Effetto di due anni di terapia sullo spessore dell‘intima-media (SIM)

*p<0.0001 vs basale

SD = deviazione standard

Parametri Atenololo n=76 Olmesartan n=78

SIM al basale, mm 0.968 (0.16) 0.984 (0.18)

SIM dopo 2 anni, mm 0.886 (0.17) 0.894 (0.20)

Δ rispetto al basale, mm –0.082 (0.12)* –0.090 (0.14)*

I dati sono medie (SD)


La variazione del volume della placca (VP) dal basale a due anni in relazione alla mediana al basale


–11.5*(n=36)

0.6(n=41)

1.7(n=42)

–0.6(n=35)

VP minore della mediana al basale

(<33.7 µL)

p=0.023

*p<0.014 vs basale

p=ns

–20

–16

–12

–8

–4

0

4

Δ d

el

VP

dal

bas

ale

(µL

)

Atenololo Olmesartan

VP maggiore della mediana al basale

(>33.7 µL)

La variazione nel tempo del VP nei pazienti il cui VP al basale era maggiore della mediana

*p=0.044 vs basale, 0.083 vs atenololo**p=0.036 vs basale, 0.032 vs atenololo

***p=0.014 vs basale, 0.023 vs atenololo

–12

–16

4

0

–4

–8

0 28 52 104

AtenololoOlmesartan

Settimane

Δ d

el V

P (

µL

)

**

***

*


Conclusioni

• Lo studio MORE è il primo a dimostrare la regressione del volume della placca dopo trattamento con un antagonista recettoriale dell’angiotensina II

• La PAS e la PAD sono state ridotte in modo comparabile da olmesartan e atenololo suggerendo che l’azione antiaterosclerotica di olmesartan sia indipendente dalla riduzione pressoria

• Olmesartan può conferire protezione vascolare grazie all’azione combinata dell’efficace abbassamento pressorio e dell’effetto antiaterosclerotico

Angiotensina II e aterosclerosi

Lipoperossidazione

LOX-1

AdesioneVCAMICAM

Proliferazione, fibrosi

Angiotensinogeno

TGF-

PAI-1TF

AutostimolazioneTrombosi

biodisponibilità NO


IL-6, MCP-1COX, PDGF

Infiammazione

Jacoby et al. Arch Inten Med 2003;163: 1155-64

Angiotensina IIAngiotensina II

Ipertensione e aterosclerosi CALL TO ACTION: ACTORS CASE STUDIES Realizzato con il contributo educazionale di.

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